Metformine, nierfunctie en lactaat: het MetClear-onderzoek

Transcriptie

1 Metformine, nierfunctie en lactaat: het MetClear-onderzoek Lieke Mitrov-Winkelmolen, Raoul D. Oude Engberink, Robin Roelofs, Gabrielle A.E. Ponjee, Louis Jean Vleming, Erik B. Wilms en Nel H.L.M Geelhoed-Duijvestijn Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie De relatie in kaart brengen tussen het voorschrijven van metformine en de nierfunctie bij patiënten in een poliklinische setting. Onderzoeken of er een associatie bestaat tussen nierfunctie, metformineconcentratie en lactaatconcentratie. Pilot voor een prospectief observationeel cohortonderzoek. Wij includeerden poliklinische patiënten met diabetes type 2 die behandeld werden met metformine. Bij inclusie bepaalden wij de concentraties HbA 1c, lactaat, metformine en creatinine, en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (egfr). Informatie over de voorgeschreven dosering metformine verkregen wij uit de patiëntdossiers. Onze primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten bij wie de dosering niet werd aangepast aan de nierfunctie. Onze secundaire uitkomstmaat was het verschil in de mediane lactaatconcentratie tussen patiënten met een normale ( 2,5 mg/l) dan wel verhoogde (> 2,5 mg/l) metformineconcentratie. Er werden 88 patiënten geïncludeerd. Van 1 van hen konden wij de actuele egfr niet bepalen; van de overigen hadden er 12 (14%) een egfr 30, 31 (36%) een egfr van en 44 (50%) een egfr 51 ml/min per 1,73 m 2. Bij 27 (31%) patiënten was de dagelijkse dosis metformine hoger dan wordt aanbevolen in de richtlijnen. De patiënten met een verhoogde metformineconcentratie hadden een significant hogere mediane lactaatconcentratie: 2,3 mmol/l versus 1,5 mmol/l voor de patiënten met een normale metformineconcentratie (p < 0,0001). Ons onderzoek toont aan dat in de poliklinische praktijk bij 31% van de patiënten de dosering metformine niet voldoende wordt aangepast aan een verminderde nierfunctie. De accumulatie van metformine lijkt geassocieerd met een verhoogde lactaatconcentratie en een verminderde nierfunctie. Extra aandacht voor de dosering van metformine bij verminderde renale klaring is derhalve gewenst. Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag. Drs. L. Mitrov-Winkelmolen, ziekenhuisapotheker in opleiding; dr. E.B. Wilms, ziekenhuisapotheker. Medisch Diagnostisch Centrum Amstelland, Amstelveen. Dr. R.D. Oude Engberink, klinisch chemicus. Flevoziekenhuis, Almere. Drs. R. Roelofs, ziekenhuisapotheker. LabWest, Den Haag. dr. G.A.E. Ponjee, klinisch chemicus. HagaZiekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Den Haag. Dr. L.J. Vleming, internist-nefroloog. Medisch Centrum Haaglanden, afd. Interne Geneeskunde, Den Haag. Dr. N.H.L.M. Geelhoed-Duijvestijn, internist-endocrinoloog. Contactpersoon: drs. L. Mitrov-Winkelmolen (l.winkelmolen@ahz.nl). Metformine is een oraal glucoseverlagend middel. De NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 beveelt metformine aan als eerste stap in de medicamenteuze behandeling van diabetes, en het gebruik van het middel is in de afgelopen jaren dan ook sterk gestegen. 1,2 Metformine versnelt de omzetting van glucose in de darmen, verhoogt de gevoeligheid van spierweefsel voor insuline en remt de gluconeogenese in de lever (figuur 1). 3-5 Metformine wordt overwegend renaal geklaard en voor 90% onveranderd uitgescheiden. Bij een ongestoorde nierfunctie is de halfwaardetijd 6,5 uur. 4,5 Enkele patiëntbeschrijvingen maken melding van een potentieel fatale lactaatacidose als gevolg van de accumulatie van metformine door verminderde renale uitscheiding 6-8 Het mechanisme achter deze bijwerking is nog niet opgehelderd, maar gezien het werkingsmechanisme van metformine ligt de oorzaak mogelijk in een overmatige lactaatproductie of in een blokkade van de afbraak van lactaat. De volgende pathofysiologische mechanismen zouden daarbij betrokken kunnen zijn. Onder invloed van metformine wordt de omzetting van glucose in de darmen onder zuurstofarme condities bevorderd. Daarbij ontstaat lactaat. Door de verhoogde NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p 1

2 glucoseabsorptie metformine glucoseopname spieren dunne darm lever gluconeogenese pyruvaat lactaat metformine zonder bezwaren worden gebruikt. Het Farmacotherapeutisch kompas beschrijft een egfr van < 60 ml/min per 1,73 m 2 reeds als contra-indicatie voor metformine. 4 Slechts ongeveer 5 op de metforminegebruikers krijgen te maken met ernstige metforminegeassocieerde lactaatacidose, maar in meer dan de helft van de gevallen zijn de gevolgen fataal. 13,14 Er zijn diverse onderzoeken verricht naar metforminegebruik en lactaatacidose, maar een duidelijk verband tussen beide is niet gevonden. 14,15 Daarbij moet worden aangetekend dat patiënten met een slechte nierfunctie in deze onderzoeken geëxcludeerd werden en dat de dosering en de serumwaarden van metformine veelal niet gerapporteerd zijn. Onderzoeken die wel een associatie vonden met lactaatacidose hadden veelal betrekking op ziekenhuispatiënten met een slechte algemene conditie Ons onderzoek richtte zich specifiek op metforminegebruikers die de diabetespoli bezochten voor een routinecontrole. Wij keken naar de voorgeschreven dosis metformine in relatie tot de nierfunctie en de richtlijnen. Ook onderzochten wij of er een verband bestond tussen de nierfunctie, de serumconcentratie metformine en de lactaatconcentratie. Patiënten en methode FIGUUR 1 Schematische weergave van de invloed van metformine op de glucosehuishouding. Metformine versnelt de omzetting van glucose in de darmen, verhoogt de gevoeligheid van spierweefsel voor insuline en remt de gluconeogenese in de lever. lactaatconcentratie in de poortader daalt de ph in de lever, waardoor de activiteit van het enzym pyruvaatcarboxylase afneemt en het lactaatmetabolisme langzamer verloopt. Bovendien remt metformine de gluconeogenese in de lever en dat heeft een direct effect op de lactaatconcentratie in de hepatocyten. Per saldo kan dit een toename van de lactaatconcentratie in het bloed veroorzaken Om deze redenen adviseren de Nederlandse richtlijnen de metforminedosering aan te passen bij verminderde nierfunctie. De G-standaard, waaraan apotheeksystemen hun medicatiebewakingssignalen ontlenen, vermeldt dat metformine absoluut gecontra-indiceerd is bij een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (egfr) van 30 ml/min per 1,73 m 2 en dat bij een egfr van ml/min per 1,73 m 2 voorzichtigheid geboden is en een lagere metforminedosering moet worden voorgeschreven. 12 Bij een egfr van 51 ml/min per 1,73 m 2 kan Onderzoeksopzet Dit onderzoek was de pilot van een prospectief observationeel multicenter cohortonderzoek. In de periode oktober 2009-juli 2011 includeerden wij in het Medisch Centrum Haaglanden en het HagaZiekenhuis in Den Haag patiënten met diabetes mellitus type 2 die poliklinisch behandeld werden met metformine. Conform de doseerrichtlijn uit de G-standaard deelden wij de onderzoekspopulatie in 3 groepen op basis van de egfr: 51, en 30 ml/min per 1,73 m 2. De medisch-ethische toetsingscommissie keurde het onderzoeksvoorstel goed. Wij includeerden de deelnemers nadat zij schriftelijk toestemming hadden gegeven voor een extra laboratoriumonderzoek bij het eerstvolgende geplande polikliniekbezoek. Ons enige exclusiecriterium was deelname aan een ander wetenschappelijk onderzoek. Gegevensverzameling en uitkomstmaten De voorgeschreven dagdosering metformine en de eventuele aanwezigheid van hartfalen werden uit het patiëntendossier overgenomen op basis van de klinische diagnose in combinatie met medicatiegebruik. Als maat voor de nierfunctie kozen wij de glomerulaire filtratiesnelheid (egfr), zoals geschat met behulp van de 4-punts MDRD-formule ( modification of diet in renal 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p

3 TABEL 1 Kenmerken van 88 patiënten met diabetes mellitus type 2 bij inclusie in een onderzoek naar het verband tussen metforminegebruik, lactaatconcentratie en nierfunctie kenmerk n* aantal patiënten 88 gemiddelde leeftijd in jaren (uitersten) 67 (38-89) geslacht man 46 vrouw 42 hartfalen ja 13 nee 75 egfr, ml/min per 1,73 m metformineconcentratie, mg/l 2,5 60 > 2,5 28 egfr = geschatte glomerulaire filtratiesnelheid. * Tenzij anders aangegeven. hoger dan 3000 mg bij een egfr 51 ml/min per 1,73 m 2. Daarnaast keken wij naar de minimale, maximale en mediane dagdoseringen. Voor de interpretatie van de secundaire uitkomstmaat verdeelden wij de deelnemers in 2 groepen: 1 met een normale metformineconcentratie ( 2,5 mg/l) en 1 met een verhoogde metformineconcentratie (> 2,5 mg/l). Wij vergeleken de verschillende parameters tussen beide groepen met behulp van de mann-whitney-u-toets en de χ 2 -toets voor niet normaal verdeelde uitkomsten. Een verschil met een p-waarde < 0,05 definieerden wij als significant. De analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie Resultaten Deelnemers Wij includeerden 88 patiënten; tabel 1 toont hun kenmerken. Er waren ongeveer evenveel vrouwen als mannen, de gemiddelde leeftijd was 67 jaar. Van 1 deelnemer konden wij de egfr niet bepalen, bij 12 deelnemers was de egfr 30, bij 31 deelnemers en bij 44 deelnemers 51 ml/min per 1,73 m 2. Er waren 60 deelnemers met een normale metformineconcentratie en 28 met een verhoogde metformineconcentratie. diseases ). De egfr wordt uitgedrukt in ml/min per 1,73 m 2, wij hebben de waarden niet gecorrigeerd voor het daadwerkelijke lichaamsoppervlak. Tijdens het routinebloedonderzoek bij de diabetescontrole werd eenmalig via een venapunctie extra bloed afgenomen om de lactaatconcentratie en de metformineconcentratie te bepalen. Wij bepaalden de concentratie metformine in serum met behulp van vloeistofchromatografie en meertrapsmassaspectrometrie (LC/MS/MS); de referentiewaarde was 0,1-2,5 mg/l. 13 De lactaatconcentratie werd bepaald in volbloed op een bloedgasanalyser, met als referentiewaarde 0,7-2,1 mmol/l. Onze primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten bij wie het metforminevoorschrift niet was aangepast aan de egfr. Onze secundaire uitkomstmaat was het verschil tussen de mediane lactaatconcentratie in de groep met een normale metformineconcentratie (dat wil zeggen: een concentratie 2,5 mg/l) en die in de groep met een verhoogde metformineconcentratie. Statistische analyse Voor de primaire uitkomstmaat vergeleken wij de metforminedosering met het doseeradvies uit de G-standaard. Als afwijkend van deze standaard classificeerden wij maximale dagdoseringen hoger dan 0 mg bij een egfr 30, hoger dan 1500 mg bij een egfr van en Nierfunctie en metforminegebruik Zoals tabel 2 laat zien, kregen de 12 deelnemers met een egfr 30 een mediane dagdosering van 1000 mg metformine, met uitersten van mg. In de groep met een egfr van was de mediane dagdosering 1500 mg, met uitersten van mg. De mediaan bij deelnemers met een egfr 51 was 2250 mg, met uiter- metformine (mg/dag) egfr (ml/min per 1,73 m 2 ) egfr 30; egfr 31-50; egfr 51 FIGUUR 2 Dagdoseringen metformine zoals voorgeschreven aan patiënten met diabetes mellitus type 2, afgezet tegen de geschatte glomerulaire filtratiegraad (egfr) als maat voor de nierfunctie. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p 3

4 TABEL 2 Dagdoseringen metformine zoals voorgeschreven aan patiënten met diabetes mellitus type 2, afgezet tegen de geschatte glomerulaire filtratiegraad (egfr) als maat voor de nierfunctie, en tegen de metformine- en lactaatconcentratie egfr in ml/min aantal patiënten mediane dagdosering; per 1,73m 2 mg (uitersten)* patiënten met te hoge dagdosering; % ( ) ( ) ( ) ( ) 0 12 patiënten met een verhoogde metformineen lactaatconcentratie; % * Op basis van de G-standaard hanteerden wij de volgende dagelijkse doses metformine als maximum bij verminderde nierfunctie: 0 mg bij egfr 30; 1500 mg bij egfr 31-50; 3000 mg bij egfr 51 ml/min per 1,73 m Doseringen die hoger waren, zijn in rood aangegeven. sten van mg. Figuur 2 toont de dagdoseringen van de individuele patiënten. Metformine is gecontra-indiceerd bij een egfr 30. In de groep met een egfr van was aan 15 van de 31 deelnemers een dagdosering metformine voorgeschreven die hoger was dan het gestelde maximum van 1500 mg. Dat brengt het totaal aantal deelnemers bij wie het geadviseerde maximum werd overschreden op 27 (31%). Metformine, lactaatconcentratie en nierfunctie Bij de 28 patiënten met een verhoogde metformineconcentratie vonden wij significante verschillen in de secundaire uitkomstmaat: zij hadden een significant lagere mediane egfr van 42 versus 58 ml/min per 1,73 m 2 (p < 0,01) en een significant hogere mediane lactaatconcentratie van 2,3 versus 1,5 mmol/l (p < 0,0001) ten opzichte van de 60 patiënten met een normale metformineconcentratie. Bij 12% van de patiënten zonder direct bedreigde nierfunctie (egfr 51 ml/min per 1,73 m 2 ) waren de metformine- en de lactaatconcentratie toch verhoogd (figuur 3). Wij vergeleken een aantal parameters tussen de groep met een verhoogd en de groep met een normale metformineconcentratie (tabel 3). In de groep met een verhoogde metformineconcentratie was niet alleen de mediane lactaatconcentratie hoger, maar was ook de proportie patiëntenmet een verhoogde lactaatconcentratie groter. De mediane dagdosering metformine verschilde niet significant tussen de beide groepen, en dat gold ook voor de concentratie HbA 1C, het aantal patiënten met hartfalen en de verhouding man/vrouw. In de groep met normale metformineconcentratie was de gemiddelde leeftijd significant lager (p < 0,0001) egfr (ml/min per 1,73 m 2 ) lactaatconcentratie (mmol/l) 4 2 a 0 normaal metformine verhoogd metformine b 0 normaal metformine verhoogd metformine FIGUUR 3 Vergelijking van (a) de nierfunctie en (b) de lactaatconcentratie bij een groep patiënten met diabetes type 2 en een normale metformineconcentratie in het serum ( 2,5 mg/l, n = 60), versus een groep met een verhoogde metformineconcentratie (> 2,5 mg/ml, n = 28). egfr = geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; ** p < 0,01; *** p = 0,01. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p

5 Beschouwing Nierfunctie Ons onderzoek toont aan dat aan patiënten met diabetes type 2 ook bij verminderde nierfunctie en zelfs nog bij een egfr 30 ml/min per 1,73 m 2 vaak toch de reguliere dosis metformine wordt voorgeschreven. De helft van de patiënten met een egfr van kreeg meer dan de geadviseerde maximale dagdosering van 1500 mg, tot zelfs de maximale dosis bij een normale nierfunctie, 3000 mg. Dit geeft aan dat er in de dagelijkse praktijk onvoldoende aandacht is voor dosisaanpassing bij afnemende nierfunctie. Factoren die mogelijk hieraan bijdragen, zijn het gebrek aan alternatieve middelen bij patiënten met obesitas en het onopgemerkt blijven van een geleidelijke afname van de nierfunctie. Een andere verklaring voor dit resultaat kan zijn dat de egfr slechts een schatting geeft van de renale klaring. Een spiermassa die lager is dan gemiddeld, tijdelijke ondervulling en een hoger dan gemiddeld lichaamsgewicht kunnen maken dat de daadwerkelijke klaring wordt over- of onderschat. Dat kan voor de voorschrijver reden zijn de dosering niet aan te passen. Ons onderzoek bevestigt dat het niet aanpassen van de dosering metformine bij verminderde nierfunctie kan leiden tot accumulatie van het middel waarbij wij aannemen dat de voorgeschreven dagelijkse doses ook daadwerkelijk zijn ingenomen door onze deelnemers. TABEL 3 Vergelijking van diabetespatiënten met een normale en met een verhoogde metformineconcentratie in het serum op een aantal kenmerken, waaronder nierfunctie, lactaatconcentratie en dagelijkse dosis metformine. kenmerk normaal metformine* (n = 60) verhoogd metformine (n = 28) significantie gemiddelde leeftijd; jaren p < 0,0001 man; % p = 0,525 hartfalen; % 8 5 p = 0,397 mediane HbA 1C ; % p = 0,296 mediane dosering metformine; p = 0,296 mg/dag mediane egfr; ml/min per p = 0,01 1;73m 2 mediane lactaatconcentratie; 1,55 2,3 p < 0,001 mmol/l patiënten met verhoogde lactaatconcentratie; % p = 0,001 * Normale concentratie: 2,5 mg/l. De significante verschillen zijn in rood aangegeven. Lactaatacidose Een van de risico s van een verhoogde metformineconcentratie is een mogelijk fataal verlopende lactaatacidose bij lactaatconcentraties > 5 mmol/l. 13,14 Dergelijke concentraties zijn wij bij onze deelnemers niet tegengekomen. De literatuur is overigens verdeeld over het verband tussen metforminegebruik en lactaatacidose. Twee meta-analyses kwamen tot de conclusie dat metforminegebruikers geen verhoogd risico hebben op lactaatacidose. 14,15 Een kanttekening bij die analyses is dat patiënten met een verminderde nierfunctie werden geëxcludeerd in meer dan de helft van de erin opgenomen onderzoeken. In een aantal gevalsbeschrijvingen van metformineintoxicaties is de suggestie te vinden dat metformine op zichzelf wel degelijk een lactaatacidose kan uitlokken. 6-8,19 Veel literatuur is echter gebaseerd op retrospectief onderzoek waarin een aantal belangrijke gegevens, zoals metformineconcentratie en dosering, ontbreekt. Er is dus een grote behoefte aan prospectief onderzoek om deze contra-indicatie voor metformine te onderbouwen. 20 Bij geen van de patiënten in ons onderzoek trad lactaatacidose op. Wel vonden wij een statistisch significante associatie tussen de metformine- en de lactaatconcentratie in het bloed. Daarbij vonden wij een verhoogde lactaatconcentratie bij een significant groter percentage van de patiënten met een verhoogde metformineconcentratie. In sommige onderzoeken wordt beschreven dat een lage egfr zelf kan bijdragen aan lactaatacidose doordat er minder lactaat wordt uitgescheiden, en dat metformine hierbij geen rol speelt. 14 Een analyse van onze totale populatie liet echter geen correlatie zien tussen de lactaatconcentratie en de nierfunctie. Ook in eerder onderzoek werd geen relatie gevonden tussen het accumuleren van lactaat en de nierfunctie. 21 Ons prospectieve cohortonderzoek richtte zich op poliklinische patiënten in een stabiele conditie, en bij patiënten met een verhoogde metformineconcentratie maten wij een verhoogde lactaatconcentratie. Er zijn veel andere onderliggende factoren die een verhoogde lactaatconcentratie kunnen veroorzaken, zoals hartfalen, leverlijden en COPD. In dit tijdschrift is eerder een casus beschreven van lactaatacidose bij een patiënt met intercurrente aandoeningen. 22 In ons onderzoek hebben wij specifiek gekeken naar de parameter hartfalen; het percentage patiënten met hartfalen verschilde in de groep met verhoogde metformineconcentratie niet significant van dat in de groep met een normale metformineconcentratie. Dit geeft aan dat deze comorbiditeit bij metforminegebrui- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p 5

6 Leerpunten Verscherpte aandacht voor aanpassing van de dosering van metformine bij een verminderde nierfunctie is noodzakelijk. Een verminderde nierfunctie leidt tot een verhoogde metformineconcentratie als de metforminedosering niet wordt aangepast. Een verhoogde metformineconcentratie kan leiden tot een verhoogde lactaatconcentratie; bij zeer zieke mensen stijgt daardoor het risico op lactaatacidose. Controle van de metformine- en de lactaatconcentratie bij verminderde nierfunctie kan bijdragen aan het vroegtijdig identificeren van risicopatiënten. dosering van metformine in de polikliniek ook bij een verminderde nierfunctie niet wordt aangepast, en dat de adviezen uit de G-standaard dus niet worden gevolgd. Klinische relevantie van een verhoogde lactaatconcentratie Uit ons onderzoek blijkt dat er een associatie is tussen een verhoogde metformineconcentratie en een hogere lactaatconcentratie. De klinische relevantie van een licht verhoogde lactaatconcentratie is niet helemaal duidelijk, maar het is mogelijk dat andere factoren die de lactaatconcentratie verhogen, zoals sepsis en ondervulling, bij deze patiënten sneller leiden tot lactaatacidose. Als er dan symptomen optreden zoals braken, diarree of ernstig ziek-zijn, behoeft het staken van metformine derhalve acute aandacht. kers in een stabiele fase geen invloed heeft op het verschil in lactaatconcentraties. Beperkingen van het onderzoek Omdat ons onderzoek was opgezet als een prospectief cohortonderzoek onder poliklinische patiënten, was ons niet bekend hoeveel tijd er verliep tussen de inname van de metformine en de bepaling van de serumconcentratie. Wij hebben echter de bovengrens van de normale metformineconcentratie met 2,5 mg/l zodanig hoog gekozen dat een hogere waarde altijd als te hoog mag gelden. 13 Een tweede beperking is dat het een pilotonderzoek betrof op 2 locaties in 1 gemeente, en dat de deelnemers gerekruteerd werden tijdens reguliere polikliniekbezoeken waarbij tegelijk de uitleg over het onderzoek en de toestemmingsverklaring werden meegegeven. Daardoor is onze eerste onderzoekspopulatie relatief klein gebleven, en kan de inclusie geleid hebben tot een oververtegenwoordiging van patiënten met een slechtere nierfunctie. Blijkens recente gegevens uit de patiëntendossiers van DiabetesNed voor Medisch Centrum Haaglanden wijken de doseringsvoorschriften voor patiënten met een slechte nierfunctie in ongeveer dezelfde mate af van de geadviseerde doses als in ons onderzoek. Om onze resultaten te kunnen generaliseren verdient het aanbeveling vervolgonderzoek te doen met een grotere groep patiënten in heel Nederland. Een derde beperking is dat wij niet konden corrigeren voor alle parameters die een hoog lactaat kunnen veroorzaken. Wel tonen onze gegevens duidelijk aan dat de Conclusie Het advies uit de richtlijnen om de metforminedosering te verlagen bij patiënten met diabetes type 2 en een verminderde nierfunctie, wordt in een poliklinische setting bij 31% van de patiënten niet nageleefd. Ons onderzoek laat zien dat ook bij deze patiënten voorzichtigheid geboden is. Een verhoogde metformineconcentratie in het serum gaat samen met een verhoogde lactaatconcentratie in het bloed, maar in ons onderzoek hebben wij geen patiënten met lactaatacidose gevonden. Om het risico op een lactaatacidose zo klein mogelijk te houden, moet men de patiënt instrueren te stoppen met de metformine bij ernstig ziek-zijn, braken of diarree. Als metformine bij een diabetespatiënt met verminderde nierfunctie toch van belang is voor een adequate behandeling, kan controle van de metformine- en de lactaatconcentratie naast de periodieke controle van nierfunctie bijdragen aan de vroegtijdige identificatie van risicopatiënten. Gedeeld eerste-auteurschap: de eerste 2 auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan de totstandkoming van dit artikel. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 13 november Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6266 > Kijk ook op 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p

7 Literatuur 1 Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56: Stichting Farmaceutische Kengetallen. Orale antidiabetica in tien jaar verdubbeld. Pharmaceutisch Weekblad, 1 oktober Herrington WG, Levy JB. Metformin: effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol. 2008;40: Commissie Farmaceutische Hulp. Bloedglucoseverlagende middelen. In: Farmacotherapeutisch kompas. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, p Metformine HCl PCH: Productinformatie, 4 maart db.cbg-meb.nl/ib-teksten/h10500.pdf, geraadpleegd 13 november Van der Linden CM, Knol W, van Marum RJ, Jansen PA. Lactaatacidose bij een 85-jarige vrouw door behandeling met metformine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: De Pont AC, Kerver ED, Jansen ME, Bijleveld YA, Franssen EJ, Hoekstra JB. Een fatale auto-intoxicatie met metformine. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151: Silvestre J, Carvalho S, Mendes V, et al. Metformin-induced lactic acidosis: a case series. J Med Case Rep. 2007;1: Stumvoll M, Nurjhan N, Perrielo G, Daily G, Gerich JE. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995;333: Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334: Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Syst Pharm. 2006;63: KNMP. Metformins. In: Informatorium medicamentorum Den Haag: WINAp, p Graham GG, Punt J, Arora M, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011;50: Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2003;163: Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of metformin-associated lactic acidosis. Diabetes Obes Metab. 2001;3: Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med. 1998;338: Brown JB, Pedula K, Barzilay J, Herson MK, Latare P. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes Care. 1998;21: Kruse JA. Metformin-associated lactic acidosis. J Emerg Med. 2001;20: Sharif A. Metformin for patients with diabetes and concomitant renal restrictions is there an evidence base? QJM. 2013;106: Drabbe NRG, van Dijk EA, de Visser AC, van der Linden PD. Verhoogde lactaatspiegels in relatie tot metforminegebruik, nierfunctie, leverfunctie en leukocytenaantal. PW Wetenschappelijk Platform 2007;1(5): Houwerzijl EJ, Snoek WJ, van Haarstert M, Holman ND. Ernstige lactaatacidose bij metforminegebruik bij een patiënt met contraindicaties voor metformine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6266p 7