Voor- en nadelen van neoadjuvante versus adjuvante radiochemotherapie bij pancreascarcinoom

Transcriptie

1 Academiejaar Voor- en nadelen van neoadjuvante versus adjuvante radiochemotherapie bij pancreascarcinoom Bruno WAKED Promotor: Prof. Dr. R. Troisi & Dr. F. Berrevoet Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Na een lange periode van bloed, zweet en tranen waaraan soms geen eind leek te komen, is nu het moment van voldoening aangebroken: ik kan mijn scriptie afronden met het schrijven van een voorwoord. Dat de rit soms obstakels kende, neemt niet weg dat het een enorm leerrijke ervaring was. Natuurlijk verruim je je kennis omtrent het onderwerp, maar daarnaast leer je ook kritisch omgaan met wetenschappelijke literatuur. Iets wat ik in de bachelorjaren absoluut niet deed. Evidence based medicine was voor mij de ultieme waarheid, de geneeskundige bijbel als het ware. Zonder de steun en hulp van verschillende mensen had ik deze opdracht niet kunnen volbrengen. Allereerst wil ik mijn ouders bedanken. Zij zorgen ervoor dat ik mij enkel op het studeren moet concentreren in tijden van examens of bij het halen van deadlines. Wanneer ik soms doorwerkte tot de late uurtjes, dan stonden ze telkens klaar met een schouderklop of een lekker tussendoortje. Ook mijn broer heeft heel wat gezaag en frustraties moeten aanhoren. En toch was hij bereid om deze thesis grondig na te lezen op zoek naar spellings- en typfouten, waarvoor dank. Prof. Dr. Troisi wil ik bedanken om dit onderwerp beschikbaar te stellen voor een literatuurstudie. Deze materie verdiende mijn voorkeur omdat pancreaskanker zo n dodelijke ziekte is. Zie maar hoe snel Steve Jobs aftakelde op het einde van zijn leven. Bovendien is neoadjuvante therapie momenteel hot-topic en is er nog veel vooruitgang te boeken in de toekomst omtrent vroegtijdige diagnose en multimodale behandeling. Mijn grootste dankwoord is gericht naar dr. Frederik Berrevoet. Hij gaf me de nodige vrijheid om te werken volgens mijn eigen planning en tempo. Wanneer ik vragen had of feedback wenste, dan stond hij altijd klaar met een brede glimlach. De kritiek was steeds constructief en regelmatig stimuleerde hij me om de moed erin te houden. Dankzij deze positieve ingesteldheid heb ik nooit echt stress of een gevoel van uitzichtloosheid ervaren. De communicatie en samenwerking verliepen quasi perfect en ik ben fier op het eindresultaat. Ik hoop het credo van de universiteit Gent eervol vertegenwoordigd te hebben: Durf denken!.

4 Inhoudstafel 1. ABSTRACT INLEIDING Algemeen Anatomie en fysiologie Moleculaire pathogenese Symptomen en klinisch onderzoek Beeldvorming en diagnose Staging Chirurgische resectie Curatief Palliatief De verschillende studiefasen van klinisch onderzoek Multimodale therapie Adjuvante therapie Neoadjuvante therapie Doel van deze thesis METHODOLOGIE Eerste kennismaking met het onderwerp Zoekstrategie Definitieve selectie van artikels Kwaliteitscontrole RESULTATEN Adjuvante therapie Chemoradiotherapie Chemotherapie Lokale monotherapie Neoadjuvante therapie Chemoradiotherapie Chemotherapie Toxiciteit en effecten van neoadjuvante therapie op operatieve morbiditeit Moleculaire doelgerichte therapie... 34

5 5. DISCUSSIE Adjuvante therapie Aanvaard als standaardtherapie Wat met radiotherapie? Nood aan postoperatieve risicoclassificatie Neoadjuvante therapie Voorlopig nog experimenteel Kwaliteitsgebrek van de bestaande studies Introductie van een inductie chemotherapie? Toekomst Moleculaire doelgerichte therapie Levenskwaliteit De rol van behandelende artsen De rol van onderzoekers REFERENTIELIJST... 49

6 Afkortingen 5-FU 5-fluorouracil AJCC American Joint Committee on Cancer AMS Arteria mesenterica superior CA 19-9 Cancer antigen 19-9 Chk-1 Checkpoint kinase 1 CONKO Charité Onkologie COX Cyclo-oxygenase CRT Chemoradiotherapie CT Computed tomography DPC4 Deleted in pancreatic cancer 4 EBM Evidence based medicine EGF Epidermal growth factor EGFR Epidermal growth factor receptor EORTC European Organization of Research and Treatment of Cancer ERCP Endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie ESPAC European Study Group for Pancreatic Cancer EUS Endoscopic ultrasound EUS-FNA Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration GITSG Gastrointestinal Tumor Study Group Gy Gray (SI-eenheid van hoeveelheid geabsorbeerde ioniserende straling) HER Human epidermal growth factor receptor IMRT Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie IORT Intra-operatieve radiotherapie IV Intraveneus MMP Matrix metalloproteïnase MRI Magnetic resonance imaging PBPD Pylorus-bewarende pancreaticoduodenectomie PET Positron emissie tomografie PD Pancreaticoduodenectomie PTV Planning target volume QoL Quality of life RCT Randomized controlled trial RECIST Response evaluation criteria in solid tumors RTOG Radiation Therapy Oncology Group TC Truncus coeliacus TGF-α Transforming growth factor alpha TGF-β Transforming growth factor beta TNM Tumor, Nodes, Metastasis VEGF Vascular endothelial growth factor VMS Vena mesenterica superior VP Vena porta WHO World Health Organization

7 1. ABSTRACT Inleiding: Pancreaskanker is een van de dodelijkste ziektes wereldwijd met een sterftecijfer dat bijna even hoog is als het incidentiecijfer. De gemiddelde 5-jaarsoverleving bedraagt ongeveer 5%. Lange tijd heerste een therapeutisch nihilisme omdat de meeste patiënten bij diagnose reeds metastasen hebben en geen jaar meer overleven. Indien curatieve tumorresectie toch nog mogelijk is, dan sterft het merendeel van de patiënten aan recidivering. De expertise in pancreaschirurgie kende sinds de jaren 1980 een grote vooruitgang, maar bereikte vrij snel zijn limieten. De 5-jaarsoverleving na R0-resectie was amper toegenomen tot 15-25%. Toepassing van een meer uitgebreide lymfadenectomie kon hier niets aan veranderen. Wanneer men zag dat pancreaschirurgie zijn grenzen had bereikt en geen verdere overlevingswinst meer zou opleveren in de toekomst, heeft de adjuvante therapie zich ontwikkeld. Initieel nam de overleving sterk toe, maar recidivering bleef het grootste probleem. Artsen beseften dat ze zich meer moesten focussen op correcte stadiëring en gerichte multimodale therapieën, waardoor het onderzoek naar neoadjuvante therapie recent een boost kreeg. Deze thesis heeft als doel om de laatste ontwikkelingen in wetenschappelijke kennis omtrent de behandeling van pancreascarcinoom samen te vatten, om de nadruk te leggen op therapeutische verantwoordelijkheid en om de pijnpunten van huidig onderzoek bloot te leggen ter stimulatie van de ontwikkeling van neoadjuvante therapie, wat de hoop voor verdere vooruitgang moet worden. Methodologie: Door combinatie van verschillende zoektermen werden publicaties opgezocht in Web of Science en getoetst op het aantal patiënten, inclusiecriteria, mediane overleving als primair eindpunt, impactfactor en aantal citaties. Voor neoadjuvante studies lagen de eisen lager omdat deze behandelingsvorm bij pancreaskanker nog in zijn kinderschoenen staat; neoadjuvante fase III studies werden nog niet gepubliceerd. Endnote X4 werd gebruikt om de referentielijst op te stellen. Resultaten: Meerdere fase III studies hebben bewezen dat adjuvante therapie met gemcitabine of 5-fluorouracil behoort tot de standaardbehandeling na elke R0- of R1-resectie met een winst in mediane overleving van 1.9 tot 9.1 maanden t.o.v. resectie alleen. In Noord-Amerika gebruikt men chemoradiotherapie (CRT), gebaseerd op de GITSG studie. In Europa geeft men enkel chemotherapie, gebaseerd op de ESPAC-1 studie, behalve na R1-resectie waar men wel CRT toedient. Het belangrijkste nadeel is dat adjuvante therapie vaak bemoeilijkt of uitgesteld wordt wegens postoperatieve morbiditeit of een lange herstelperiode. Neoadjuvante therapie is voorlopig nog experimenteel ondanks de theoretische voordelen vergeleken met adjuvante therapie. Enkele fase II studies en retrospectieve analysen tonen aan dat preoperatieve CRT veilig is en een langere overleving 1

8 oplevert bij lokaal gevorderde irresectabele tumoren. Maar het blijft wachten op fase III studies die een significante overlevingswinst kunnen aantonen. Omtrent de effecten van neoadjuvante CRT op de daaropvolgende chirurgische resectie zijn de voornaamste voordelen een vermindering van het aantal pancreaslekkages en positieve snijranden. Het enige belangrijke nadeel blijkt de peri-operatieve sterfte die in 2 meta-analyses rond de 5 à 7% bedraagt en daarmee toch wat hoger is dan de percentages na curatieve resectie zonder voorafgaande CRT (< 3-5%). Discussie: Heel opvallend is de variabiliteit en gebrek aan standaardisering in de literatuur. Net zoals de TNM-stadiëring moeten definities en classificaties voor resectabiliteit, R-status en tumorrespons internationaal aanvaard en gebruikt worden, zodat het onderzoek naar (neo)adjuvante therapie bij pancreascarcinoom meer uniform wordt. Daarnaast hangt het succes van het onderzoek naar betere therapiemogelijkheden af van het onderzoek naar een accuratere diagnosestelling en staging. Hoe vroeger en juister de diagnose, hoe specifieker en doelgerichter men de behandeling kan bepalen en hoe exacter de interpretatie van studieresultaten. Bovendien moet men er rekening mee houden dat sommige technieken in bestaande studies verouderd zijn. CT-scanners zijn geëvolueerd waardoor kleinere metastasen opgespoord kunnen worden en waardoor de criteria voor resectabiliteit best aangepast worden. Ook de radiotherapie kende een recente verbetering. Dankzij 3D- en intensiteitsgemoduleerde technieken kan gezond weefsel nu maximaal gespaard worden, waardoor toxische bijwerkingen minder voorkomen dan in de meeste studies vermeld wordt. Onderzoek van adjuvante CRT zou daarom misschien een tweede kans moeten verdienen in Europa. Want het is vreemd dat 2 patiënten met dezelfde ziekte toch verschillend behandeld worden naargelang ze in Noord-Amerika of Europa wonen. Wat diagnostiek en staging betreft, ligt de toekomst vermoedelijk in het genetisch onderzoek van pancreassecreet met detectie van K-ras mutaties. Wat behandeling betreft, ligt de toekomst vooral in moleculaire doelgerichte therapie, bijvoorbeeld tegen het Her2/neuoncoproteïne, het ras oncoproteïne of de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Ook omtrent neoadjuvante therapie is nog veel vooruitgang mogelijk. De histologische respons kan ons heel wat leren over de tumorbiologie en de prognose van de patiënt. Het kan dienen als surrogaat merker voor het behandelingseffect, waardoor het behandelingsplan en de keuze van chemotherapeuticum voor elke individuele patiënt geoptimaliseerd en gepersonaliseerd kan worden in de toekomst. 2

9 2. INLEIDING 2.1 Algemeen De pancreas is het tiende meest frequente orgaan waar nieuwe kankers ontstaan, maar pancreaskanker is een van de meest agressieve maligniteiten bij de mens. Het is de vierde oorzaak van kankersterfte, zowel bij mannen als vrouwen (1). De meeste patiënten sterven binnen het jaar na diagnosestelling en de kans op genezing is < 3% (2). De nood aan een betere behandeling van deze patiënten stelt ons voor een grote uitdaging in de toekomst. De incidentie is het hoogst in Noord-Amerika en Europa ( nieuwe gevallen per personen per jaar) en het laagst in Oost-Azië en Afrika (< 3.5 nieuwe gevallen per personen per jaar). De wereldwijde incidentie bedraagt ongeveer 8 à 10 per mensen per jaar (3). De meeste risicofactoren blijven onverklaard. Roken en bepaalde eetgewoonten (vooral dierlijk vet en rood vlees) zijn de belangrijkste en bovendien vermijdbaar. Chronische pancreatitis en erfelijke predispositie, een onvermijdbare risicofactor, zijn van minder belang. Andere mogelijke etiologische factoren zijn cafeïne, alcohol, abdominale radiotherapie en diabetes mellitus (4). De meeste gevallen van pancreaskanker zijn sporadisch, slechts bij ongeveer 10% van de patiënten is er een erfelijk patroon te vinden (4-6). De virulente biologie van pancreaskanker wordt aangetoond door het minieme verschil tussen incidentiecijfer en sterftecijfer. Dit komt doordat de meeste patiënten reeds metastasen hebben bij diagnose. Wanneer alle stadia samen worden beschouwd, dan is de gemiddelde 5-jaarsoverleving 5%. Na volledige resectie stijgt dit percentage tot 15-25%, wat nog altijd zeer laag is (7-10). Daarmee scoort pancreaskanker slechter dan elke andere vorm van kanker. Deze slechte prognose is amper verbeterd de laatste 2 decennia, ondanks de opmerkelijke verbetering in de behandeling van vele andere kankers. Frequente laattijdige diagnose, de agressieve tumorbiologie en het gebrek aan effectieve multimodale therapie zijn de voornaamste obstakels. Dit leidde in het verleden vaak tot therapeutisch nihilisme bij de clinici die zich bewust waren van deze hindernissen en lage overlevingspercentages. Om deze therapeutische impasse te doorbreken heeft men meer inzicht nodig in de pathogenese van pancreaskanker. Het laatste decennium is er wel veel vooruitgang geboekt in de wetenschappelijke kennis omtrent de etiologie van deze ziekte en dit heeft de ontwikkeling van nieuwe strategieën voor vroege detectie en behandeling vergemakkelijkt. Voorbeelden zijn de endoscopische echografie met fijne naaldaspiratie (EUS-FNA) voor diagnostisch bewijs van maligniteit of de ontwikkeling van preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) om sommige irresectabele tumoren toch resectabel te maken. Dit is slechts een eerste stap; meer onderzoek is nodig. 3

10 2.2 Anatomie en fysiologie De pancreas is een secretoire klier die zich retroperitoneaal in de buikholte bevindt, gedeeltelijk achter de maag en het duodenum. De secretiefunctie van dit orgaan is dubbel. Ten eerste de endocriene functie met o.a. de productie van insuline, glucagon en somatostatine die aan het bloed worden afgegeven. Ten tweede is er de exocriene functie met de productie van pancreassap, bestaande uit spijsverteringsenzymen en natriumbicarbonaat ter neutralisering van het maagzuur. Via de ductus pancreaticus van Wirsung bereikt dit sap het duodenum, dat rond de pancreaskop ligt en dus vaak betrokken is bij tumoruitbreiding. Bij de overgang van kop naar corpus lopen enkele grote en belangrijke bloedvaten, die geïnvadeerd kunnen worden door kankercellen. Dit komt meestal voor bij een tumor van de processus uncinatus, d.i. het deel van de pancreaskop dat posterieur van de superior mesenterische bloedvaten loopt.. Rondom de alvleesklier bevindt zich een uitgebreid systeem van lymfeklieren, waarin uitzaaiingen kunnen ontstaan. Studies hebben aangetoond dat lymfatische en perineurale invasie onafhankelijke negatieve prognostische factoren zijn (7, 8, 10, 11). Van alle pancreastumoren is 90-95% van het ductale adenocarcinoom type (kanker van de klierbuisjes), dat voorkomt in het exocriene deel van de klier. Slechts 1% van de pancreaskankers zijn van niet-epitheliale origine, 1% van acinaire origine en 3% van onzekere origine (2, 12). Wanneer in deze thesis over pancreaskanker wordt gesproken, bedoelt men dus meestal het ductale adenocarcinoom type. Ongeveer 60% van deze tumoren bevindt zich in de pancreaskop of processus uncinatus (12, 13). Op het moment van diagnose vertoont 90% van de patiënten perineurale invasie, 70% lymfatische verspreiding, 50% veneuze betrokkenheid, en 20% invasie van het duodenum (14). Maar liefst 85% van de tumoren heeft zich dan al uitgebreid buiten de pancreas (12, 15). 2.3 Moleculaire pathogenese Een serie van genetische mutaties in oncogenen (activatie) en tumorsuppressorgenen (inactivatie) spelen een rol. De meest voorkomende genetische abnormaliteit bij pancreascarcinoom is een puntmutatie in codon 12 van het K-ras oncogen, aanwezig in 85-95% van de gevallen (16). Dit gemuteerde gen wordt vertaald in een constitutioneel actief eiwit wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. Ras mutaties kunnen ook een indirecte invloed hebben op de angiogenese bij solide tumoren door een downstream stimulatie van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) (17). In een studie detecteerde men bij 63% van de patiënten met pancreascarcinoom K-ras mutaties in het pancreassap na ERCP (18). Een van deze patiënten had echter geen enkel klinisch teken van pancreascarcinoom op dat moment, maar ontwikkelde de ziekte wel 3 jaar later. Dit opent perspectieven voor eventuele screening via detectie van het K-ras oncogen in pancreassap, maar 4

11 mogelijks ook in stoelgang of bloedstalen (19, 20). Bij 70% van de pancreascarcinomen vindt men mutaties van het p53 tumorsuppressorgen (21). Het p53 eiwit remt de celdeling in geval van DNAschade zodat herstel of apoptose kan optreden. Tumoren met een p53 mutatie blijken meer resistent tegen cytotoxische effecten van chemo- of radiotherapie (22, 23). Ook in het p16 tumorsuppressorgen worden vaak mutaties gedetecteerd (24). Het p16 eiwit is een cycline-dependent kinase inhibitor dat de celcyclus remt. Inactivatie kan dus leiden tot ongecontroleerde celgroei. Soms wordt een deletie van het DPC4 tumorsuppressorgen aangetroffen bij pancreascarcinoom (25, 26). DPC 4, ook gekend als SMAD4, fungeert als een signaalmolecule en transcriptiefactor in de pathway van TGF-β (transforming growth factor beta) wat op zijn beurt de celcyclus inhibeert. Het is de combinatie van deze 4 belangrijke mutaties die kan leiden tot de ontwikkeling van een pancreascarcinoom. Een andere belangrijke moleculaire gebeurtenis is de overexpressie van epidermale groeifactor receptoren (EGFR) met activatie van de downstream signaalmoleculen (27). Dit gaat meestal gepaard met een overexpressie van de liganden EGF (epidermal growth factor) en TGF-α (transforming growth factor alpha), waardoor er een continue autocriene stimulatie van de celproliferatie ontstaat. Deze overexpressie is geassocieerd met een slechtere prognose. Er bestaan 4 receptoren in de EGF familie: de klassieke EGF-receptor of HER1 (humane epidermale groeifactor receptor), HER2/neu, HER3 en HER4. Via de identificatie van dergelijke mutaties hopen onderzoekers op het ontwikkelen van screeningstesten en gerichte causale behandelingen die de ziekte in een vroeger stadium kunnen bestrijden met meer kans op genezing. Dit is uiteraard niet evident. Zo toonden Furuya et al. aan dat sommige K-ras mutaties ook aanwezig zijn bij patiënten met chronische pancreatitis die na een gemiddelde follow-up van 78 maanden geen pancreascarcinoom ontwikkelden (28). 2.4 Symptomen en klinisch onderzoek Pancreascarcinoom behoort tot de moeilijkste tumoren om vroegtijdig te diagnosticeren. Patiënten presenteren zich vaak met vage, aspecifieke symptomen die afhankelijk zijn van de tumorlocatie en -grootte. Vroege alarmtekens ontbreken en het klinisch onderzoek is bij de meeste patiënten normaal. De klassieke symptomen zijn progressief gewichtsverlies, pijnloze geelzucht (door obstructie van de ductus choledocus bij tumoren van de pancreaskop) en vage epigastrische abdominale pijn. Andere symptomen zoals dyspepsie, nausea, braken (door obstructie van het duodenum) en moeheid kunnen ook voorkomen. Bij de vergevorderde stadia levert het klinisch onderzoek meer op: een palpabele abdominale massa, hepatomegalie, splenomegalie, ascites of perifere lymfadenopathie. Resultaten van een routine bloedonderzoek zijn meestal aspecifiek. Soms kan een hyperamylasemie of -urie gevonden 5

12 worden tijdens een pijncrisis. De bepaling van de tumormerker CA 19-9 kan waardevol zijn wanneer sterk verhoogde waarden gevonden worden. Bij matige verhoging is de differentiaaldiagnose tussen chronische pancreatitis en pancreascarcinoom moeilijk, zeker in geval van bijkomende icterus. Obstructie van de galweg met bijhorende geelzucht is het meest voorkomende symptoom bij diagnose van een pancreaskopcarcinoom. De patiënt heeft donkere urine, ontkleurde vettige stoelgang en jeuk. Sommige artsen hanteren zelfs het dogma dat bij pijnloze geelzucht na de 5 e of 6 e levensdecade pancreaskanker aanwezig is, tot bewijs van het tegendeel (29). Soms kan diabetes mellitus de abdominale symptomen weken tot maanden voorafgaan. Daarom moet pancreaskanker steeds in de differentiaaldiagnose opgenomen worden bij een man van middelbare leeftijd zonder digestieve antecedenten, die plots vermagert, diabetes mellitus ontwikkelt en klaagt van abdominale pijn. 2.5 Beeldvorming en diagnose CT-scan met toediening van contrast is dankzij de goede resolutie sinds meerdere jaren de gouden standaard, hoewel kleine hepatische of periportale metastasen gemist kunnen worden. Maar meestal is een pancreasmassa met eventuele uitbreiding detecteerbaar en de behandeling te bepalen. Wanneer de patiënt allergisch is voor de CT-contraststof, dan vormt MRI een alternatief. Endoscopische echografie (endoscopic ultrasound, EUS) wordt steeds belangrijker om kleine tumoren en metastasen (< 1 cm) te ontdekken en gedetailleerde informatie te verkrijgen over de lymfeknoopstatus en vasculaire invasie (30, 31). Een nadeel is de operatorafhankelijkheid: de accuraatheid is gebonden aan de endoscopist en zijn/haar ervaring met biliaire-pancreatische ultrasonografie. Een voordeel is de mogelijkheid om een fijne naald aspiratie (EUS-FNA) uit te voeren. Via deze procedure kan men bij de diagnose van pancreascarcinoom cytologische informatie bekomen, die een specificiteit kent van 80-90% en een sensitiviteit van nagenoeg 100% (29, 32, 33). Dit is een belangrijke stap voorwaarts, omdat men nu de diagnostische en therapeutische fase van elkaar kan scheiden. Vroeger waren exploratieve chirurgie of een blinde percutane punctie nodig om een biopsie te nemen. Dankzij de EUS-FNA kan dit nu op minimaal invasieve wijze. Tegenwoordig bestaat de consensus dat weefseldiagnose enkel aangewezen is wanneer het de therapiekeuze kan beïnvloeden. Weefseldiagnose per se is dus niet nodig bij een operabele patiënt met typische klinische presentatie en beeldvorming van een resectabel pancreascarcinoom. Bij een lokaal gevorderde, irresectabele tumor is histologisch bewijs van maligniteit wel essentieel vooraleer men de patiënt mag onderwerpen aan neoadjuvante of palliatieve chemo(radio)therapie. 6

13 Ondanks de vooruitgang in niet-invasieve beeldvorming, wordt nog regelmatig een irresectabele kanker vastgesteld tijdens de operatie. Laparoscopie met biopsie kan occulte lever- of peritoneale metastasen identificeren die gemist worden met CT of EUS. Zo worden sommige patiënten gespaard van een onnodige laparotomie met de bijhorende morbiditeit. Er heerst momenteel veel discussie of laparoscopie bij elke patiënt moet worden toegepast of niet. Het lijkt vooral nuttig bij tumoren in de pancreasstaart, omdat deze weinig symptomen geven, en bij tekenen van gevorderde ziekte zoals zeer hoog CA 19-9 en/of ascites (3, 31). Bij patiënten met een solide massa van lage densiteit in de pancreas die op CT-scan resectabel lijkt, is biopsie-afname overbodig omdat men weefsel kan prepareren tijdens de operatie zelf. Tenslotte is er nog de endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP), een speciale techniek die vroeger zowel voor diagnose als therapie gebruikt werd. Nu gebruikt men ERCP enkel nog in therapeutische of palliatieve setting om geblokkeerde galwegen te openen en endobiliaire stents te plaatsen bij patiënten met geelzucht. Gepast en gecombineerd gebruik van deze diagnostische beeldvormingstechnieken levert de artsen de best mogelijke informatie waarop zij hun beslissingen kunnen baseren. Het doel is om overbodige operaties of andere behandelingen te voorkomen. Zo bepaalt de chirurg de resectabiliteit a.d.h.v. de relatie tussen tumor enerzijds en de naburige bloedvaten anderzijds. Bijvoorbeeld om tumorinvasie in de arteria mesenterica superior te beoordelen, kijkt men of een vetplan zichtbaar is tussen tumor en bloedvat. Om van een resectabele tumor te kunnen spreken, moeten volgende voorwaarden zeker voldaan zijn: 1) geen tekenen van extrapancreatisch afgelegen metastasen en 2) geen betrokkenheid van de arteria mesenterica superior (AMS) en truncus coeliacus (TC) (13). Wanneer de tumor hieraan voldoet, is het mogelijk om negatieve snijranden te bekomen, hét absolute streefdoel van elke oncologische operatie. Tumorinvasie van de vena mesenterica superior (VMS), vena porta (VP) of splenische venen vormen geen contra-indicatie omdat deze venen gereseceerd en gereconstrueerd kunnen worden (4). Wanneer het niet duidelijk is of de tumor resectabel is, spreekt men van borderline resectabele pancreaskanker. De definitie van dit begrip ligt echter niet vast. 2.6 Staging De meeste artsen gebruiken de American Joint Committee on Cancer (AJCC) richtlijnen, die gebaseerd zijn op de TNM-stadiëring (4, 32, 34). De zevende editie (bijlage 1) werd uitgebracht in 2009 (35). Men bekijkt de tumor zelf (T), de regionale lymfeknoopstatus (N) en eventuele verspreide metastasen (M). Deze stadiëring is prognostisch voor de algemene overleving, maar niet handig bij de 7

14 keuze van behandeling, omdat sommige patiënten met een invaderende ziekte (bvb. T3 tumor met invasie van het duodenum) toch geschikt kunnen zijn voor resectie en vice versa. Wat de behandeling betreft, worden patiënten met pancreaskanker daarom geklasseerd in 3 groepen: resectabele, lokaal gevorderde of metastatische vorm. Op het moment van diagnose presenteert ongeveer 10-20% van de patiënten zich met een resectabele vorm, 30-40% met een lokaal gevorderde vorm en 50-60% met een metastatische ziekte (36). Postoperatief hanteert men een R(0/1/2)-stadiëring, gebaseerd op weggesneden weefselpreparaten tijdens de operatie. Een R0-resectie wijst op een volledige verwijdering van tumorweefsel, waarbij de resectieranden vrij zijn van kankercellen na microscopisch onderzoek. Bij een R1-resectie zijn er onder de microscoop kankercellen zichtbaar in de resectieranden. Bij een R2-resectie kan men met het blote oog (macroscopisch) tumorweefsel waarnemen dat niet verwijderd werd. Het vinden van negatieve resectieranden (R0) groter dan 1 mm is de belangrijkste onafhankelijke negatieve prognostische factor. Chang et al. suggereren dat pas vanaf vrije snijranden van minstens 1.5 mm een optimale lange termijn overleving bereikt kan worden na adjuvante therapie (37). Men streeft altijd naar een volledige verwijdering van de tumor, want bij patiënten met residuele ziekte (positieve resectieranden R1 of R2) vindt men vaak dezelfde overleving als bij inoperabele patiënten die palliatief behandeld werden. Maar zelfs na R0-resectie blijft de 5-jaarsoverleving laag en treedt recidief vaak op. Daarom beschouwt men een R0-resectie beter niet als de afwezigheid van residuele tumor maar als een potentieel curatieve resectie. Want het is mogelijk dat de chirurg verafgelegen of onzichtbare perineurale en/of vasculaire kankercellen niet heeft kunnen reseceren. De meeste positieve snijranden bevinden zich t.h.v. de processus uncinatus, omdat die in direct contact ligt met de AMS, de neurale en lymfatische plexus van de TC, die niet te verwijderen zijn (38, 39). De AMS speelt een essentiële rol in de bepaling van de grenzen van retroperitoneale resectabiliteit. Daar is geen buffer van vet en bindweefsel aanwezig tussen de pancreas en naburige organen waardoor een zekere R0-resectie moeilijk vast te stellen is. 2.7 Chirurgische resectie Volledige chirurgische resectie van de tumor en omliggend weefsel biedt de enige kans op genezing bij pancreaskanker, maar slechts 10-20% van de patiënten zijn operabel (1, 2, 7, 9, 10, 40, 41). Dit zijn vooral mensen met een pancreaskoptumor die zich presenteren met vroegtijdige geelzucht. Tumoren van corpus of pancreasstaart zijn meestal silentieus en uiterst zelden curatief te behandelen. 8

15 2.7.1 Curatief Een pancreaticoduodenectomie werd voor het eerst succesvol uitgevoerd in 1909 door Kausch, een Duitse chirurg uit Berlijn, en gerapporteerd in 1912 (42). Later werd de operatieve procedure voor pancreasresectie meer uitvoerig beschreven door Whipple en gepubliceerd in 1935 (43). Dankzij het werk van Whipple werd deze operatie beter gekend, maar toch weinig toegepast wegens de hoge ziekenhuissterfte van ongeveer 25%. Op het einde van zijn carrière had dr. Whipple zelf slechts 37 dergelijke operaties uitgevoerd. De voorbije 2 decennia is een opmerkelijke vooruitgang geboekt. Sinds de jaren 1980 is de kennis en ervaring omtrent pancreaticoduodenectomieën sterk toegenomen en hebben zich high-volume centers ontwikkeld waar men zich gespecialiseerd heeft in de Kausch-Whipple operatie. Hierdoor is de operatieve mortaliteit voor pancreaskanker gedaald tot < 3-5% (2). Er bestaan verschillende operatieve procedures, afhankelijk van de aard en locatie van de tumor. Standaard moet men bij elke operatie streven naar tumorvrije resectieranden en in een retrospectieve studie van Tomlinson et al. suggereert men dat er minimaal 15 lymfeknopen gereseceerd moeten worden om een pancreascarcinoom accuraat als N-negatief te kunnen stadiëren (44). Bij de klassieke pancreaticoduodenectomie (PD) verwijdert men de pancreaskop en processus uncinatus alsook het duodenum, de galblaas, extrahepatische galwegen en het distale deel van de maag. Vervolgens brengt men 3 anastomosen aan: een pancreatico-jejunostomie of -gastrostomie, een choledochojejunostomie en een gastrojejunostomie. Het nadeel van de klassieke Whipple-operatie is dat de sluitspier (pylorus) op de overgang van maag naar dundarm weg is. Daardoor passeert het voedsel sneller dan normaal, waardoor het niet volledig verteerd kan worden. Dit zogenoemde dumping syndroom kan samengaan met postprandiale klachten zoals misselijkheid, buikpijn, braken, diarree of sterk transpireren. Later, in 1942, beschreef Watson voor het eerst de pylorus-bewarende pancreaticoduodenectomie (PBPD). Figuur 1 van Simianu et al. (29) toont hoe men de pylorus ter plaatse laat, waardoor de postoperatieve gastro-intestinale functie beter is en de patiënt minder last heeft van dumping syndroom en diarree vergeleken met de klassieke PD (14, 45, 46). Toch vragen veel onderzoekers zich luidop af of PBPD wel voldoende radicaal is, rekening houdend met de kans op tumoruitgroei naar de pylorus en verspreiding naar lymfeknopen langs beide zijden van de maag. Ondertussen heeft een meta-analyse aangetoond dat perioperatieve morbiditeit en lange termijn overleving gelijk zijn, zowel bij PBPD als bij de klassieke Whipple-operatie (47). Bij resectabele tumoren in corpus of pancreasstaart voert men een distale pancreatectomie uit met miltresectie. Bij een diffuus carcinoom van de volledige alvleesklier, opteert men voor een totale pancreatectomie. 9

16 Figuur 1: Resectie (A) en finale reconstructie (B) na pylorus-bewarende pancreaticoduodenectomie. Het staat vast dat de 5-jaarsoverleving van pancreaskanker over 2 decennia is toegenomen tot 15-25% (7-10) dankzij de expertise in meer radicale chirurgie met lage mortaliteit. Door standaardisatie van chirurgische technieken voor het verwijderen van weefsel en het maken van anastomosen, is de postoperatieve morbiditeit wel gedaald, maar bedraagt nog altijd 30-45% (29). Recidivering blijft het grootste probleem en bedraagt 50-80% binnen de 2 jaar na tumorresectie met potentieel curatieve intentie (11, 48, 49). Dit komt door 1) de aanwezigheid van subklinische micrometastasen die niet detecteerbaar zijn op beeldvorming of peroperatief, 2) incomplete resecties t.g.v. de moeilijke anatomische locatie en het invasieve groeipatroon van de tumor, of 3) chirurgische manipulatie waarbij kankercellen verspreid kunnen worden via de vena porta, lymfevaten, zenuwen of peritoneale holte. Meestal gaat het om levermetastasen, maar ook peritoneale metastasen of locoregionale recidieven komen vaak voor. Long- en retroperitoneale metastasen zijn minder frequent. Dit probleem van recidivering stimuleerde het onderzoek naar nóg meer extensieve, radicale chirurgie. Reeds in 1977 toonden Fortner et al. aan dat veneuze resectie met reconstructie mogelijk was wanneer de VMS en VP in beperkte mate geïnvadeerd waren, en indien de patiënt in goede algemene conditie verkeerde (50). De resultaten van verschillende andere studies bevestigen dat de overleving dezelfde is als bij patiënten zonder veneuze invasie (4, 15, 51, 52). Daarom menen sommige auteurs dat veneuze betrokkenheid eerder een gevolg is van tumorlocatie dan een teken van agressieve tumorbiologie. Onderzoek naar de betrokkenheid van lymfeklieren als prognostische factor suggereerde initieel een betere overleving na radicale resectie van de lymfeknopen rond de aorta en TC bij patiënten met positieve lymfeknopen (53). Later toonden Amerikaanse studies echter geen winst aan, zelfs eerder een daling van de levenskwaliteit door postoperatieve diarree (54, 55). Een meta-analyse concludeerde dat uitgebreide lymfadenectomie gepaard ging met een hogere morbiditeit en in sommige studies zelfs 10

17 met een hogere mortaliteit (56). Daarom bestaat de consensus onder Westerse chirurgen dat een uitgebreide lymfadenectomie niet zinvol is (57). Als gevolg hiervan dient men lymfeklierinvasie eerder via neoadjuvante of adjuvante therapie aan te pakken Palliatief De meeste patiënten hebben bij diagnose reeds een lokaal gevorderde of metastatische vorm van pancreaskanker met een respectievelijke mediane overleving van maanden of 3-6 maanden onder palliatieve behandeling (13). Aangezien niet-therapeutische laparotomie een beduidende morbiditeit en verlies aan levenskwaliteit met zich meebrengt, is het de plicht van de chirurg om deze patiënten hier niet aan te onderwerpen. Welke palliatieve behandeling iemand krijgt, is afhankelijk van de aard van de klachten. Palliatieve chirurgie beperkt zich tot derivatie: een gastro-jejunostomie bij duodenale obstructie en soms een choledocho-jejunostomie bij biliaire obstructie, hoewel het plaatsen van een galwegstent hier een even goede en minder invasieve optie is. Ook palliatieve radiotherapie (vooral als pijnbestrijding) of chemotherapie met gemcitabine als bewezen eerste keuze (58) behoren tot de mogelijkheden. Soms wegen de bijwerkingen of belasting van een behandeling niet meer op tegen de te verwachten resultaten. Als de patiënt twijfelt aan de zin van verdere therapie, kan de arts de nodige medische zorg en begeleiding blijven geven om de storende klachten zo veel mogelijk te bestrijden. Het doel is dan om de levenskwaliteit van de patiënt zo hoog mogelijk te houden. 2.8 De verschillende studiefasen van klinisch onderzoek Wanneer men zag dat pancreaschirurgie zijn grenzen had bereikt en geen verdere overlevingswinst meer zou opleveren in de toekomst, is men gaan zoeken naar aanvullende behandelingsvormen. Artsen beseften dat ze zich meer moesten focussen op correcte stadiëring en gerichte multimodale therapieën, zodoende de overleving van deze dodelijke ziekte te verbeteren. Klinisch onderzoek naar nieuwe medicijnen en behandelingsmethoden kreeg een enorme boost. Vooraleer het ontstaan van adjuvante en neoadjuvante therapieën te bespreken, wordt kort uitgelegd hoe de onderzoeksprocedure van een randomized controlled trial (RCT) in elkaar zit. Klinisch onderzoek kent vier studiefasen. Pas als de voorgaande fase met succes is doorlopen, begint men aan de volgende fase. Een fase I studie (vroeg klinisch onderzoek) bestudeert de farmacokinetiek van een product en wordt vooral uitgevoerd op gezonde vrijwilligers. In het geval van pancreaskanker gaat het om toxische geneesmiddelen (cytostatica) en dan wordt het product in fase I alleen toegediend aan patiënten met een gevorderd ziektestadium, waarvoor geen andere bekende behandeling meer werkzaam is. Soms 11

18 wordt onderzoek uitgevoerd bij specifieke vrijwilligers, zoals patiënten met verminderde nier- of leverfunctie, vrouwen in de menopauze of 65-plussers. Dit wordt gedaan als er een vermoeden is dat het studieproduct zich anders zou kunnen gedragen bij deze groep. Een fase II studie omvat een beperkte groep patiënten met pancreaskanker die wel nog in aanmerking zouden komen voor de bestaande standaardbehandeling, maar liever kiezen om deel te nemen aan een klinische studie. De werkzaamheid van het medicijn staat hier centraal. Daarnaast wordt er een voorlopige therapeutische dosis vastgelegd en gekeken naar mogelijke nevenwerkingen. Fase III studies zijn eigenlijk een verlengstuk van fase II studies. Men werkt nu met een grotere groep patiënten, waarbij men op gerandomiseerde wijze (d.i. via loting) bepaalt of ze de bestaande standaardbehandeling krijgen of de nieuwe behandeling, die veelbelovend was in fase II. Het onderzoek wordt uitgevoerd in meerdere ziekenhuizen, vaak zelfs in meerdere landen. Aan het einde van een fase III studie kan men met zekerheid vaststellen of de nieuwe behandeling significant beter is en toegepast mag worden. Fase III studies vormen de basis voor evidence based medicine (EBM). Steeds vaker volgt nog een fase IV studie, waarbij men het geneesmiddel blijft volgen en bestuderen sinds zijn registratie en ingebruikname door duizenden mensen wereldwijd. Op die manier wil men heel zeldzame bijwerkingen opsporen. 2.9 Multimodale therapie Adjuvante therapie Zelfs na potentieel curatieve resectie stierf tot 80% van de patiënten aan lokaal recidief of metastasen op afstand (48, 59). Dit heeft de ontwikkeling van adjuvante therapie gestimuleerd, wat reeds toegepast werd bij andere gastro-intestinale tumoren zoals slokdarm-, maag- of rectumcarcinomen. Door het gebruik van chemo(radio)therapie meteen na tumorresectie hoopt men achterblijvende occulte micrometastasen te vernietigen wanneer ze nog klein zijn in aantal en grootte. In 1985, publiceerde de Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) als eerste een prospectieve fase III RCT omtrent adjuvante therapie bij pancreascarcinoom. Hoewel men geen conclusies kon trekken uit deze studie door het klein aantal deelnemers, vormde dit onderzoek de basis voor verdere research (60). Later heeft de European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC) voor het eerst een significante winst in 2-jaars- en 5-jaarsoverleving aangetoond bij patiënten die postoperatieve chemotherapie kregen met 5-fluorouracil (5-FU). De combinatie met radiotherapie toonde geen voordeel, maar een slechtere overleving (61). De GITSG- en ESPAC-studies speelden een belangrijke rol in de ontwikkeling van adjuvante therapie. Sommige onderzoekers uiten wel hun twijfels over de ESPAC-1 studie, meer bepaald over de standaardisatie van het pathologisch onderzoek en over de 12

19 therapietrouw van patiënten (46). Ondanks deze kritiek, was de basis gelegd voor verder onderzoek. Latere fase III RCT s zorgden ervoor dat adjuvante chemotherapie met gemcitabine of 5-fluorouracil nu de standaardtherapie is na oncologische pancreasresectie. Over adjuvante CRT heerst er nog veel discussie. Er bestaat een verschil tussen de Europese aanpak enerzijds die geen chemoradiotherapie toepast (gebaseerd op ESPAC-1), en de Noord-Amerikaanse benadering anderzijds die wel voordelen ziet in chemoradiatie (gebaseerd op GITSG). Met de introductie van adjuvante chemotherapie zag men de overlevingspercentages wel stijgen, maar de gehoopte winst werd niet geboekt. Recidivering vormt nog steeds het grootste probleem, dus blijft men zoeken naar nieuwe, betere protocols. Een bijkomend obstakel is dat adjuvante therapie vaak bemoeilijkt of uitgesteld wordt wegens postoperatieve morbiditeit of een lange herstelperiode. Dit is het geval bij ongeveer 20-30% van de geopereerde patiënten (60, 62, 63). We weten ook dat 50-60% van de patiënten niet operabel is wegens metastatische ziekte en dus überhaupt niet in aanmerking komt voor adjuvante therapie, maar voor palliatieve therapie. Deze nadelen hebben ervoor gezorgd dat men recent meer onderzoek is beginnen voeren naar neoadjuvante behandeling Neoadjuvante therapie De tekortkomingen van adjuvante therapie en het probleem van borderline resectabele pancreastumoren heeft het onderzoek naar neoadjuvante therapie sterk gestimuleerd. Deze behandelingsmethode heeft verschillende theoretische voordelen: 1) het downstagen van de patiënt waardoor sommige irresectabele tumoren resectabel worden en waardoor het aantal R0-resecties toeneemt; 2) radiotherapie is effectiever bij goed geoxygeneerde cellen die nog niet gedevasculariseerd zijn door chirurgie, waardoor ook de radiosensitizing effecten versterkt worden (chemotherapeutica, vooral gemcitabine, die tumorcellen gevoeliger maken voor radiatie); 3) behandeling voorafgaand aan chirurgie kan implantatie en verspreiding van de kankercellen tijdens laparotomie verminderen of voorkomen; 4) geen risico op radio-enteritis door postoperatief ingeklemde darmlissen, waardoor de preoperatieve radiotherapiedosis hoger kan zijn; 5) de therapieduur is korter en er is geen hinder door postoperatieve complicaties, in tegenstelling tot adjuvante therapie; 6) patiënten met irresectabele tumoren na neoadjuvante therapie ontsnappen aan een overbodige laparotomie (64). Chirurgie blijft nog altijd dé hoeksteen in de behandeling van pancreascarcinoom, maar is wel de meest toxische component in de multimodale therapie met een gemiddelde morbiditeit van 30-40% en mortaliteit van 3-5% (2). Dankzij de respons op neoadjuvante therapie kan men mogelijkerwijs beter identificeren welke tumoren in aanmerking komen voor chirurgie en welke niet. 13

20 Tot nu zijn er nog altijd geen afgeronde fase III RCT s gepubliceerd die neoadjuvante therapie vergelijken met onmiddellijke chirurgie. Er zijn wel al enkele fase II trials en retrospectieve analysen uitgebracht die aantonen dat preoperatieve chemoradiotherapie een langere overleving kan opleveren bij lokaal gevorderde irresectabele tumoren. In sommige gevallen heeft neoadjuvante therapie zelfs geleid tot een volledige tumorregressie. Hierbij moet men wel oppassen: soms lijkt het alsof de tumor verdwenen is, maar blijven er onzichtbare micrometastasen achter. Een belangrijk nadeel is potentiële ziekteprogressie. Patiënten met een resectabele tumor bij diagnose kunnen een gevorderde of zelfs gemetastaseerde tumor hebben na het beëindigen van neoadjuvante therapie, doordat deze niet effectief is en de ziekte zich ondertussen heeft uitgebreid. Dit had men potentieel kunnen vermijden met een onmiddellijke resectie. Een juiste patiëntenselectie is dus essentieel, maar zeer lastig. Men gelooft dat neoadjuvante therapie de irresectabele patiënten met een minder agressieve tumor kan uitfilteren om succesvolle chirurgische resectie te ondergaan, maar het is nog wachten op grote gerandomiseerde trials. Hoewel neoadjuvante therapie voor pancreaskanker reeds 2 decennia geleden voorgesteld werd (65, 66) en ondanks de sterke evidentie van de voordelen bij andere kankers, is er vandaag nog altijd geen definitief overtuigend bewijs dat deze strategie bij pancreaskanker resuleert in betere overlevingspercentages. Daarom blijft het voorlopig een experimentele behandeling die uitsluitend in studieverband dient uitgevoerd te worden Doel van deze thesis Deze thesis heeft als eerste doel om de vooruitgangen in klinische en wetenschappelijke kennis omtrent de behandeling van pancreascarcinoom samen te vatten. De aandacht wordt gelegd op het ontwikkelen van nieuwe adjuvante, maar vooral neoadjuvante protocols. Rekening houdend met de voor- en nadelen van de verschillende therapiemogelijkheden zal een voorstel tot behandelingsalgoritme opgesteld worden. Hierbij zal moleculaire doelgerichte therapie in de toekomst een grote rol spelen. Bovendien zullen de pijnpunten van huidig onderzoek blootgelegd worden, op zoek naar mogelijke verklaringen waarom de overleving van deze ziekte zo laag blijft, waarom de Europese en Noord-Amerikaanse aanpak van elkaar verschillen en waarom er nog steeds geen neoadjuvante fase III studies gepubliceerd werden. Het ultieme doel is om onderzoekers bewust te maken dat de interpretatie van studieresultaten afhangt van een correcte patiëntenselectie en het gebruik van gestandaardiseerde procedures en om artsen te steunen in hun keuze voor therapeutische verantwoordelijkheid in plaats van zinloze therapeutische hardnekkigheid of ongepast therapeutisch nihilisme. 14

21 3. METHODOLOGIE 3.1 Eerste kennismaking met het onderwerp Algemene informatie werd vergaard door het nalezen van de cursus Problemen van het gastrointestinaal stelsel van prof. De Vos, prof. Pattyn en prof. Troisi. Vervolgens werden enkele websites, bedoeld voor patiënten met pancreaskanker, geraadpleegd om vertrouwd te raken met het onderwerp. In een eenvoudige taal wordt daar uitleg gegeven over de ziekte. Met deze basiskennis in het achterhoofd werd een eerste afspraak gemaakt met dr. Berrevoet, die een algemeen beeld schetste van de huidige wetenschappelijke kennis omtrent diagnose en behandelingsmogelijkheden bij pancreascarcinoom. De klemtoon zou vooral gelegd worden op neoadjuvante therapie en mogelijkheden naar de toekomst toe. Vooraleer op zoek te gaan naar studies, werden eerst enkele reviews en meta-analyses gelezen, omdat de introducties van deze publicaties vaak een goed overzicht geven van de situatie op dat moment. Op die manier kon de zoektocht efficiënter en doelgerichter gestart worden door de keuze van relevante zoektermen en onderzoeksvragen, bijvoorbeeld Wat is het effect van neoadjuvante therapie op daaropvolgende chirurgische complicaties? 3.2 Zoekstrategie Eerst werd via Pubmed de MeSH-databank (Medical Subject Headings) geraadpleegd om zoveel mogelijk medisch correcte zoektermen te vinden in het Engels. Voor het zoeken van de publicaties zelf werd Web of Science gebruikt, omdat deze zoekmachine verschillende databanken tegelijk naslaat. Verschillende combinaties van volgende zoektermen werden gebruikt: pancreatic cancer, ductal adenocarcinoma, staging, neoadjuvant, adjuvant, preoperative, postoperative, resection, multimodal therapy, chemotherapy, chemoradiotherapy, meta-analysis, quality of life. De gebuikte filters waren taal (Engels, Nederlands, Frans, Duits) en datum van publicatie (tot het jaar 2000). Sommige begrippen kwamen vaak terug in de titel van verschillende artikels, bijvoorbeeld ESPAC of EORTC. Deze werden dan gebruikt als zoekterm om er meer over te weten te komen. ESPAC en EORTC bleken 2 Europese studiegroepen te zijn die heel wat relevante literatuur over pancreascarcinoom onder hun naam hebben. Regelmatig passeerden dezelfde auteurs de revue, bijvoorbeeld Neoptolemos JP, Cameron JL of Stocken DD. Aangezien de meeste onderzoekers gespecialiseerd zijn in 1 research-gebied, werden deze namen ook als zoekterm ingegeven om alle andere publicaties op te vragen. Ook de functie Related articles werd gebruikt tijdens de zoektocht. Via deze methode werden een 30-tal publicaties geselecteerd op basis van abstract en inleiding. Deze werden volledig gelezen en via de sneeuwbal-methode werden heel wat andere publicaties gevonden. 15

22 Vooral in de literatuurreferentielijsten van Loos et al. (46) en Neoptolemos et al. (12, 67) zijn veel relevante studies ontdekt. Dankzij een VPN-verbinding (virtual private network) bestond er van thuis uit toegang tot alle tijdschriften waarop Ugent geabonneerd is. Wanneer er geen elektronische versie bestond, dan werd de biomedische bibliotheek (UZ Gent, gebouw P8) bezocht. Wanneer ook geen papieren versie beschikbaar was, dan werd het artikel opgegeven of werden enkel gegevens gebruikt uit het abstract dat wel online te lezen was. 3.3 Definitieve selectie van artikels Opdat een publicatie definitief werd weerhouden, speelden een aantal criteria een rol. Deze verschilden voor neoadjuvante versus adjuvante studies, omdat adjuvant onderzoek al veel langer bestaat. In de zoektocht naar neoadjuvant onderzoek waren de eisen dus wat lager. Voor adjuvante therapie werden enkel fase III RCT s geselecteerd. Deze ontbreken in neoadjuvante context waardoor ook retrospectieve studies in aanmerking kwamen. Het aantal deelnemers bepaalt de power (sterkte) van de studie. Voor neoadjuvante therapie lag het minimum op 50 patiënten, voor adjuvante therapie 100 patiënten (met uitzondering van de GITSG studie omdat dit de eerste adjuvante fase III trial ooit was). Het primair eindpunt was mediane of ziektevrije overleving. En bij voorkeur gingen de studies enkel over pancreascarcinoom. Eenmalig werd een studie over periampullaire tumoren geïncludeerd omdat deze toch relevant genoeg bleek na subanalyse van de patiënten met pancreascarcinoom (62). Studies over chemotherapie bij gemetastaseerde tumoren werden uitgesloten omdat dit palliatieve therapie is en geen adjuvante. De definitief geselecteerde publicaties werden geïmporteerd in Endnote X4, het softwarepakket waarmee de literatuurlijst werd opgesteld volgens de Vancouver referentiestijl. 3.4 Kwaliteitscontrole De kwaliteit van de gekozen publicaties werd gecontroleerd op basis van impactfactor (IF) en het aantal keren dat het artikel geciteerd werd volgens Web of Science. Van de 125 artikels komen er 43 uit de volgende 4 tijdschriften: New England Journal of Medicine (IF = ), Journal of Clinical Oncology (IF = 18.97), Annals of Surgery (IF = 7.474) en Annals of Surgical Oncology (IF = 4.182). Ruim 58% van de artikels uit de referentielijst werd meer dan 50 maal geciteerd. Mogelijks bleven relevante studies onopgemerkt, omdat niet alle bestaande literatuur over pancreascarcinoom op systematische wijze werd opgezocht. Het meest recente artikel uit de referentielijst werd online gepubliceerd op 13/09/2011. Het opzoekingswerk werd beëindigd op 30/09/2011 waardoor recentere publicaties gemist worden. Voor gebruikte figuren en tabellen werd via mail toestemming verkregen bij de auteurs (bijlage 2). 16

23 4. RESULTATEN 4.1 Adjuvante therapie Chemoradiotherapie De eerste prospectieve multicenter fase III trial over adjuvante therapie bij patiënten die een volledige, curatieve pancreasresectie ondergingen (ampullaire tumoren werden uitgesloten) was de GITSG studie van 1985 (60). Deze studie werd vervroegd beëindigd omwille van het lage deelnemersaantal (43 patiënten op 8 jaar tijd) en het positieve tussentijdse resultaat na een mediane follow-up van 5.5 jaar. De aanwezigheid van positieve snijranden was het belangrijkste exclusiecriterium. Men vond toen een mediane overleving van 10.9 maanden bij 22 patiënten met postoperatieve observatie vs maanden bij 21 patiënten met adjuvante chemoradiotherapie (p = 0.035). De CRT bestond uit 40 Gy totale dosis radiatie (2 maal 2 weken met 2 weken rust na de eerste 20 Gy) en 500mg/m² 5-FU gedurende de eerste en laatste 3 dagen van elke kuur radiotherapie. Na één maand volgde een wekelijkse 5-FU onderhoudstherapie gedurende 2 jaar of tot ziekteprogressie optrad. Bij 5 van de 21 patiënten in de CRT-groep (24%) was de postoperatieve herstelperiode langer dan verwacht waardoor zij minstens 10 weken na de operatie moesten wachten vooraleer adjuvante behandeling gestart kon worden. Deze drop-out is een fenomeen dat ook in latere studies zal terugkomen en schetst meteen het belangrijkste nadeel van adjuvante therapie. Toch zorgde deze publicatie ervoor dat CRT aanvaard werd als geschikte adjuvante therapie voor gereseceerde pancreastumoren. In 1999 werd de EORTC studie gepubliceerd, gelijkaardig aan de GITSG studie, maar met een groter deelnemersaantal en zonder 5-FU onderhoudstherapie (62). Men vergeleek adjuvante 5-FU gebaseerde CRT met postoperatieve observatie bij 218 geschikte patiënten, geopereerd voor pancreas- of periampullaire tumoren. Achteraf maakte men een subanalyse enkel voor de pancreaskoptumoren waardoor 114 patiënten overbleven, 54 in de observatiegroep en 60 in de CRT-groep. Patiënten met T3 of T4 stadium pancreaskopcarcinoom werden uitgesloten. De mediane overleving na postoperatieve observatie bedroeg 12.6 maanden en na adjuvante chemoradiotherapie 17.1 maanden. Het resultaat was niet significant (p = 0.099), vermoedelijk omdat het om een subanalyse ging. Maar ook de afwezigheid van onderhoudschemotherapie kan het niet-significante resultaat verklaren. Bovendien onderging 20% van de patiënten in de CRT-groep uiteindelijk geen CRT omwille van postoperatieve complicaties of omdat de patiënt weigerde. Ook de kennis over de R-status was onvolledig omdat men de posterieure snijrand t.h.v. de AMS niet altijd controleerde (68). 17

24 In 2004 publiceerde de European Study Group of Pancreatic Cancer de lange termijnsresultaten van hun grote gerandomiseerde gecontroleerde fase III trial, waaraan 53 ziekenhuizen uit 11 verschillende landen deelnamen (61). In deze ESPAC-1 studie werden 289 patiënten gerandomiseerd in een 2x2 design om de vergelijking te maken tussen adjuvante CRT, adjuvante chemotherapie, beide of geen van beide therapieën. De mediane follow-up bedroeg 47 maanden. Men vond een langere overleving bij de 147 patiënten die adjuvante chemotherapie (± CRT) kregen vergeleken met de 142 patiënten zonder chemotherapie (± CRT), respectievelijk 20.1 maanden vs maanden (p = 0.009). De chemotherapie bestond uit een leucovorine (folinezuur) bolus (20 mg/m²/dag) gevolgd door een 5-FU bolus (425 mg/m²/dag), gedurende 5 opeenvolgende dagen, om de 28 dagen, gedurende 6 cycli. Daarentegen vond men bij de 145 patiënten die adjuvante chemoradiotherapie kregen (± chemotherapie) een kortere overleving dan bij de 144 patiënten zonder chemoradiotherapie (± chemotherapie), respectievelijk 15.9 maanden vs maanden (p = 0.05). De CRT bestond uit 20 Gy totale dosis radiotherapie gedurende 2 weken met een 5-FU bolus (500 mg/m²/dag) tijdens de eerste 3 dagen en nog een bolus na 2 weken rust. Subgroepanalyses (waarvoor de studie onvoldoende power had) toonden een mediane overleving van 16.9 maanden in de observatiegroep, 12.2 maanden na CRT, 21.6 maanden na chemotherapie en 19.9 maanden na CRT + chemotherapie. De corresponderende 5-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 11%, 7%, 29% en 13%. De studiegroep concludeerde dat de standaardtherapie voor pancreascarcinoom moest bestaan uit curatieve chirurgie gevolgd door adjuvante systemische chemotherapie. Voor radiotherapie leek er geen plaats, omdat dit de toediening van chemotherapie uitstelde. Dit kan men afleiden uit figuur 2. De winst in overleving na chemotherapie werd duidelijk vanaf 8 maanden na resectie, terwijl het verlies aan overleving na CRT pas duidelijk werd na 14 maanden. Figuur 2: Kaplan-Meier overlevingscurves voor adjuvante chemoradiotherapie (A) en chemotherapie (B) uit de ESPAC-1 studie. 18

25 De ESPAC-1 studie kreeg heel wat kritiek (69, 70). Zo is er bijvoorbeeld het gebrek aan kwaliteitsgarantie van de gebruikte radiotherapiedosis en -velden. Niet alle patiënten zouden de geplande dosis gekregen hebben; sommigen te weinig, anderen te veel. Een andere bias was het feit dat chemotherapie gemiddeld 48 dagen na resectie werd gestart, terwijl dit voor CRT 61 dagen bedroeg. Ook het 2x2 randomisatie design stond ter discussie: het effect of de toxiciteit van een voorgaande therapie kan de resultaten van de volgende therapie in het tweewegsdesign beïnvloeden. In de RTOG studie van 2008 onderzocht men of gemcitabine beter was dan 5-FU in de context van adjuvante chemoradiotherapie (71). Men selecteerde patiënten met gereseceerd pancreaskopcarcinoom en verdeelde hen willekeurig in 2 studie-armen. Groep 1 (201 patiënten) kreeg 5-FU chemotherapie (dagelijks een continu infuus met 250 mg/m², gedurende 3 weken), na 1 à 2 weken rust gevolgd door CRT en na 3 à 5 weken rust opnieuw gevolgd door 5-FU chemotherapie (dagelijks een continu infuus met 250 mg/m², gedurende 2 x 4 weken met 2 weken rust tussen). Groep 2 (187 patiënten) kreeg gemcitabine chemotherapie (1 maal per week een 30-minuten infuus met 1000 mg/m² gedurende 3 weken), na 1 à 2 weken rust gevolgd door CRT en na 3 à 5 weken rust opnieuw gevolgd door gemcitabine (1 maal per week een 30-minuten infuus met 1000 mg/m² gedurende 3 x 3 weken met telkens 1 week rust tussen). De CRT was in beide armen gelijk: FU-gebaseerd (dagelijks 250 mg/m²) en 50.4 Gy totale dosis (1.8 Gy/dag, 5 x per week) gedurende 5.5 weken. De radiotherapie werd nauwkeurig voorbereid o.b.v een preoperatieve CT-scan en een prospectieve kwaliteitscontrole werd verzekerd zodat omgevende organen zoveel mogelijk gespaard bleven. Patiëntkarakteristieken waren gelijk in beide studie-armen, behalve voor het T-stadium. De gemcitabine groep kende een hoger percentage T3/T4 tumoren (81%) dan de 5-FU groep (70%, p = 0.01). In de 5-FU groep was de mediane overleving 16.9 maanden, in de gemcitabine groep 20.5 maanden (p = 0.09). Na aanpassing van de protocol-specifieke stratificatie variabelen (N-status, tumordiameter en snijranden) enkel voor de patiënten met pancreaskoptumoren (n = 388), kwam men een p-waarde uit van 0.05 na multivariabele analyse. Hoewel het T-stadium niet in evenwicht was in beide groepen, bleek dit bij de multivariabele analyse geen significante factor meer te zijn. Na gemcitabine vond men significant meer hematologische bijwerkingen, met uitzondering van febriele neutropenie en infectie. Het percentage niet-hematologische bijwerkingen (meestal diarree) was hoger na 5-FU, maar het verschil met gemcitabine was niet significant. In beide groepen heeft meer dan 85% van de patiënten de vooropgestelde CRT kunnen afwerken. De auteurs concludeerden dat toevoeging van gemcitabine aan 5-FU gebaseerde adjuvante CRT de overleving met enkele maanden kan verlengen. 19

26 4.1.2 Chemotherapie De CONKO-001 studie van 2007 onderzocht bij 179 patiënten het effect van adjuvante gemcitabine aan een dosis van 1000 mg/m² op dag 1, 8 en 15 van elke 28 dagen, gedurende 6 maanden (72). Dit werd gestart binnen de 6 weken na resectie (R0 of R1). Men vergeleek de mediane ziektevrije overleving (primair eindpunt) met 175 patiënten die geen adjuvante therapie kregen. Het resultaat was significant en in het voordeel van de adjuvante chemotherapie: 13.4 maanden vs. 6.9 maanden ziektevrije overleving (p < 0.001). Wanneer men enkel de T1/T2 tumoren beschouwde, dan was het verschil nóg groter: 48.2 maanden vs maanden (p = 0.02). Een intention-to-treat subgroepanalyse toonde dat dit voordelig effect van adjuvante gemcitabine op de ziektevrije overleving geldig was zowel na R0- als na R1-resectie, zowel bij kleine als grote primaire tumoren en zowel bij negatieve als positieve N-status (tabel 1). Dit toont aan dat pancreaskanker reeds in een vroege fase (N- of T1/2) een systemische ziekte is. Adjuvante therapie zou dus standaard moeten zijn na elke tumorresectie, onafhankelijk van voorgaande parameters. Enkel in geval van positieve M-status zitten we in een palliatieve context. Gedurende een mediane follow-up van 53 maanden trad in de gemcitabine groep bij 74% (133/179) recidivering op en bij 92% (161/175) in de controlegroep. De algemene mediane overleving was een secundair eindpunt, en hier waren de resultaten minder significant. De gemcitabine-groep kende een mediane overleving van 22.1 maanden, de observatiegroep 20.2 maanden (p = 0.06). Voor T1/T2 tumoren was het respectievelijk 50.2 maanden en 27.6 maanden (p = 0.28). De auteurs verklaren dit kleine verschil door het feit dat bijna alle patiënten in de controlegroep bij herval behandeld werden met gemcitabine, dit in overeenstemming met Duitse therapieprotocols. Bovendien zag men de overlevingscurves meer divergeren naarmate de follow-up toenam in duur. Op het moment van analyse was het verschil niet significant, maar men voorspelt dat er na 5 jaar ongeveer dubbel zoveel patiënten uit de gemcitabine groep in leven zullen zijn vergeleken met de controlegroep, wat het verschil in mediane overleving significant zal maken. Tabel 1: Ziektevrije en algemene overleving van patiënten behandeld met adjuvante gemcitabine vs. postoperatieve observatie na intention-to-treat analyse uit de CONKO-001 studie. 20

27 Uit de voorgaande fase III studies is duidelijk bewezen dat adjuvante therapie zinvol is na resectie van pancreaskanker. Enkel voor de chemotherapeutica 5-FU en gemcitabine werd een significant langere overleving genoteerd. In de ESPAC-3 studie van 2010 onderzocht men of 1 van beide superieur was betreffende de overleving (73). Dit is de grootste fase III RCT omtrent adjuvante therapie bij pancreascarcinoom tot nog toe: men recruteerde in totaal 1088 patiënten die een pancreasresectie (R0 of R1) hadden ondergaan uit 159 verschillende centra wereldwijd. Men randomiseerde iedereen in 2 groepen: 551 patiënten kregen adjuvant leucovorine (20 mg/mm² IV bolusinjectie) gevolgd door 5-FU (425 mg/mm² IV bolusinjectie gedurende 5 opeenvolgende dagen, om de 28 dagen, gedurende 6 cycli); de 537 andere patiënten kregen gemcitabine (1000 mg/mm² IV infuus over 30 minuten, 3 maal per 4 weken (1 cyclus) met telkens 1 week tussen, gedurende 6 cycli). De follow-up bedroeg minstens 2 jaar. Na een mediane follow-up van 34.2 maanden vond men volgende resultaten na intention-to-treat analyse. De mediane overleving bedroeg 23.0 maanden voor de 5-FU groep en 23.6 maanden voor de gemcitabine groep (p = 0.39). Er was ook geen significant verschil in mediane progressievrije overleving (14.1 maanden in de 5-FU groep en 14.3 maanden in de gemcitabine groep) of in globale levenskwaliteit (via vragenlijsten). Enkel voor de toxiciteit vond men significante verschillen (tabel 2). In de 5-FU groep ondervond 14% (77/551) ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de chemotherapie, terwijl dit in de gemcitabine-groep slechts 7.5% (40/537) was ( p < 0.001). Na 5-FU bestaat er vooral risico op graad 3/4 stomatitis (p < 0.001) en diarree (p < 0.001), terwijl gemcitabine vooral gerelateerd werd aan graad 3/4 hematologische bijwerkingen (p = 0.003). Als significant positieve prognostische factoren vond men niet-roken, WHO performance status 0, R0-resectie, N0-status, goedgedifferentieerde tumoren, graad I kanker, afwezige lokale invasie. Tabel 2: Toxische bijwerkingen na adjuvante 5-FU vs. gemcitabine volgens de ESPAC-3 studie. 21

28 Merk op dat in de besproken studies verschillende regimes chemotherapie toepast worden. De meest frequente zijn 1) het Mayo Clinic regime, dat bestaat uit een IV bolusinjectie toegediend op 5 opeenvolgende dagen, om de 28 dagen, gedurende 6 maanden (6 cycli) en 2) het de Gramont regime, waarbij men een infuus toedient over 48u (2 x 22uur) om de 2 weken, gedurende 6 maanden (12 cycli). In de literatuur vindt men hier echter niets over. Deze 2 regimes worden door elkaar gebruikt en er bestaat geen gerandomiseerde studie die de 2 met elkaar vergelijkt bij pancreascarcinoom. De consensus bestaat dat zowel 5-FU als gemcitabine standaard geïndiceerd zijn als adjuvante chemotherapie na gereseceerd pancreascarcinoom. De voorkeur gaat meestal uit naar gemcitabine omdat dit medicijn minder toxische bijwerkingen kent dan 5-FU Lokale monotherapie De rationale achter lokale monotherapie is om hogere dosissen chemo- of radiotherapie toe te dienen t.h.v. de tumor en plaatsen van frequente recidivering (vooral de lever) met minder systemische bijwerkingen. Enkele kleine niet-gerandomiseerde studies tonen een verhoogde overleving na adjuvante lokale chemotherapie vergeleken met chirurgie alleen (74, 75). Voor intra-operatieve radiotherapie (IORT) bestaat er momenteel weinig evidentie dat het de overleving kan verlengen bij pancreascarcinoom, want het heeft geen systemisch effect. Het kan wel de lokale controle over de ziekte verbeteren (76, 77). Deze 2 vormen van adjuvante therapie worden niet verder besproken wegens het ontbreken van grote gerandomiseerde studies. 22

29 4.2 Neoadjuvante therapie Chemoradiotherapie In de studie van Snady et al. vergeleek men 2 groepen patiënten behandeld tussen 1989 en 1997: 1) 68 patiënten met lokaal gevorderde (T3) niet-metastatische irresectabele tumoren die neoadjuvante chemoradiotherapie kregen, al dan niet gevolgd door chirurgie; 2) 91 patiënten met resectabele tumoren die initiële chirurgie ondergingen, bij 63 (69%) van hen gevolgd door adjuvante therapie (78). De CRT in groep 1 bestond uit simultane radiotherapie (54.0 Gy totale dosis) en chemotherapie gebaseerd op 5-FU, streptozotocine en cisplatinum. De mediane overleving bedroeg 23.6 maanden voor groep 1 en 14.0 maanden voor groep 2 (p = 0.006), ondanks het feit dat groep 1 een meer uitgebreide ziekte had bij diagnose. Twintig van de 68 patiënten (29%) die neoadjuvante CRT kregen bleken hierna operabel geworden. De mediane overleving van deze subgroep bedroeg 32.3 maanden. Slechts bij één patiënt van de 20 (5%) werden positieve snijranden gevonden. De auteurs concludeerden dat patiënten met lokaal gevorderde tumoren (T3, N0/1, M0), initieel behandeld met neoadjuvante therapie gevolgd door resectie, een langere overleving kenden dan patiënten met resectabele tumoren (T1/2/3, N0/1, M0) die primaire resectie ondergingen. Of neoadjuvante therapie ook bij T1/2 tumoren voordelen bood, moest blijken uit verder onderzoek. Door de potentiële voordelen van een initiële niet-operatieve behandeling aan te tonen, was de retrospectieve studie van Snady et al. een van de eerste die vroegtijdige diagnose niet langer als meest dominante prognostische factor beschouwde. Dit was verrassend omdat men tot dan altijd verwachtte dat primaire resectie, bij een zo vroeg mogelijke diagnose (zo klein mogelijke tumor), de beste overleving bood. Deze nieuwe vaststelling zorgde ervoor dat meer wetenschappers zich gingen focussen op neoadjuvante therapie. Een nieuwe strategie was ontwikkeld om de prognose van patiënten met pancreascarcinoom te verbeteren. Uit een prospectief samengestelde database van het M.D. Anderson Cancer Centre verzamelden Breslin et al. de gegevens van 132 patiënten die tussen 1990 en 1999 chemoradiotherapie kregen voorafgaand aan een pancreaticoduodenectomie omwille van pancreaskopcarcinoom (79). De CRT bestond uit 50.4 Gy of 45 Gy aan 1.8 Gy/fractie of 30 Gy aan 3.0 Gy/fractie samen met concomitante 5-FU, gemcitabine of paclitaxel. Restadiëring gebeurde 4 weken na het beëindigen van de neoadjuvante therapie a.d.h.v. klinisch onderzoek, labo, RX thorax en CT abdomen. In de afwezigheid van ziekteprogressie en ernstige comorbiditeit ging men over tot pancreaticoduodenectomie. De gebruikte criteria voor resectabiliteit waren: 1) geen extrapancreatische lesies, 2) geen tumorinvasie in de TC en AMS, 3) een duidelijke samenvloeiing tussen vena mesenterica superior en vena porta. 23

30 De mediane overleving vanaf diagnose bedroeg 21 maanden met 95% BI = [19 26]. Perioperatieve mortaliteit bedroeg 1.5% (2/132) en was dus niet verhoogd vergeleken met initiële chirurgie. Na neoadjuvante therapie toonde 88% (116/132) van de resecties negatieve snijranden (R0). Vrouwelijk geslacht (p = 0.04) en negatieve N-status na CRT (p = 0.03) waren de enige factoren geassocieerd met een significant langere overleving (tabel 2). Het type chemotherapeuticum had geen significante invloed op de overleving (p = 0.99), maar slechts 27 patiënten kregen gemcitabine of paclitaxel. Tabel 3: Mediane overleving na multivariabele analyse in de studie van Breslin et al. In een retrospectieve studie identificeerden White et al. 193 patiënten met een lokaal gevorderd (arteriële infiltratie en/of veneuze occlusie) of potentieel resectabel (veneuze infiltratie zonder occlusie) pancreascarcinoom zonder metastasen op afstand, die behandeld werden met neoadjuvante chemoradiotherapie (80). De behandeling was niet bij iedereen dezelfde: 183 patiënten kregen 5-FU met 45.0 Gy totale dosis radiotherapie gedurende 5 weken, de 10 andere patiënten kregen gemcitabine met 30.0 Gy totale dosis radiotherapie gedurende 3 weken. Na 3 à 4 weken rust volgde 24

31 restadiëring. Zeventig patiënten (36%) ondergingen nadien een resectie. Drie mensen overleefden de operatie niet, waarmee de perioperatieve mortaliteit 4.3% bedroeg. Bij 73% (49/67) vond men negatieve snijranden. De geschatte mediane overleving van de geopereerde patiënten was 23 maanden met 95% BI = [ ]. Bij de patiënten met een initieel potentieel resectabele tumor was dat 39 maanden, bij de patiënten met een initieel lokaal gevorderde tumor 20 maanden. Dit verschil was net niet significant (p = 0.07). De N-status na CRT en resectie was een sterke prognostische factor. Patiënten met negatieve N-status (n = 47) leefden bijna een jaar langer dan patiënten met positieve N-status (n = 20), respectievelijk 29 vs. 18 maanden (p = 0.01). Men vond een langere overleving na R0-resectie vergeleken met R1-resectie, maar net zoals in de studie van Breslin et al. was dit verschil merkwaardig genoeg niet significant. In een Amerikaanse database identificeerden Katz et al. tussen 1999 en patiënten met borderline resectabele tumoren bij wie neoadjuvante therapie gestart werd (81). De CRT gebeurde meestal off-protocol en bestond uit een totale dosis radiotherapie van 50.4 Gy (5.5 weken) of 30 Gy (2 weken), samen met concomitante 5-FU, paclitaxel, gemcitabine of capecitabine. Van de 160 patiënten hebben er 125 deze behandeling afgewerkt en een restadiëring a.d.h.v. klinisch onderzoek en CT ondergaan. Bij 66 van de 160 patiënten (41%) volgde tumorresectie. Bij 62 van de 66 resecties (94%) waren negatieve snijranden (R0) mogelijk. De mediane overleving bij de 94 patiënten die irresectabel zijn gebleven, bedroeg 13 maanden. Bij de 66 geopereerde patiënten was dit 40 maanden (p < 0.001). Bij deze laatste groep trad recidief op in 59% van de gevallen (39/66) binnen een mediane tijdspanne van 24 maanden. Meestal ging het om metastasen in lever, long of bot (30/39). Een fase II studie van Evans et al. onderzocht de effecten van gemcitabine-gebaseerde chemoradiotherapie gevolgd door pancreaticoduodenectomie bij 86 patiënten met potentieel resectabel stadium I of II pancreascarcinoom (82). De CRT bestond uit 30 Gy totale dosis radiotherapie (2 weken) met intraveneuze toediening van gemcitabine (400 mg/m²/week gedurende 7 weken). Vier à zes weken na het beëindigen van deze neoadjuvante therapie, werden de tumoren opnieuw gestadieerd. Het therapieschema wordt afgebeeld in figuur 3. Na restadiëring constateerde men bij 22 patiënten (26%) ziekteprogressie of extrapancreatische metastasen. De overige 64 patiënten (74%) ondergingen een succesvolle pancreasresectie. Bij 57 (89%) van hen vond men negatieve snijranden. De mediane overleving in de gereseceerde groep (n = 64) bedroeg 34.0 maanden, bij de niet-gereseceerde groep (n = 22) was dat slechts 7.1 maanden (p < 0.001). De 5-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 36% en 0%. 25

32 Figuur 3: Therapieschema van gemcitabine-gecombineerde CRT in de studie van Evans et al. Patiënten kregen hun gemcitabine dosis op vrijdag en de radiatie startte de daaropvolgende maandag (tot vrijdag). Afkortingen: EBRT = external-beam radiation therapy. Wk = week. Mon = maandag. Fri = vrijdag. Turrini et al. analyseerden de outcome van 102 patiënten met resectabel pancreaskopcarcinoom die neoadjuvante chemoradiotherapie kregen (83). Deze bestond uit 45 Gy totale dosis radiatie (5 weken) en 5-FU (650 mg/m²/dag tijdens week 1 en week 5) met een bolus cisplatinum (80 mg/m²/dag op dag 2 en 22). Eén patiënt stierf tijdens deze therapie aan septische shock t.g.v. biliaire obstructie. De overige 101 patiënten werden opnieuw gestadieerd a.d.h.v. CT. Bij 39 patiënten (39%) had de ziekte zich lokaal of op afstand uitgebreid. Zij waren dus eerst operabel, maar nu niet meer. De 62 anderen (61%) ondergingen een pancreaticoduodenectomie. Bij 57 resecties (92%) waren negatieve snijranden mogelijk. Na resectie stierf 71% (44/62) van de patiënten aan een recidief. In 82% (36/44) van de gevallen ging het om metastasen op afstand, meestal in de lever. Bij 13% (8/44) trad locoregionaal recidief op, ondanks de toegediende radiotherapie. Mediane overleving in de gereseceerde groep bedroeg 23 maanden, bij de niet-gereseceerde groep was dat slechts 11 maanden (p = 0.002). De 5-jaarsoverleving was respectievelijk 18% en 0% (p = 0.01). De mediane overleving voor de ganse groep (n = 102) was 17 maanden. Aangezien volgens Turrini et al. 39% van de initieel resectabele tumoren plots irresectabel bleek, deed dit de vraag rijzen of neoadjuvante therapie wel zinvol was bij deze groep tumoren. In 2010 zochten Gillen et al. hierop een antwoord d.m.v. een meta-analyse over tumorrespons, resectiepercentages en overleving na neoadjuvante chemo- en/of radiotherapie bij pancreaskanker (36). Men ging op zoek in Medline, Embase en de Cochrane database en selecteerde 111 studies die voldeden aan de inclusiecriteria. Samen vertegenwoordigden ze 4394 patiënten; 78 studies waren prospectief, 26

33 33 retrospectief. Er waren 15 fase I, 13 fase I/II, 28 fase II studies, 14 cohorte studies en 41 case series aanwezig. Fase III studies over neoadjuvante therapie zijn voorlopig nog niet gepubliceerd. Chemotherapie werd gebruikt in 107 van de 111 studies (96.4%) en bestond vooral uit gemcitabine, 5-FU, mitomycine C en platinum. Vierenveertig studies hanteerden monotherapie, 48 studies combinatietherapie en 15 studies zowel mono- als combinatietherapie. Radiotherapie werd gebruikt in 104 van 111 studies (93.7%). Dosissen varieerden van 24 Gy tot 63 Gy, maar bedroegen meestal 45 Gy of 50.4 Gy aan 1.8 Gy/fractie. De studies werden in 2 groepen verdeeld: groep 1 vertegenwoordigde patiënten met resectabele tumoren bij diagnose, groep 2 patiënten met borderline resectabele of irresectabele tumoren bij diagnose. Een derde groep studies maakte geen onderscheid tussen resectabele en irresectabele lokaal gevorderde niet-metastatische tumoren, maar die groep werd niet betrokken in de statistische analyse. Men vond gelijkaardige tumorrespons in beide groepen: 3.6% complete en 30.6% partiële respons in groep 1, 4.8% complete en 30.2% partiële respons in groep 2. Bij een vijfde van de patiënten in elke groep werd de tumor groter of metastatisch tijdens neoadjuvante therapie: 20.9% progressieve ziekte in groep 1, 20.8% in groep 2. Deze cijfers suggereren dat de tumorbiologie in beide groepen weinig of niet verschilt. Na de toediening van neoadjuvante chemo- en/of radiotherapie werden de patiënten opnieuw onderzocht en gestadieerd. In groep 1 bleken drie op vier patiënten (73.6%) nog operabel na neoadjuvante therapie. Dit betekent dat ruim een kwart van de initieel resectabele tumoren niet meer in aanmerking kwam voor chirurgie. In groep 2 bleek één op drie tumoren (33.2%) resectabel geworden na neoadjuvante therapie. Merkwaardig genoeg was het aantal R0-resecties ongeveer gelijk in beide groepen: respectievelijk 82.1% en 79.2 %. Tabel 4: Respons en resectiepercentages na neoadjuvante therapie in de meta-analyse van Gillen et al. 27

34 Wanneer resectie toch nog mogelijk bleef in groep 1, dan bedroeg de mediane overleving 23.3 maanden. Dit ligt binnen de grenzen van maanden mediane overleving bij patiënten die de standaardbehandeling krijgen (initiële resectie gevolgd door adjuvante therapie) (61, 72, 73). Dus voor initieel resectabele tumoren noteren we geen winst in overleving. In groep 2 was de mediane overleving na neoadjuvante therapie en resectie 20.5 maanden. Dit is slechts 3 maanden minder dan de mediane overleving van patiënten die een resectabele tumor hadden bij diagnose. En het is meer dan een verdubbeling vergeleken met de mediane overleving van 6-12 maanden na palliatieve therapie van initieel lokaal gevorderde of irresectabele tumoren (4, 13, 84). Patiënten die na neoadjuvante therapie geen operatie ondergingen, hadden een beduidend lagere overleving zoals verwacht: 8.4 maanden voor groep 1 en 10.2 maanden voor groep 2. In figuur 4 worden de overlevingscijfers nog eens samengevat. Merk op dat de resultaten van elke meta-analyse altijd kritisch bekeken moeten worden; patiëntengegevens ontbreken vaak. Gebaseerd op de protocols en onderzoeksperioden van de oorspronkelijke studies, schat men dat er hier maximum 17% populatie-overlap kan bestaan. De resultaten zijn eigenlijk slechts de gemiddelden van optimale behandelingen en van minder goede, oudere behandelingen. Een meta-analyse zegt maar zoveel als de studies, die men erin steekt, zeggen. Figuur 4: Mediane overleving voor patiënten met resectabele of lokaal gevorderde tumoren, al dan niet na neoadjuvante therapie, volgens de meta-analyse van Gillen et al. 28

35 Vergelijkende studies tussen adjuvante en neoadjuvante CRT zijn zeer schaars. Spitz et al. onderzochten de effecten van preoperatieve versus postoperatieve 5-FU gebaseerde CRT bij 142 patiënten met resectabel pancreaskopcarcinoom gedurende 5 jaar follow-up (63). Patiënten met een hypodense massa op CT en histologisch bewijs (biopsie) van maligniteit ondergingen neoadjuvante CRT gevolgd door chirurgie. Deze CRT bestond uit 50.4 Gy (standaard fractionering 1.8 Gy/dag gedurende 5 dagen/week) of 30 Gy (snelle fractionering 3 Gy/dag gedurende 5 dagen/week) gecombineerd met een continu infuus 5-FU (300mg/m²/dag gedurende 5 dagen/week). Patiënten zonder massa op CT of met negatieve biopsie ondergingen meteen een pancreaticoduodenectomie met geplande adjuvante 5-FU gebaseerde CRT, bestaande uit 50.4 Gy radiatie (standaard fractionering). In de neoadjuvante groep was er geen uitstel van de operatie, terwijl in de adjuvante groep bij 6 van de 25 geschikte patiënten (24%) de CRT niet doorging omwille van postoperatieve complicaties of verlengde herstelperiode. Dit is een belangrijk nadeel van adjuvante therapie die in verschillende andere studies aangestipt wordt. Omtrent toxiciteit vond men geen significante verschillen. Patiënten behandeld met een snel-gefractioneerde preoperatieve CRT kenden een significant (p < 0.01) kortere behandelingsduur (mediaan 62.5 dagen) vergeleken met standaardgefractioneerde postoperatieve CRT (mediaan 98.5 dagen) of standaardgefractioneerde preoperatieve CRT (mediaan 91.0 dagen). Radiotherapie aan snelle fractionering geniet dus de voorkeur. Na een mediane follow-up van 19 maanden vond men geen significant verschil in overleving, noch in recidivering tussen beide groepen. In de neoadjuvante groep was er zelfs geen enkel lokaal recidief en slechts bij 10% van de patiënten een regionaal (peritoneaal) recidief Chemotherapie Over neoadjuvante chemotherapie zijn veel minder studies te vinden. Dat valt ook af te leiden uit de meta-analyse van Gillen et al. in Chemotherapie wordt toegepast in 107 van de 111 betrokken studies en radiotherapie in 104 van de 111. Dit betekent dat slechts in 7 studies enkel chemotherapie als neoadjuvante behandeling wordt toegepast. Het beperkt aantal kleinschalige studies laat ons niet toe om de vergelijking te maken met neoadjuvante chemoradiotherapie. Palmer et al. publiceerden in 2007 de fase II resultaten van hun prospectieve gerandomiseerde studie bij 50 patiënten met een potentieel resectabel pancreascarcinoom (85). Groep 1 (n = 24) kreeg alleen gemcitabine, groep 2 (n = 26) kreeg een combinatie van gemcitabine met cisplatinum. Het primair eindpunt was het resectiepercentage. In groep 1 ondergingen 9 patiënten (38%) tumorresectie, in groep 2 waren dat 18 patiënten (70%). De 1-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 42% en 62%. De auteurs concludeerden dat neoadjuvante combinatiechemotherapie verder bestudeerd moest worden omdat de resectiepercentages en overleving hoger bleken dan na monochemotherapie. 29

36 Een andere fase II studie analyseerde de effecten van neoadjuvante combinatiechemotherapie (900 mg/m² gemcitabine en 60 mg/m² oxaliplatine) bij 33 patiënten met een lokaal gevorderd, niet gemetastaseerd pancreascarcinoom (86). Na restadiëring werden 13 patiënten (39%) geopereerd, waarvan 9 R0-resecties (69%). De mediane overleving van de gereseceerde groep bedroeg 22 maanden, vergeleken met 12 maanden bij de niet-geopereerde patiënten (p = 0.46). In deze kleine studie concludeerde men dat het zogenoemde NeoGemOx protocol veilig was en verdragen werd, maar sterkere besluiten konden helaas niet geformuleerd worden. Het voorgaande NeoGemOx protocol wordt momenteel ook onderzocht in de NEOPAC studie (87). Dit is een multicentrische prospectieve RCT waaraan het UZ Gent misschien zal deelnemen. Het zal bovendien de eerste fase III studie zijn die neoadjuvante chemotherapie rechtstreeks vergelijkt met adjuvante chemotherapie. Fase II is reeds achter de rug en men verzamelt nu voldoende patiënten met een resectabel, cytologisch bewezen pancreaskopcarinoom om aan fase III te kunnen beginnen. Infiltratie van de VMS van meer dan 180, infiltratie van belangrijke viscerale arteriën (T4) of aanwezige metastasen (M1) worden beschouwd als exclusiecriteria. Wanneer men genoeg deelnemers gevonden heeft, zal men ze randomiseren in 2 groepen. Groep 1 ondergaat zo snel mogelijk primaire resectie gevolgd door adjuvante chemotherapie (1000 mg/m² gemcitabine) op dag 1, 8 en 15 van elke maand, gedurende 6 maanden. Groep 2 krijgt eerst neoadjuvante chemotherapie, binnen de 10 à 20 dagen gevolgd door chirurgie en dezelfde adjuvante therapie. De neoadjuvante chemotherapie bestaat uit 1000 mg/m² gemcitabine en 100 mg/m² oxaliplatine toegediend om de 2 weken, gedurende 2 maanden. Daarna volgt een restadiëring a.d.h.v. CT thorax, CT abdomen en diagnostische laparoscopie. Follow-up gebeurt via klinisch onderzoek, CA 19-9 bepaling en CT scans 9, 12, 15 maanden na intrede in de studie en daarna elke 6 maanden tot ziekteprogressie optreedt. Het therapieschema wordt voorgesteld in figuur 5. Figuur 5: Therapieschema van de NEOPAC studie. 30

37 Met deze fase III studie wil men bepalen of de doeltreffendheid toeneemt als men neoadjuvante chemotherapie toevoegt aan de huidige standaardtherapie (primaire resectie + adjuvante chemotherapie met gemcitabine) bij patiënten met resectabel pancreaskopadenocarcinoom. Het primair eindpunt van de studie is progressie-vrije overleving. Secundaire eindpunten zijn histologische respons op neoadjuvante therapie, algemene overleving, complicaties na chirurgie en haalbaarheid van adjuvante chemotherapie. Gebaseerd op de resultaten van de fase II studie, formuleren de auteurs de hypothese dat er in de postoperatieve herstelperiode minder complicaties zullen voorkomen door de betere nutritionele status van de patiënten, dankzij de neoadjuvante chemotherapie. Hierdoor zou een hoger aantal patiënten kunnen deelnemen aan adjuvante chemotherapie, waardoor de lange termijn overleving toeneemt. Merk op dat deze studie enkel resectabel adenocarcinoom bestudeert, en dus niets kan zeggen over het downstagen van de tumor na neoadjuvante therapie Toxiciteit en effecten van neoadjuvante therapie op operatieve morbiditeit Elke behandeling kent haar nadelen. Dan hebben we het in de eerste plaats over de toxische bijwerkingen van verschillende chemotherapeutica, die vaak ingedeeld worden in 4 graden volgens de WHO. In de besproken neoadjuvante studies werd gemcitabine vooral geassocieerd met hematologische bijwerkingen (anemie, neutropenie, trombopenie) en 5-FU met niet-hematologische bijwerkingen (diarree, dehydratatie, gestegen leverenzymen). Om de toxiciteit van radiotherapie te verminderen worden dosissen gefractioneerd toegediend (1.8 3 Gy/fractie, met een totale dosis best onder de 55 Gy) en bestaan er richtlijnen met dosislimieten voor kritische organen zoals lever, nieren en ruggenmerg (88). In de studie van Snady et al. werd bij 3 van de 20 patiënten (15%), die operabel waren geworden na neoadjuvante CRT, de resectie uitgesteld wegens neutropenie of trombopenie. In de studie van Evans et al. was dit percentage van uitstel 16% (10/64). Na neoadjuvante therapie wordt de chirurgische interventie technisch wat bemoeilijkt en is er soms een langere herstelperiode nodig. In de metaanalyse van Gillen et al. vond men na neoadjuvante therapie een hogere morbiditeit en mortaliteit bij de initieel irresectabele tumoren dan bij de initieel resectabele tumoren, respectievelijk 39.1% vs. 26.7% en 7.1% vs. 3.9%. Volgens de auteurs zou dit eerder een weerspiegeling zijn van de meer radicale en uitgebreide heelkunde in de groep van initieel irresectabele, gevorderde tumoren. Maar is dat wel zo? In welke mate hebben CRT-gerelateerde bijwerkingen een invloed op de daaropvolgende chirurgische resectie? 31

38 Op deze specifieke vraag zochten Cheng et al. een antwoord via een retrospectieve studie bij 79 patiënten die 5-FU-gebaseerde neoadjuvante CRT kregen gevolgd door een PD, omwille van periampullaire maligniteit (89). De controlegroep bevatte 67 patiënten die initiële chirurgie ondergingen omwille van periampullaire maligniteit. De frequentste pathologische diagnose in beide groepen was pancreaskopcarcinoom, maar daarvoor werd geen subanalyse gedaan. Chirurgische complicaties (tabel 4) waren minder frequent in de CRT-groep (65.8%), maar het verschil met de controlegroep (77.6%) was niet significant (p = 0.11). Enkel de percentages pancreaslekkage en intraabdominaal abces waren significant verschillend in het voordeel van de CRT-groep, respectievelijk 10.1% vs. 43.3% en 8.8% vs. 20.9%. Niet-chirurgische complicaties (tabel 5) kwamen iets minder voor in de CRT-groep, maar ook dit verschil was niet significant (20.3% vs. 20.9%; p = 0.82). Tabel 4: Chirurgische complicaties. Tabel 5: Niet-chirurgische complicaties. De operatieve sterftecijfers waren vergelijkbaar (3.8 % in de CRT-groep en 4.5% in de controlegroep), maar de oorzaak van overlijden was opvallend verschillend. De drie doden in de CRT-groep bezweken aan niet-chirurgische complicaties zoals hartfalen of pneumonie. In de controlegroep daarentegen zijn twee van de drie overlijdens te wijten aan sepsis t.g.v. een pancreaslekkage. Dus niet alleen het aantal pancreaslekkages is lager na neoadjuvante therapie, ook de ernst van de lekkage is minder groot. In beide groepen ondergingen 9 patiënten een heroperatie, maar de redenen hiervoor waren verschillend. In de controlegroep was pancreaslekkage de frequentste oorzaak (5/9), terwijl dit helemaal geen oorzaak was in de CRT-groep (0/9). In deze laatste groep was heroperatie vooral nodig omwille van bloedingen, gastro-intestinale obstructie of niet-pancreatische fistelvorming. 32

39 Tenslotte werd in september 2011 een meta-analyse gepubliceerd waarin de chirurgische voordelen en complicaties geassocieerd aan neoadjuvante chemoradiotherapie werden onderzocht bij zowel resectabel als initieel irresectabel pancreascarcinoom (90). Hieruit bleek dat patiënten met een irresectabele tumor na neoadjuvante CRT gemiddeld even lang leefden als de patiënten met resectabele tumor, terwijl slechts 40% (93/230) van de eerstgenoemden uiteindelijk gereseceerd werd. Noch het risico op fistelvorming, noch het totaal aantal complicaties waren verhoogd. Voor perioperatieve sterfte ontdekte men wel een significante verhoging na neoadjuvante CRT (5.7%), vergeleken met curatieve resectie zonder voorafgaande CRT (3.2%). Wanneer men de resectabele en irresectabele tumoren apart beschouwde, dan bleek dit verhoogd sterftecijfer geassocieerd te zijn met resectie van de initieel irresectabele tumoren. Ook hier suggereren de auteurs dat meer gevorderde en infiltrerende tumoren een meer radicale resectie vereisen met groter bloedverlies. Tevens kan de wondheling bemoeilijkt worden door voorafgaande chemo- en radiotherapie. Hoe dan ook bleek er geen nadelig effect op de algemene overleving. De kans op positieve snijranden bleek dan weer significant lager te zijn na neoadjuvante CRT. Dit kan verklaard worden door een downstaging effect, maar het is ook mogelijk dat chirurgen een bredere vrije marge wegsnijden (eventueel met vasculaire resectie) wanneer ze weten dat de tumor initieel als irresectabel werd beschouwd. De oorspronkelijke studies bevatten hierover onvoldoende gegevens om deze mogelijke confounder uit te sluiten. Men moet beseffen dat het aantal kwalitatieve studies omtrent dit onderwerp beperkt is. Sommige auteurs besluiten dat neoadjuvante behandeling een succesvolle operatie niet verhindert, enkel op basis van het feit dat hun resectie- en morbiditeitspercentages gelijk zijn aan die van voorgaande studies met een andere protocol (85, 91, 92). Hier gaat men natuurlijk te kort door de bocht. Dergelijke conclusies moeten gebaseerd worden op sterke prospectieve studies, die momenteel ontbreken. Bovendien bestaat er veel variabiliteit in het rapporteren van operatieve morbiditeit. Een voorbeeld is het gebrek aan uniforme definities van pancreaslekkage en pancreasfistel door slechte genezing van de anastomosen. In tabel 6 somden Cheng et al. de meest gebruikte definities op (89). Deze variabiliteit maakt vergelijkingen tussen studies extra moeilijk. 33

40 Tabel 6: Verschillende definities van pancreaslekkage en pancreasfistel die men tegenkomt in de literatuur volgens Cheng et al. 4.3 Moleculaire doelgerichte therapie Momenteel is men sterk op zoek naar nieuwe doelgerichte behandelingen, specifiek tegen moleculaire mechanismen in het ontstaan van pancreastumoren. Deze nieuwe medicijnen worden zodanig ontwikkeld dat ze bepaalde signalen voor tumorgroei inhiberen waardoor microscopische metastasen geen kans krijgen. Sommigen, zoals EGFR-inhibitoren of Chk-1 inhibitoren, zouden zelfs de radiosensibiliserende werking van gemcitabine kunnen versterken, waardoor men nog minder locoregionale recidieven krijgt en meer R0-resecties (93, 94). Trastuzumab (herceptin) is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat het HER2/neu oncoproteïne bindt waardoor cellen in apoptose gaan i.p.v. te groeien. Klinische studies over metastatisch borstkanker hebben reeds aangetoond dat tumoren met positieve HER2/neu receptorstatus respons vertonen op herceptin als monotherapie (95). Bovendien zou het een synergistisch effect hebben in combinatie met andere cytostatica zoals paclitaxel (96). HER2/neu overexpressie zou aanwezig zijn bij ongeveer 20% van de pancreastumoren, maar de klinische betekenis van die overexpressie is onduidelijk (97). Hoe dan ook is het effect van herceptin in humane adjuvante en neoadjuvante studies nog niet overtuigend bewezen. Dit onderzoek wordt sterk belemmerd door het klein aantal patiënten met (potentieel) resectabele pancreastumoren die HER2/neu overexpressie vertonen. Andere moleculaire doelwitten zijn het gemuteerde ras oncoproteïne d.mv. farnesyltransferase inhibitors (98-100), matrix metalloproteïnase d.m.v. MMP-inhibitors marimastat of prinomastat (101, 102), cyclo-oxygenase-2 d.m.v. niet-selectieve COX-inhibitors of COX-2-inhibitors (103) en endogene tumorangiogenese factoren zoals VEGF d.m.v. tyrosine kinase receptor inhibitors 34

41 SU5416, angiostatin of endostatin (104, 105). Momenteel worden deze nieuwe moleculaire behandelingen uitvoerig onderzocht op werkzaamheid, doeltreffendheid en toxiciteit, zowel in adjuvante, neoadjuvante als palliatieve context. Ook tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) werden reeds kleine moleculen (erlotinib) ontwikkeld, wat leidt tot inhibitie van de celgroei. In vitro heeft men ontdekt dat deze moleculen de cytotoxische werking van gemcitabine kunnen versterken, zonder diens radiosensibiliserende werking te verminderen (93). In 2007 was er een fase III studie die erlotinib plus gemcitabine (n = 285) vergeleek met gemcitabine plus placebo (n = 284) bij 569 patiënten met lokaal gevorderd of uitgezaaid pancreascarcinoom (106). De studie-arm met erlotinib kende een significant hogere mediane overleving van 6.2 maanden vs. 5.9 maanden (p = 0.038). Eén-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 23% vs. 17% (p = 0.023). Erlotinib bracht wel meer bijwerkingen met zich mee, maar deze waren meestal van WHO-graad 1 of 2. Ondanks de bescheiden verbetering (0.3 maanden) is dit resultaat opmerkelijk omdat geen enkele voorgaande studie omtrent combinatietherapie zoals oxaloplatin, cisplatin, irinotecan, marimastat (MMP-inhibitor) of tipifarnib (farnesyltransferase inhibitor) samen met gemcitabine een significant langere overleving opleverde dan gemcitabine monotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide pancreastumoren (107). Bij deze tumoren komt ook capecitabine in aanmerking. Dit is een prodrug dat na 3 enzymatische omzettingen wordt omgezet in 5-fluorouracil. Het laatste enzym is in hogere concentratie aanwezig in de tumor, waardoor de toediening van capecitabine een hogere selectiviteit en minder bijwerkingen kent dan 5-FU. Een fase III studie bewees in 2009 dat capecitabine in combinatie met gemcitabine een significante overlevingswinst opleverde vergeleken met gemcitabine alleen (108). Capecitabine en vooral erlotinib lijken dus veelbelovend te zijn en worden momenteel grondig bestudeerd in adjuvante context (109, 110). 35

42 5. DISCUSSIE 5.1 Adjuvante therapie Aanvaard als standaardtherapie Adjuvante therapie heeft als doel de overleving te verlengen na een R0- of R1-resectie. De 6 belangrijkste gerandomiseerde fase III studies omtrent adjuvante CRT en adjuvante chemotherapie werden besproken en de resultaten worden nog eens samengevat in tabel 7. Studie en jaar Patiënten (n) Resectiestatus Studie-armen Mediane overleving (maanden) GITSG, R0 CRT (5-FU) Observatie p-waarde EORTC, R0 CRT (5-FU) Observatie ESPAC-1, R0 of R1 CRT Geen CRT Cx Geen Cx a CONKO-001, R0 of R1 Cx Observatie RTOG 97-04, R0 of R1 CRT + 5-FU CRT + GMC b ESPAC-3, R0 of R1 5-FU + leuc GMC Afkortingen: n = aantal, R0 = vrije snijranden, R1 = microscopisch positieve snijranden, CRT = chemoradiotherapie, Cx = chemotherapie, 5-FU = 5-fluorouracil, GMC = gemcitabine, leuc = leucovorine (folinezuur) a Garofalo bewees later dat een andere statistische benadering een p-waarde van opleverde. b Na aanpassing van de protocol-specifieke stratificatie variabelen enkel voor pancreaskoptumoren, kwam men op een p-waarde van 0.05 Tabel 7: Resultaten van de 6 belangrijkste fase III studies over adjuvante therapie bij pancreascarcinoom. 36

43 Deze studies tonen duidelijk aan dat adjuvante therapie voordelen biedt t.o.v. postoperatieve observatie, met een winst aan mediane overleving van 1.9 tot 9.1 maanden. Daarom is adjuvante therapie aanvaard als standaard bij elke patiënt met gereseceerd pancreascarcinoom. Bij de keuze van het chemotherapeuticum kan men gaan voor 5-FU of gemcitabine. In de ESPAC-3 studie vond men een iets langere overleving voor gemcitabine, maar dit resultaat was niet significant. Gemcitabine kende wel minder bijwerkingen dan 5-FU. Daarom wordt gemcitabine algemeen als eerste keuze vooropgesteld. Maar misschien is het interessanter om bij patiënten in goede algemene toestand te starten met 5-FU? Gezien het groot aantal recidieven zal men vaak beroep moeten doen op 2 e lijn of zelfs 3 e lijn chemotherapie en dan is het goed om gemcitabine nog achter de hand te hebben. Deze hypothese is zeker het overwegen waard en wordt reeds in de praktijk omgezet door sommige artsen Wat met radiotherapie? Over chemoradiotherapie is niet iedereen het eens. In de praktijk vinden we 2 verschillende strekkingen. In Noord-Amerika bestaat de standaardtherapie na resectie uit adjuvante CRT, terwijl men in Europa adjuvante chemotherapie vooruitschuift als gouden standaard. CRT wordt enkel voorzien in geval van positieve snijranden (R1). Vooral sinds de ESPAC-1 studie rijzen twijfels of radiotherapie wel nuttig is. Enkele prospectieve studies vinden wel een winst in overleving, maar toch kan men niet tot een consensus komen door de tegenstrijdige resultaten (111). De overleving zou korter kunnen zijn omdat het gebruik van radiotherapie de toediening van chemotherapie kan uitstellen. Misschien was daarom het eerste resultaat van de EORTC studie niet significant? Ook bij de GITSG-studie, een onderzoek met lage power (n = 43), is het onduidelijk of de bekomen winst te danken is aan chemotherapie, radiotherapie, de combinatie van beiden of de onderhoudschemotherapie. Voorlopig staat de ESPAC-1 studie alleen met haar conclusie, maar de deur naar nieuw onderzoek is nu wel geopend. Terwijl men in de eerste 2 decennia na de GITSG studie vooral op zoek ging naar de beste adjuvante chemoradiotherapie, komen er nu steeds meer studies over adjuvante chemotherapie. Momenteel is het wachten op de resultaten van enkele lopende fase III studies zoals de CapRI-studie: 5-FU vs. CRT met 5-FU/cisplatinum/interferon α-2b (112); of de EORTC 40013/22012 studie: gemcitabine vs. gemcitabine + CRT + gemcitabine (113). Hopelijk kan men in de toekomst bepalen welke tumoren baat hebben bij chemoradiotherapie en welke bij chemotherapie. Merk op dat heel wat studies beperkingen kennen, vooral wat betreft de toediening van radiatie. Meestal worden gesplitste kuren gebruikt en zijn de dosissen niet hoog genoeg om microscopische kankercellen te vernietigen. Richtlijnen omtrent dosislimieten voor kritische organen worden niet altijd toegepast en er bestaan geen internationale protocols omtrent radiotherapie. Bovendien is de 37

44 toegepaste technologie in de grotere fase III trials verouderd. Dankzij nieuwe computertechnologieën kan men dosisberekeningen uitvoeren in verschillende vlakken. Deze driedimensionele conformele radiotherapie werkt met meerdere bundels en past het stralingsveld zo goed mogelijk aan aan de vorm van het doelvolume. Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) is een geavanceerde techniek van 3D-conformele radiotherapie waarbij de stralingsbundels geen vast, maar een variërend energiepatroon hebben in functie van de weefseldensiteit waar de bundel doorheen moet. Gezond weefsel kan nu maximaal gespaard worden, waardoor toxische bijwerkingen minder voorkomen dan in de meeste studies vermeld wordt. Dus mogen we adjuvante radiotherapie zeker niet te snel afvoeren in Europa. Een kwaliteitscontrole moet obligaat zijn en bestaan uit gestandaardiseerde dosimetrie, een adequate bepaling van het planning target volume (PTV) en een adequate protectie van normaal weefsel. Bijvoorbeeld in de RTOG studie van 2008 vond men hogere overlevingspercentages na CRT vergeleken met de ESPAC-1 studie van 2004, ondanks de meer ongunstige risicofactoren van de bestudeerde patiënten (tabel 8). Dit kan men grotendeels verklaren door de prospectieve kwaliteitscontrole en het gebruik van recentere technieken in de toediening van radiotherapie zoals beschreven in het RTOG studieprotocol. Dit verklaart ook het lager percentage aan lokaal recidief. Het is vreemd dat Europa zich vooral baseert op de ESPAC-1 studie en Amerika op de GITSG en RTOG studie, terwijl studenten geneeskunde leren dat 2 patiënten met identiek dezelfde ziekte een gelijke behandeling moeten krijgen. Tumorgraad -goed gedifferentieerd (%) -matig gedifferentieerd (%) -slecht gedifferentieerd (%) RTOG CRT + 5-FU CRT + gemcitabine (n = 201) (n = 187) ESPAC-1 CRT (n = 145) N1-status (%) R1-resecties (%) Lokaal recidief (%) Mediane overleving (maanden) Tabel 8: Vergelijking van tumorkarakteristieken en overleving bij patiënten uit RTOG en ESPAC-1 studie Patiëntenselectie speelt een grote rol; bijvoorbeeld R0-resecties vs. R1 resecties of positieve N-status vs. negatieve N-status. Volgens de meta-analyse van Stocken et al., waar o.a. de GITSG, EORTC en ESPAC-1 studies zijn opgenomen, zou adjuvante CRT vooral zinvol zijn bij positieve resectieranden, terwijl adjuvante chemotherapie tekort schiet in deze gevallen (114). De resultaten waren niet 38

45 significant. Een bijkomend probleem is het gebrek aan consensus voor de definitie van positieve snijranden bij pancreascarcinoom, terwijl dit bijvoorbeeld voor rectumcarcinoom wel het geval is. In Europa varieert de definitie, maar de meeste pathologen beschouwen een snijrand als positief vanaf er tumorcellen gevonden worden binnen 1 mm van de snijrand (1 mm vrije marge). In Noord-Amerika wordt een R1-resectie gedefinieerd als de aanwezigheid van tumorcellen aan het oppervlak van de snijranden (0 mm vrije marge) (115). Hierdoor is een onderschatting van residuele ziekte mogelijk. En wordt de aanwezigheid van tumorcellen in lymfevaten, zenuwvezels of bloedvaten dan ook als R1 beschouwd als ze zich binnen 1 mm van de snijrand bevinden? Want hierdoor wordt het moeilijk om nog een onderscheid te maken tussen lokale, regionale of tumorverspreiding op afstand. In de literatuur vindt men ook een zekere spraakverwarring. Met residuele ziekte bedoelt men meestal achterblijvende lokale en regionale tumorcellen, en soms zelfs uitzaaiing op afstand. Terwijl men onder een complete chirurgische resectie enkel de lokale verwijdering van tumorcellen verstaat. Een precieze definitie van de postoperatieve R-status dringt zich op om studieresultaten beter met elkaar te kunnen vergelijken. Maar ook een onnauwkeurige preoperatieve staging ondermijnt de power van vele studies omtrent adjuvante locoregionale therapie (d.i. radiotherapie), omdat inoperabele patiënten ten onrechte geïncludeerd worden. Dit kan men afleiden uit het feit dat bij ongeveer 80% van de potentieel curatieve resecties levermetastasen ontstaan, vaak zonder lokaal recidief (48, 59). Dit suggereert dat lange termijn overleving bij pancreascarcinoom eerder het effect is van een goede locoregionale behandeling dan een echte weerspiegeling van de overleving door systemische uitroeiing van de ziekte. Teveel patiënten worden gediagnosticeerd met een lokaal gevorderde ziekte terwijl er vermoedelijk reeds (occulte) metastasen aanwezig zijn. De ondermaatse studieresultaten van adjuvante radiotherapie vallen misschien te verklaren doordat het slechts bij een minderheid van patiënten effectief is, vermoedelijk diegene zonder occulte metastasen. Adjuvante CRT, gebaseerd op de nieuwste radiatietechnieken (inclusief IMRT), zou dus een nieuwe kans moeten krijgen in toekomstig prospectief gerandomiseerd onderzoek. In de patiëntenselectie houdt men dan best rekening met de hypothese dat adjuvante CRT het meest geschikt is bij patiënten zonder occulte metastasen én met positieve snijranden (R1). Een accurate pre- en postoperatieve staging zijn hierbij van essentieel belang. Enkel dergelijk onderzoek kan uitsluitsel geven over de rol van radiotherapie in adjuvante context. 39

46 5.1.3 Nood aan postoperatieve risicoclassificatie Aangezien de meeste recidieven optreden in de eerste 2 jaar na resectie, kan er misschien overwogen worden om het aantal kuren en/of de dosis chemotherapie te verhogen. Dit zal natuurlijk een hogere toxiciteit veroorzaken, maar toekomstige studies kunnen nakijken of het een significante verhoging van de mediane overleving oplevert. Beter zou zijn om de patiënten te classifiëren volgens ernst van de ziekte en afhankelijk daarvan de dosis en behandelingsduur bepalen. Recente studies suggereren dat serumspiegels van de tumormerker CA 19-9 een rol kunnen spelen in risicostratificatie na tumorresectie. Hoe hoger deze concentratie, hoe meer risico op gevorderde ziekte met metastasen (4, 29). Zo vonden Ferrone et al. dat een postoperatieve daling van de CA19-9 spiegel tot onder 200 U/mL een onafhankelijke positieve prognostische factor was bij patiënten met resectabel pancreascarcinoom (116). Berger et al. analyseerden de bruikbaarheid van een postoperatieve CA 19-9 spiegel als secundair eindpunt in de RTOG studie (117). Wanneer CA 19-9 als een dichotome variabele werd beschouwd, dan kenden patiënten met een waarde onder de 180 U/ml 72% minder risico op sterfte (p < ). Voorstellen voor andere mogelijke parameters van ziekte-ernst zijn residueel tumorvolume (PET scan), graad van tumorfibrose en WHO performance status. Algemeen is er nood aan een duidelijke afbakening van risicogroepen, zowel bij diagnose als postoperatief, zodat de behandeling daarop gebaseerd kan worden. Want zomaar de dosis verhogen kan niet bij iedereen, aangezien adjuvante therapie nu reeds bij 20-30% van de geopereerde patiënten bemoeilijkt of uitgesteld wordt wegens postoperatieve morbiditeit of een lange herstelperiode. Dit impliceert bovendien een selectiebias in meerdere publicaties: vooral patiënten die sneller herstellen van de operatie participeren aan studies. Zij hebben een betere gezondheidsstatus en dit kan de overlevingspercentages beïnvloeden. Een intention-to-treat analyse voorkomt deze bias: na toewijzing mogen de behandelingsgroepen niet meer gewijzigd worden en moeten alle patiënten betrokken worden in de analyse, ongeacht of zij de toegewezen behandeling voltooid hebben. 5.2 Neoadjuvante therapie Voorlopig nog experimenteel Neoadjuvante therapie biedt heel wat theoretische voordelen vergeleken met adjuvante therapie (Inleiding 3.9.2). Men gelooft dat deze strategie voor verbetering kan zorgen in de behandeling van pancreascarcinoom. Zeker bij de lokaal gevorderde vorm waar men mikt op downstaging van de tumorinfiltratie in de AMS en/of TC, waardoor meer patiënten in aanmerking kunnen komen voor resectie. Meerdere studies (78, 79, 81-83) bekrachtigen deze verwachtingen, maar tot vandaag is er 40

47 nog altijd geen sterke evidentie dat de overleving en levenskwaliteit van patiënten verlengd wordt. Eén van de oorzaken is vermoedelijk het feit dat vele resultaten omtrent neoadjuvante therapie berekend zijn via subgroepanalyses van geselecteerde patiënten, waardoor de statistische foutmarges groter zijn en de power kleiner. Het blijft wachten op sterk onderbouwde fase III RCT s. Verschillende studies toonden al aan dat neoadjuvante CRT haalbaar en veilig is, en dat een daaropvolgende operatie niet verhinderd wordt. We weten ook dat de ziekte lokaal beter onder controle gehouden wordt, aangezien recidieven na tumorresectie vooral op afstand optreden. Neoadjuvante therapie maakt vandaag de dag geen deel uit van de standaardtherapie, maar is nog steeds experimenteel bij niet-resectabele tumoren. Wat betreft de keuze van het beste chemotherapeuticum bestaan er geen overtuigende studies. In de praktijk wordt meestal gemcitabine gebruikt omdat het beter verdragen wordt en een beter systemisch effect zou hebben op micrometastasen vergeleken met 5-FU of paclitaxel (82). In tabel 9 worden de resultaten van voorgaande studies omtrent neoadjuvante CRT samengevat. Studie Snady et al Patiënten (n) Totale dosis Rx (Gy) Cx (mg/m²) FU + Cisplatinum + Strepto Resectabel geworden na NAT (%) 29% (20/68) R0- resecties na NAT (%) 95% (1/20) Mediane p-waarde overleving na resectie (maanden) Breslin et al of 50.4 of 30 5-FU of Paclitaxel of Gemcitabine / 88% (116/132) 21 / White et al of FU of Gemcitabine 36% (70/193) 73% (49/67) 23 / Katz et al of 30 5-FU of Paclitaxel of Gemcitabine of Capecitabine 41% (66/160) 94% (62/66) 40 < Evans et al Gemcitabine 74% (64/86) 89% (57/64) 34.0 < Turrini et al FU + Cisplatinum 61% (62/102) 92% (57/62) Afkortingen: Rx = radiotherapie, Cx = chemotherapie, NAT = neoadjuvante therapie, 5-FU = 5-fluorouracil, Strepto = streptozotocine, / = niet van toepassing Tabel 9: Resultaten van de besproken studies over neoadjuvante therapie bij pancreascarcinoom 41

48 De meta-analyse van Gillen et al. heeft aangetoond dat een kwart van de initieel resectabele tumoren irresectabel wordt na neoadjuvante therapie door ziekteprogressie. Opnieuw moet het belang van patiëntenselectie aangestipt worden. De gebrekkige staging en recrutering van verkeerde doelgroepen zijn mogelijke verklaringen voor het ontbrekend bewijs dat neoadjuvante therapie een significante overlevingswinst oplevert. Het lijkt noodzakelijk om exclusiecriteria op te stellen. Men hoort praktisch zeker te weten of de tumor resectabel is (CT contrast met 3D reconstructie), dat er geen occulte metastasen (laparoscopie) en geen metastasen op afstand aanwezig zijn (CT, scintigrafie). In dat geval kan men alle kankercellen operatief verwijderen en is een initiële resectie eerste keuze omdat men geen tijd wil verliezen met neoadjuvante therapie. Vanaf er twijfels bestaan over de resectabiliteit of occulte metastasen, kan neoadjuvante therapie toegepast worden Kwaliteitsgebrek van de bestaande studies We kunnen vermoeden dat neoadjuvante therapie de meeste winst in overleving kan opleveren voor de groep van borderline resectabele tumoren. Maar wat verstaat men precies onder die term? Helaas ontbreken in de literatuur gestandaardiseerde definities van resectabiliteit en borderline resectabiliteit, waardoor het onderzoek naar neoadjuvante therapie niet uniform is. De criteria die men nu gebruikt, zijn afhankelijk van de technische vakkundigheid van de betrokken radiologen, gastro-enterologen en chirurgen. Sommige studies definiëren resectabiliteit a.d.h.v. vasculaire invasie of maximale tumordiameter. In andere studies is er zelfs geen duidelijke classificatie, en is het bijvoorbeeld de chirurg alleen die oordeelt over resectabiliteit. In het verleden beschreven meerdere studies (118, 119) een graderingssysteem voor resectabiliteit gebaseerd op tumorkenmerken zichtbaar op CT, maar deze werden nooit gestandaardiseerd. Bovendien zijn de CT-scanners ondertussen sterk geëvolueerd waardoor de criteria van destijds al achterhaald zijn. Recenter definieerden Varadhachary et al., van de M. D. Anderson Cancer Center Pancreas Cancer Group, enkele objectieve radiografische criteria voor resectabele tumoren, borderline resectabele tumoren en lokaal gevorderde tumoren (120, 121). Op CT-scan keek men vooral naar de relatie tussen de tumor enerzijds en de AMS, TC, VMS, VP en overgang tussen VMS en VP anderzijds. Voor de 3 groepen geldt dat metastasen op afstand afwezig moeten zijn. De criteria worden weergegeven in tabel 10 (120). 42

49 Tabel 10: Radiografische criteria (CT) voor resectabiliteit volgens Varadhachary et al. Eveneens in het rapporteren van de positieve snijranden bestaat er variabiliteit. Het aantal R1-resecties wordt wel regelmatig vermeld, maar zelden rapporteert men de R-status per aparte snijrand. In de RTOG studie waren bij 25% van de patiënten de snijranden zelfs niet gekend. Indien er toch details worden gegeven over de snijranden, dan gebeurt dit op niet-uniforme wijze. Zo verschilt vaak de naamgeving: retroperitoneale of uncinate of mesenterische of posterieure of AMS snijrand zijn allemaal namen die door elkaar gebruikt werden. Maar het was nooit echt duidelijk welk weefsel rond de AMS juist bedoeld werd. Er is nood aan gestandaardiseerde definities van de soorten snijranden en de verschillende R-statussen (vb: R0 = 0 mm of 1 mm of 1.5 mm vrije marge?), alsook aan gestandaardiseerde procedures van specimenresectie, microscopisch onderzoek en rapportering van de bevindingen. Want momenteel bestaat er toch enige spraakverwarring en onnauwkeurigheid bij chirurgen en pathologen, waardoor de interpretatie van onderzoeksresultaten gecompliceerd wordt en het aantal R1-resecties mogelijks onderschat wordt. Dankzij standaardisatie kan men meer accurate prognostische informatie per individuele patiënt bekomen en de (neo)adjuvante chemotherapie optimaliseren in correlatie met de histologische stadiëring. De huidige, gebrekkige stadiëring is een mogelijke verklaring voor het hoog aantal lokaal recidieven ondanks de hoge percentages R0-resectie, variërend van 73% tot 95% in de besproken neoadjuvante studies. Vandaar ook de merkwaardige vaststelling dat noch Breslin et al., noch White et al. de R-status als significant prognostische factor konden aanduiden. Patiënten na R0-resectie leefden wel wat langer dan patiënten na R1-resectie, maar dit verschil bereikte nooit de grens van significantie. Ook in adjuvante studies heeft dit implicaties: het verklaart de bijna identieke overleving na R0- en na R1-resecties bij geopereerde patiënten die adjuvant gemcitabine kregen in de CONKO-001 studie. Eveneens in de ESPAC-1 studie lijkt er een verkeerde inschatting van de R-status te bestaan: hoewel men 82% R0-resecties rapporteerde, toch trad lokale recidivering op bij 34%. 43

50 Omdat lange termijn overleving onmogelijk is zonder resectie van het primaire pancreascarcinoom, worden chirurgen opgeleid om toch over te gaan tot een operatie indien de tumor niet duidelijk irresectabel is. Deze ingesteldheid is nobel, maar leidt wel tot een hoger percentage positieve snijranden en lokale recidivering. Veel patiënten ondergaan chirurgie en adjuvante therapie vanuit een curatief oogpunt, terwijl ze feitelijk geen kans maken op genezing omwille van verkeerde patiëntenselectie preoperatief, onvolledige tumorresectie intraoperatief of onnauwkeurige/afwezige restadiëring postoperatief. Dit kunnen confounders zijn in de beoordeling van de maximale potentiële effecten van (neo)adjuvante therapie, omdat men eigenlijk in een palliatieve context zit zonder het te beseffen. Tabel 11 toont een overzicht van de gebreken van de besproken adjuvante studies vergeleken met de optimale studie. Hoogkwalitatieve CT of MRI voor stadiëring vóór behandeling Gedefinieerde radiografische criteria van resectabiliteit Gestandaardiseerde bepaling van de R- status en snijranden Postoperatieve beeldvorming vóór adjuvante therapie GITSG Neen Neen Neen Neen EORTC Neen Neen Neen Neen ESPAC-1 Neen Neen Neen Neen CONKO-001 Ja Neen Neen Neen RTOG Neen Neen Neen Ja ESPAC-3 Ja Neen Ja Neen Optimale studie Ja Ja Ja Ja Tabel 11: Kenmerken van de besproken adjuvante studies vergeleken met de optimale studie. Ook wat betreft tumorrespons bestaan er geen algemene definities. In 2000 werden de RECISTcriteria, die steunen op beeldvorming en histologie/cytologie, gepubliceerd (122). Ondertussen worden deze in sommige studies gebruikt, maar nog lang niet overal. Men onderscheidt complete respons (verdwijnen van alle tumorcellen), partiële respons (> 30% daling van de langste diameter van de tumor), progressieve ziekte (> 20% toename in langste diameter van de tumor of het verschijnen van 1 of meerdere nieuwe letsels of metastasen), stabiele ziekte (tussen 30% afname en 20% toename in langste diameter). Net zoals de TNM-stadiëring moeten definities en classificaties voor resectabiliteit, R-status en tumorrespons internationaal aanvaard en gebruikt worden, zodat het onderzoek naar adjuvante en neoadjuvante therapie meer uniform kan verlopen. Zo kan men betere prospectieve studieprotocols ontwerpen en de resultaten van retrospectieve studies beter interpreteren. Een rode draad doorheen 44

51 deze thesis is: het succes van het onderzoek naar betere therapiemogelijkheden bij pancreascarcinoom hangt af van het onderzoek naar een accuratere diagnosestelling en staging. Hoe vroeger en juister de diagnose, hoe specifieker en doelgerichter men de behandeling kan bepalen en hoe exacter de interpretatie van studieresultaten Introductie van een inductie chemotherapie? De histologische respons op neoadjuvante therapie heeft het belangrijke voordeel dat het ons veel kan leren over de tumorbiologie en de prognose van de patiënt. Het kan dienen als surrogaat merker voor het behandelingseffect, waardoor het behandelingsplan en de keuze van chemotherapeuticum voor elke individuele patiënt geoptimaliseerd en gepersonaliseerd kan worden. Zo worden overbodige, zware Whipple-operaties of chemokuren vermeden. Dit is niet alleen van belang voor de patiënt, maar ook voor de gezondheidseconomie in deze tijden van besparingen in de gezondheidszorg. White et al. constateerden dat tumornecrose na neoadjuvante CRT een sterke onafhankelijke negatieve prognostische factor bleek te zijn: mediane overleving bij patiënten zonder tumornecrose was meer dan het dubbele dan bij patiënten met tumornecrose (80). De auteurs menen dat tumornecrose t.g.v. CRT ofwel een surrogaat merker is voor sneldelende tumoren met een agressieve biologie, ofwel het teken is van een relatief vroeg of onvolledig behandelingseffect. De afwezigheid van tumornecrose zou dan wijzen op de vervollediging van de necrotische fase, wat men moet zien als een dynamisch proces. Tumornecrose is dus een mogelijke risicoparameter waarop de therapie-intensiteit gebaseerd kan worden. Helaas zijn White et al. een van de weinige onderzoeksgroepen die dergelijke hypothesen omtrent tumorbiologie formuleren. De meeste auteurs zien dit potentiële voordeel van neoadjuvante therapie nog niet in. Maar er is ook een nadeel: met neoadjuvante behandeling verliest men tijd. Door tumorprogressie wordt een deel van de (potentieel) resectabele tumoren definitief irresectabel. Zouden deze patiënten langer leven mochten chirurgen meteen een poging tot tumorresectie ondernomen hebben? Om dit probleem te omzeilen kan er misschien gedacht worden aan een soort inductie chemotherapie om de histologische respons van tumoren te achterhalen. Dus in plaats van te kiezen tussen initiële resectie of neoadjuvante CRT, zou men eerst bij elke patiënt een korte periode (bvb. 2 weken) chemotherapie kunnen geven. Dit kan artsen toelaten om tumoren met snelle progressie van occulte micrometastasen te identificeren en uit te sluiten voor een meer gelokaliseerde consolidatie neoadjuvante therapie of resectie met aanvullende adjuvante therapie. Men kan dit beschouwen als een screeningstest voor de inherente biologie van pancreastumoren die radiografisch geen metastasen vertonen. Zo kan het biologisch gedrag van de tumor beter ingeschat worden. Deze hypothese kent misschien nog enkele punten van kritiek, maar kan wel verder uitgewerkt worden door experts. 45

52 Om de kwaliteit van het beleid in de toekomst te verbeteren moet men de bestaande variabiliteit aanpakken en werken met algoritmen en zorgpaden. Een voorstel tot dergelijk algoritme wordt getoond in figuur 6. Diagnose pancreascarcinoom gevolgd door nauwkeurige staging o.b.v. hoogkwalitatieve beeldvorming Resectabel resectie nee ja adjuvante chemo nee ja geen cijfers gekend m (4, 112) m (4, 112, 174) nee palliatieve therapie a nee ja geen cijfers gekend 6 12 m (3, 8, 54, 99) Lokaal gevorderd neoadjuvante CRT a ja resectie ja nee adjuvante chemo nee ja 10.2 m (3) 20.5 m (3) geen cijfers gekend Metastatisch palliatieve therapie a nee ja geen cijfers gekend 3-6 m (8, 185) Afkortingen: m = maanden mediane overleving a. Eerst histologisch bewijs van maligniteit vooraleer neoadjuvante of palliatieve therapie gestart wordt (EUS-FNA) Figuur 6: Voorstel tot algoritme voor de behandelingsmogelijkheden met bijhorende mediane overleving bij pancreascarcinoom 46

53 5.3 Toekomst Moleculaire doelgerichte therapie De vooruitgang in kennis van de moleculaire pathobiologie bij pancreascarcinogenese leidt tot een continue ontwikkeling van nieuwe chemotherapeutica, specifiek tegen carcinogene moleculaire mechanismen. Deze zullen in de komende decennia de prognose van pancreaskanker mogelijks sterk verbeteren. Momenteel worden ze enkel gebruikt bij gemetastaseerde tumoren en levert dit enkele weken overlevingswinst op. In de adjuvante context is er nog geen plaats voor moleculaire therapie, en zeker niet in de (experimentele) neoadjuvante setting. Ook immunotherapie en gentherapie zijn in volle ontwikkeling (68, 123). Het lijkt interessant om in toekomstig onderzoek meer tumorbiologische kenmerken te bepalen en te kijken of er correlaties zijn met het effect van radiotherapie of verschillende chemotherapeutica, zodat de therapiekeuze specifieker kan plaatsvinden. Enkele voorbeelden van tumorspecifieke parameters zijn Her2/neu-overexpressie, p53-overexpressie, p16-overexpressie, EGFR-kleuring, VEGF-kleuring Levenskwaliteit Merk op dat een 5-jaarsoverleving niet gelijk staat aan genezing zoals bij sommige andere kankers, want zelfs na 7 of 8 jaar kan een patiënt sterven wegens laattijdige recidivering (48). Eigenlijk is bij het beleid van pancreascarcinoom - een ziekte met hoge kans op herval en lage lange termijn overleving - de ziektevrije of mediane overleving belangrijker dan de absolute of 5-jaarsoverleving. Pancreascarcinoom is een progressieve ziekte die leidt tot beperkingen in fysisch, psychologisch en sociaal functioneren. Het lijkt zinvol om in toekomstig onderzoek het aspect van levenskwaliteit te integreren. Dit zal de onderzoeksresultaten misschien niet drastisch veranderen, maar wanneer 2 verschillende behandelingsvormen een gelijke overleving opbrengen, dan kunnen de QoL-resultaten (Quality of Life) de beslissingen van artsen wel beïnvloeden. De quality adjusted survival analysis van Billingham en Abrams is een methode om overleving en QoL simultaan te onderzoeken (124). Deze werd reeds toegepast bij een subgroepanalyse van de ESPAC-1 patiënten waarbij men de QALM-24 introduceerde (125). Deze parameter staat voor quality adjusted life months over een periode van 24 maanden en wordt berekend door de integraal van het product van overleving en QoL, in functie van de tijd. Nieuwe fase III studies kunnen deze statistische methode opnemen in hun analyse. 47

54 5.3.3 De rol van behandelende artsen Therapeutisch nihilisme bestaat nog steeds. Een recente studie suggereert dat sommige Amerikaanse artsen en chirurgen de mogelijkheid tot operatie niet bespreken met de patiënt, omdat ze niet geloven in de kans op genezing. Via de National Cancer Database identificeerden Bilimoria et al. (40) tussen 1995 en patiënten met stadium I pancreascarcinoom (T1/2N0M0). Maar liefst 71.4% van de patiënten onderging geen operatie: 6.4% omwille van comorbiditeit, 9.1% omwille van te oude leeftijd, 4.2% weigerde een operatie, en bij 38.2% werd de mogelijkheid tot operatie gewoonweg niet aangeboden, terwijl dit wel aangewezen is volgens de richtlijnen. De reden waarom de overige 13.5% geen resectie onderging, was onbekend. De overlevingspercentages bij pancreascarcinoom zijn natuurlijk niet gunstig, maar ze mogen de artsen niet meer afschrikken in de toekomst. Zeker in geval van lokaal gevorderde tumoren kan de prognose verbeterd worden als dit probleem van therapeutisch nihilisme omgezet wordt in therapeutische verantwoordelijkheid. Natuurlijk blijft de patiënt centraal staan gedurende het ganse proces, dit volgens het ethisch principe van respect voor autonomie. Na grondig geïnformeerd te worden over de voor- en nadelen van de verschillende behandelingsmogelijkheden, krijgt hij/zij het laatste woord. In sommige gevallen, bijvoorbeeld bij zeer oude patiënten, kan men zich afvragen of een zware Whipple-operatie en/of adjuvante chemotherapie nog zinvol is. Hierover zullen chirurgen enerzijds en oncologen anderzijds vaak een verschillende mening hebben. Terwijl een oncoloog snel tevreden is met enkele weken of maanden langere overleving, zal de chirurg eerder geneigd zijn om de patiënt te sparen van een dergelijk belastende behandeling. De meeste patiënten (of hun familie) zullen toch toezeggen omdat ze leven op hoop. Dit zijn soms moeilijke situaties waarbij men best als multidisciplinair team overleg pleegt en een evenwicht zoekt tussen therapeutische verantwoordelijkheid en het streven naar optimale levenskwaliteit De rol van onderzoekers In de toekomst zijn fase III trials nodig die neoadjuvante therapie gevolgd door exploratie en eventuele resectie vergelijken met initiële resectie (met adjuvante therapie in beide studie-armen). In feite mogen therapeutische beslissingen nooit gebaseerd zijn op fase I/II studies. Neem nu het voorbeeld van de uitgebreide lymfadenectomie (Inleiding 3.7.1). Meerdere niet-gerandomiseerde studies suggereerden initieel dat deze techniek de prognose zou verbeteren, maar latere gerandomiseerde gecontroleerde studies bewezen duidelijk dat een uitgebreide lymfadenectomie geen voordelen bood. Integendeel, het risico op morbiditeit en mortaliteit steeg zelfs. Dit toont aan dat gerandomiseerde studies een absolute noodzaak zijn in klinisch onderzoek. Eerst moeten dergelijke hoogkwalitatieve studies aantonen dat neoadjuvante therapie effectief werkzaam is; pas daarna is het zinvol om 48

55 verschillende protocols met elkaar te vergelijken. Redenen waarom er zo weinig neoadjuvante fase III studies lopen, zijn niet helemaal gekend. Misschien is het moeilijk om patiënten te vinden met potentieel resectabele tumoren die bereid zijn om eerst chemo- en/of radiotherapie te krijgen? De moeilijkheid om histologisch/cytologisch bewijs van de tumor te verkrijgen, kan een rol spelen. Deze voorwaarde moet normaal vervuld zijn vooraleer men neoadjuvante therapieschema s wil toepassen. Zoals vermeld ontbreken er gestandaardiseerde definities en criteria, waardoor multicentrisch onderzoek belemmerd wordt. En tenslotte kan het voor onderzoekers misschien interessanter zijn, inzake financiering en publicatie, om kleine fase I/II trials met nieuwere chemotherapeutica en radiatieprotocols uit te voeren in plaats van grote fase III trials met reeds gevestigde protocols. In het laatste geval duurt het veel langer om aan het minium aantal deelnemers te geraken, waardoor studies soms vroegtijdig afgesloten worden wegens gebrek aan geduld of geld. 6. REFERENTIELIJST 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, Ca-a Cancer Journal for Clinicians. 2009;59(4): Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH. Treatment of pancreatic cancer: Challenge of the facts. World J Surg. 2003;27(10): Hassan MM, Bondy ML, Wolff RA, Abbruzzese JL, Vauthey J-N, Pisters PW, et al. Risk factors for pancreatic cancer: Case-control study. American Journal of Gastroenterology. 2007;102(12): Hidalgo M. Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2010;362(17): Del Chiaro M, Zerbi A, Falconi M, Bertacca L, Polese M, Sartori N, et al. Cancer risk among the relatives of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreatology. 2007;7(5-6): Tersmette AC, Petersen GM, Offerhaus GJA, Falatko FC, Brune KA, Goggins M, et al. Increased risk of incident pancreatic cancer among first-degree relatives of patients with familial pancreatic cancer. Clinical Cancer Research. 2001;7(3): Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, Lorenz D, Post S, Trede M. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience. World J Surg. 2003;27(3): Cameron JL, Riall TS, Coleman J, Belcher KA. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. Ann Surg. 2006;244(1): Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA, Almond J, Beger HG, Pederzoli P, et al. Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann Surg. 2001;234(6):

56 10. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Koniaris L, Kaushal S, Abrams RA, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas patients: Results, outcomes, and prognostic indicators. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2000;4(6): Van den Broeck A, Sergeant G, Ectors N, Van Steenbergen W, Aerts R, Topal B. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma. Ejso. 2009;35(6): Haycox A, Lombard M, Neoptolemos J, Walley T. Review article: current practice and future perspectives in detection and diagnosis of pancreatic cancer. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1998;12(10): Wray CJ, Ahmad SA, Matthews JB, Lowy AM. Surgery for pancreatic cancer: Recent controversies and current practice. Gastroenterology. 2005;128(6): Dunphy EP. Pancreatic Cancer: A review and update. Clinical Journal of Oncology Nursing Oct;12(5): Hartel M, Niedergethmann M, Farag-Soliman M, Sturm JW, Richter A, Trede M, et al. Benefit of venous resection for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head. European Journal of Surgery. 2002;168(12): Burmer GC, Rabinovitch PS, Loeb LA. Frequency and spectrum of c-ki-ras mutations in human sporadic colon carcinoma, carcinomas arising in ulcerative colitis, and pancreatic adenocarcinoma. Environ Health Perspect. 1991;93: Rak J, Mitsuhashi Y, Bayko L, et al. Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression. Implications for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res. 1995;55: Nakaizumi A, Tatsuta M, Uehara H, et al. Cytologic examination of pure pancreatic juice in the diagnosis of pancreatic carcinoma. The endoscopic retrograde intraductal catheter aspiration cytologic technique. Cancer. 1992;70: Caldas C, Hanh SA, Hruban RH, et al. Detection of K-ras mutations in the stool of patients with pancreatic adenocarcinoma and pancreatic ductal hyperplasia. Cancer Res. 1994;54: Tada M, Omata M, Kawai S, et al. Detection of ras gene mutations in pancreatic juice, and peripheral blood of patients with pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 1993;53: Redston MS, Caldas C, Seymour AB, et al. p53 Mutations in pancreatic carcinoma, and evidence of common involvement of homocopolymer tracts in DNA microdeletions. Cancer Res. 1994;54: Lowe S, Schmitt EM, Smith SW, et al. p53 Is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes. Nature. 1993;362: Lowe S, Ruley H, Jacks T, et al. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell. 1993;74: Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, et al. Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma. Nature Genetics. 1994;8(1): Schutte M, Hruban RH, Hedric K, et al. DPC4 gene in various tumor types. Cancer Res. 1996;56: Duff EK, Clarke AR. SMAD4 (DPC4) - A potent tumor suppressor? Br J Cancer. 1998;78:

57 27. Tsiambas E, Karameris A, Lazaris AC, et al. EGFR alterations in pancreatic ductal adenocarcinoma: a chromogenic in situ hybridization analysis based on tissue microarrays. Hepatogastroenterology. 2006;53: Furuya N, Kawa S, Akamatsu T, et al. Long-term follow-up of patients with chronic pancreatitis and K-ras gene mutation detected in pancreatic juice. Gastroenterology. 1997;113(2): Simianu VV, Zyromski NJ, Nakeeb A, Lillemoe KD. Pancreatic cancer: Progress made. Acta Oncol. 2010;49(4): Legmann P, Vignaux O, Dousset B, Baraza AJ, Palazzo L, Dumontier I, et al. Pancreatic tumors: Comparison of dual-phase helical CT and endoscopic sonography. American Journal of Roentgenology. 1998;170(5): Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, Talamonti MS, Traverso LW, Linehan DC. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: Expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2009;16(7): Owens DJ, Savides TJ. Endoscopic ultrasound staging and novel therapeutics for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2010;19(2): Wayne JD, Abdalla EK, Wolff RA, Crane CH, Pisters PWT, Evans DB. Localized adenocarcinoma of the pancreas: The rationale for preoperative chemoradiation. Oncologist. 2002;7(1): Katz MHG, Hwang R, Fleming JB, Evans DB. Tumor-node-metastasis staging of pancreatic adenocarcinoma. Ca-a Cancer Journal for Clinicians. 2008;58(2): Edge SB. AJCC Cancer Staging Handbook: from the AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Frits AG, Greene FL, Trotti A, editors. Heidelberg: Springer; Gillen S, Schuster T, zum Bueschenfelde CM, Friess H, Kleeff J. Preoperative/Neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. Plos Medicine. 2010;7(4):e Chang DK, Johns AL, Merrett ND, Gill AJ, Colvin EK, Scarlett CJ, et al. Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(17): Raut CP, Tseng JF, Sun CC, Wang H, Wolff RA, Crane CH, et al. Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg. 2007;246(1): Verbeke CS, Leitch D, Menon KV, McMahon MJ, Guillou PJ, Anthoney A. Redefining the R1 resection in pancreatic cancer. British Journal of Surgery. 2006;93(10): Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, Stewart AK, Winchester DP, Talamonti MS. National failure to operate on early stage pancreatic cancer. Ann Surg. 2007;246(2): Pierantoni C, Pagliacci A, Scartozzi M, Berardi R, Bianconi M, Cascinu S. Pancreatic cancer: Progress in cancer therapy. Critical Reviews in Oncology Hematology Jul;67(1): Kausch W. Das Carcinom der Papilla duodeni und seine radikale Entfernung. Beitr Klin Chir. 1912;78: Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR. Treatment of carcinoma of the Ampulla of Vater. Ann Surg. 1935;102:

58 44. Tomlinson JS, Jain S, Bentrem DJ, Sekeris EG, Maggard MA, Hines OJ, et al. Accuracy of staging nodenegative pancreas cancer - A potential quality measure. Archives of Surgery. 2007;142(8): Tani M, Kawai M, Hirono S, Ina S, Miyazawa M, Fujita Y, et al. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy versus conventional pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Surg Today. 2009;39(3): Loos M, Kleeff J, Friess H, Buchler MW. Surgical Treatment of Pancreatic Cancer. Ann N Y Acad Sci. 2008;1138: Diener MK, Knaebel HP, Heukaufer C, Antes G, Buchler MW, Seiler CM. A systematic review and metaanalysis of pylorus-preserving versus classical pancreaticoduodenectomy for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Ann Surg. 2007;245(2): Schnelldorfer T, Ware AL, Sarr MG, Smyrk TC, Zhang LZ, Qin R, et al. Long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma - Is cure possible? Ann Surg. 2008;247(3): Staley CA, Lee JE, Cleary KR, Abbruzzese JL, Fenoglio CJ, Rich TA, et al. Preoperative chemoradiation pancreaticoduodenectomy, and intraoperative radiation therapy for adenocarcinoma of the pancreatic head. American Journal of Surgery. 1996;171(1): Fortner JG, Kim DK, Cubilla A, Turnbull A, Pahnke LD, Shils ME. Regional pancreatectomy - En bloc pancreatic, portal-vein and lymph-node resection. Ann Surg. 1977;186(1): Harrison LE, Klimstra DS, Brennan MF. Isolated portal vein involvement in pancreatic adenocarcinoma - A contraindication for resection? Ann Surg. 1996;224(3): Fuhrman GM, Leach SD, Staley CA, Cusack JC, Charnsangavej C, Cleary KR, et al. Rationale for en bloc vein resection in the treatment of pancreatic adenocarcinoma adherent to the superior mesenteric portal vein confluence. Ann Surg. 1996;223(2): Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R, Mosca F, Pederzoli P, Pasquali C, et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas - A multicenter, prospective, randomized study. Ann Surg. 1998;228(4): Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, Coleman J, Sauter PK, Hruban RH, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma - Comparison of morbidity and mortality and short-term outcome. Ann Surg. 1999;229(5): Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG, DiMagno EP, Burgart LJ, Dahl TR, et al. A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery. 2005;138(4): Michalski CW, Kleeff J, Wente MN, Diener MK, Buchler MW, Friess H. Systematic review and metaanalysis of standard and extended lymphadenectomy in pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. British Journal of Surgery. 2007;94(3): Evans DB, Farnell MB, Lillemoe KD, Vollmer C, Strasberg SM, Schulick RD. Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: Expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2009;16(7): Burris HA, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Madiano MR, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: A randomized trial. Journal of Clinical Oncology. 1997;15(6):

59 59. Katz MHG, Wang H, Fleming JB, Sun CC, Hwang RF, Wolff RA, et al. Long-Term survival after multidisciplinary management of resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(4): Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer - Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection Archives of Surgery. 1985;120(8): Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. New England Journal of Medicine. 2004;350(12): Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region - Phase III trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. Ann Surg. 1999;230(6): Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE, Pisters PWT, Lowy AM, Fenoglio CJ, et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Journal of Clinical Oncology. 1997;15(3): Sperti C, Pasquali C, Pastorelli D, Ferronato A, Decet G, Pedrazzoli S. Adenocarcinoma of the pancreas: the rationale for neoadjuvant therapy. Acta Biomed. 2003;74 Suppl 2: Whittington R, Solin L, Mohiuddin M, Cantor RI, Rosato FE, Biermann WA, et al. Multimodality therapy of localized unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer. 1984;54(9): Pilepich MV, Miller HH. Preoperative irradiation in carcinoma of te pancreas. Cancer. 1980;46(9): Neoptolemos JP, Cunningham D, Friess H, Bassi C, Stocken DD, Tait DM, et al. Adjuvant therapy in pancreatic cancer: historical and current perspectives. Annals of Oncology. 2003;14(5): Raraty MGT, Magee CJ, Ghaneh P, Neoptolemos JP. New techniques and agents in the adjuvant therapy of pancreatic cancer. Acta Oncol. 2002;41(7-8): Choti MA. Adjuvant therapy for pancreatic cancer - The debate continues. New England Journal of Medicine. 2004;350(12): Koshy MC, Landry JC, Cavanaugh SX, Fuller CD, Willett CG, Abrams RA, et al. A challenge to the therapeutic nihilism of espac-1. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2005;61(4): Regine WF, Winter KA, Abrams RA, Safran H, Hoffman JP, Konski A, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma - A randomized controlled trial. Jama-Journal of the American Medical Association. 2008;299(9): Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer - A Randomized controlled trial. Jama-Journal of the American Medical Association. 2007;297(3): Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. Jama-Journal of the American Medical Association. 2010;304(10): Ishikawa O, Ohigashi H, Sasaki Y, Masao K, Kabuto T, Furukawa H, et al. Adjuvant therapies in extended pancreatectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Hepatogastroenterology 1998;45:

60 75. Beger HG, Link KH, Gansauge F. Intraarterial adjuvant chemotherapy after pancreticoduodenectomy: Significant reduction in occurrence of liver metastasis. World J Surg. 1999;23: Reni M, Panucci MG, Ferreri AJM, Balzano G, Passoni P, Cattaneo GM, et al. Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol 2001;50(3): Zerbi A, Fossati V, Parolini D, Carlucci M, Balzano G, Bordogna G, et al. Intraoperative radiation-therapy adjuvant to resection in the treatment of pancreatic cancer. Cancer. 1994;73(12): Snady H, Bruckner H, Cooperman A, Paradiso J, Kiefer L. Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma - An outcomes trial. Cancer. 2000;89(2): Breslin TM, Hess KR, Harbison DB, Jean ME, Cleary KR, Dackiw AP, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: Treatment variables and survival duration. Ann Surg Oncol. 2001;8(2): White RR, Xie HB, Gottfried MR, Czito BG, Hurwitz HI, Morse MA, et al. Significance of histological response to preoperative chemoradiotherapy for pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2005;12(3): Katz MHG, Pisters PWT, Evans DB, Sun CC, Lee JE, Fleming JB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: The importance of this emerging stage of disease. Journal of the American College of Surgeons. 2008;206(5): Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, Sun CC, Lee JE, Pisters PWT, et al. Preoperative gemcitabinebased chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(21): Turrini O, Viret F, Moureau-Zabotto L, Guiramand J, Moutardier V, Lelong B, et al. Neoadjuvant 5 fluorouracil-cisplatin chemoradiation effect on survival in patients with resectable pancreatic head adenocarcinoma: A ten-year single institution experience. Oncology. 2009;76(6): Sultana A, Smith CT, Cunningham D, Starling N, Tait D, Neoptolemos JP, et al. Systematic review, including meta-analyses, on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. British Journal of Cancer. 2007;96(8): Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, Markham CE, Hassan AB, Johnson PJ, et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer: Gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin. Ann Surg Oncol. 2007;14(7): Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, Akan B, Koellblinger C, Goetzinger P, et al. NeoGemOx: Gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. Surgery. 2011;149(3): Heinrich S, Pestalozzi B, Lesurtel M, Berrevoet F, Laurent S, Delpero JR, et al. Adjuvant gemcitabine versus NEOadjuvant gemcitabine/oxaliplatin plus adjuvant gemcitabine in resectable pancreatic cancer: a randomized multicenter phase III study (NEOPAC study). Bmc Cancer. 2011; Brunner TB, Scott-Brown M. The role of radiotherapy in multimodal treatment of pancreatic carcinoma. Radiation Oncology. 2010;5: Cheng TY, Sheth K, White RR, Ueno T, Hung CF, Clary BM, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiation on operative mortality and morbidity for pancreaticoduodenectomy. Ann Surg Oncol. 2006;13(1):

61 90. Laurence JM, Tran PD, Morarji K, Eslick GD, Vincent WTL, Sandroussi C. A Systematic review and meta-analysis of survival and surgical outcomes following neoadjuvant chemoradiotherapy for pancreatic cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2011;15(11): Mornex F, Girard N, Scoazec JY, Bossard N, Ychou M, Smith D, et al. Feasibility of preoperative combined radiation therapy and chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: The French SFRO-FFCD Phase II trial. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2006;65(5): Le Scodan R, Mornex F, Girard N, Mercier C, Valette PJ, Ychou M, et al. Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: feasibility, treatment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review. Annals of Oncology. 2009;20(8): Morgan MA, Parsels LA, Kollar LE, Normolle DP, Maybaum J, Lawrence TS. The combination of epidermal growth factor receptor inhibitors with gemcitabine and radiation in pancreatic cancer. Clinical Cancer Research. 2008;14(16): Morgan MA, Parsels LA, Maybaum J, Lawrence TS. Improving Gemcitabine-Mediated Radiosensitization Using Molecularly Targeted Therapy: A Review. Clinical Cancer Research. 2008;14(21): Vogel C, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. First-line, single-agent Herceptin (R) (trastuzumab) in metastatic breast cancer: a preliminary report. European Journal of Cancer. 2001;37:S25-S Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine. 2001;344(11): Safran H, Steinhoff M, Mangray S, Rathore R, King TC, Chai L, et al. Overexpression of the HER-2/neu oncogene in pancreatic adenocarcinoma. American Journal of Clinical Oncology-Cancer Clinical Trials. 2001;24(5): End DW, Smets G, Todd AV, Applegate TL, Fuery CJ, Angibaud P, et al. Characterization of the antitumor effects of the selective farnesyl protein transferase inhibitor R in vivo and in vitro. Cancer Research. 2001;61(1): Eskens F, Awada A, Cutler DL, de Jonge MJA, Luyten GPM, Faber MN, et al. Phase I and pharmacokinetic study of the oral farnesyl transferase inhibitor SCH given twice daily to patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2001;19(4): Rowinsky EK, Windle JJ, Von Hoff DD. Ras protein farnesyltransferase: A strategic target for anticancer therapeutic development. Journal of Clinical Oncology. 1999;17(11): Zucker S, Cao J, Chen WT. Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment. Oncogene. 2000;19(56): Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, Bowry C, Buckels JAC. Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: A randomized trial. Journal of Clinical Oncology. 2001;19(15): Molina MA, Sitja-Arnau M, Lemoine MG, Frazier ML, Sinicrope FA. Increased cyclooxygenase-2 expression in human pancreatic carcinomas and cell lines: Growth inhibition by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Cancer Research. 1999;59(17):

62 104. Eder JP, Supko JG, Clark JW, Puchalski TA, Garcia-Carbonero R, Ryan DP, et al. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin administered as a short intravenous infusion repeated daily. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(18): Fong TAT, Shawver LK, Sun L, Tang C, App H, Powell TJ, et al. SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. Cancer Research. 1999;59(1): Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada clinical trials group. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(15): Van Cutsem E, Verslype C, Grusenmeyer PA. Lessons learned in the management of advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(15): Cunningham D, Chau I, Stocken DD, Valle JW, Smith D, Steward W, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(33): Bao PQ, Ramanathan RK, Krasinkas A, Bahary N, Lembersky BC, Bartlett DL, et al. Phase II study of gemcitabine and erlotinib as adjuvant therapy for patients with resected pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2011;18(4): Ma WW, Herman JM, Jimeno A, Laheru D, Messersmith WA, Wolfgang CL, et al. A tolerability and pharmacokinetic study of adjuvant erlotinib and capecitabine with concurrent radiation in resected pancreatic cancer. Translational Oncology. 2010;3(6): Abrams RA, Lillemoe KD, Piantadosi S. Continuing controversy over adjuvant therapy of pancreatic cancer. Lancet Nov;358(9293): Knaebel HP, Marten A, Schmidt J, Hoffmann K, Seiler C, Lindel K, et al. Phase III trial of postoperative cisplatin, interferon alpha-2b, and 5-FU combined with external radiation treatment versus 5-FU alone for patients with resected pancreatic adenocarcinoma CapRI: study protocol ISRCTN Bmc Cancer. 2005; Van Laethem JL, Hammel P, Mornex F, Azria D, Van Tienhoven G, Vergauwe P, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer: A randomized EORTC /FFCD-9203/GERCOR phase II study. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(29): Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JHG, et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. British Journal of Cancer. 2005;92(8): Verbeke CS. Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer - are we there yet? Histopathology. 2008;52(7): Ferrone CR, Finkelstein DM, Thayer SP, Muzikansky A, Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL. Perioperative CA19-9 levels can predict stage and survival in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(18): Berger AC, Garcia M, Hoffman JP, Regine WF, Abrams RA, Safran H, et al. Postresection CA 19-9 predicts overall survival in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant chemoradiation: A prospective validation by RTOG Journal of Clinical Oncology. 2008;26(36):

63 118. Valls C, Andia E, Sanchez A, Fabregat J, Pozuelo O, Quintero JC, et al. Dual-phase helical CT of pancreatic adenocarcinoma: Assessment of resectability before surgery. American Journal of Roentgenology. 2002;178(4): Lu DSK, Reber HA, Krasny RM, Kadell BM, Sayre J. Local staging of pancreatic cancer: Criteria for unresectability of major vessels as revealed by pancreatic-phase, thin-section helical CT. American Journal of Roentgenology. 1997;168(6): Wolff RA, Varadhachary GR, Evans DB. Adjuvant therapy for adenocarcinoma of the pancreas: Analysis of reported trials and recommendations for future progress. Ann Surg Oncol. 2008;15(10): Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, Xiong HQ, Crane CH, Wang HM, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: Definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol. 2006;13(8): Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid Tumors. Journal of the National Cancer Institute. 2000;92(3): Halloran CM, Ghaneh P, Neoptolemos JP, Costello E. Gene therapy for pancreatic cancer - current and prospective strategies. Surgical Oncology-Oxford. 2000;9(4): Billingham LJ, Abrams KR. Simultaneous analysis of quality of life and survival data. Statistical Methods in Medical Research. 2002;11(1): Carter R, Stocken DD, Ghaneh P, Bramhall SR, Olah A, Kelemen D, et al. Longitudinal quality of life data can provide insights on the impact of adjuvant treatment for pancreatic cancer-subset analysis of the ESPAC-1 data. International Journal of Cancer. 2009;124(12):

64 Bijlage 1: TNM-stadiëring volgens de richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer, 7 de editie

65 Bijlage 2: Toestemming van auteurs voor gebruik van figuren en tabellen Figuur 1 Figuur 2 en Tabel 2

66 Tabel 1 Tabel 3

67 Figuur 3 Tabel 4

68 Figuur 5

69 Tabellen 4, 5 en 6

70 Tabel 10