Zwangerschap en epilepsie

Transcriptie

1 Zwangerschap en epilepsie Prf Dr W Van Paesschen UZ Leuven Reprductieve aspecten van epilepsiebehandeling 1. Anticnceptie 2. Zwangerschap en epilepsie 3. Behandeling van vruwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd 1

2 1. Anticnceptie Verhgde clearance van rale cntraceptieven: lever enzyme inductie Geen effect p clearance van rale cntraceptieven Carbamazepine Ethsuximide Lamtrigine Fenbarbital Fenytïne Oxcarbazepine Perampanel Tpiramaat >200 mg 50 μg EE, cave: drbraakbledingen Gabapentine Lacsamide Levetiracetam Pregabaline Retigabine Valpraat Vigabatrine Clearance is verhgd dr estradil-bevattende rale cntraceptieven 2. Zwangerschap in vruwen met epilepsie Effect van epileptische aanvallen p de fetus Maternele risic s van ngecntrleerde aanvallen Aanvalscntrle tijdens de zangerschap en bevalling Farmackinetiek van anti-epileptica tijdens zwangerschap Obstetrische cmplicaties tijdens zwangerschap en bevalling 2

3 2.1. Effect van epileptische aanvallen p de fetus Veralgemeende tnic-clnische aanvallen Melkzuur acidse: afname van fetale hartslag Verwnding van de fetus f placenta lslating Fetale dd: zelden Cnvulsieve status epilepticus Risic van andere aanvalstypes: beperkt Bevalling Veralgemeende tnic-clnische aanval: hypxie Fcale aanvallen: cöperatie van meder keizersnede 2.2. Maternele risic s van ngecntrleerde aanvallen Mrtaliteit tijdens/nmiddellijk na de zwangerschap Epilepsie: 1/1.000 Geen epilepsie: 1/ Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) vermijd cnvulsieve aanvallen tijdens zwangerschap Edey et al, Epilepsia 2014; 55: e

4 2.3. Aanvalscntrle tijdens de zwangerschap en bevalling Ongeveer 59-67% van de vruwen met epilepsie blijven aanvalsvrij tijdens de zwangerschap (idipatisch veralgemeende epilepsie>fcale epilepsie) Verslechtering van aanvalscntrle in 16-33% Spntane fluctuatie Risicperides Bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tnic-clnische aanval, 5% een epileptische aanval Eerste dag na bevalling: 1-2% hebben een veralgemeende tnic-clnische aanval Lamtrigine Meer bij vruwen met ngecntrleerde epilepsie vr zwangerschap Verminderde therapietruw uit vrees vr teratgene effecten Status epilepticus: 1%, niet frequenter in zwangerschap De nv epilepsie tijdens zwangerschap Investigaties zals bij niet-zwangeren Laatste 20 weken van de zwangerschap: eclampsie/pres CVA en cerebraal veneuze thrmbse R/ anti-epilepticum Psterir reversible encephalpathy syndrme (PRES) en eclampsie ALGORITME vr diagnse PRES Hinchey et al, 1996 NEJM; Brewer et al, 2013 Am J Obstet Gynecl; Fugate et al, 2015 Lancet Neurl 4

5 Casus Acuut neurlgische symptmen Hfdpijn Epileptische aanvallen Encefalpathie Risicfactr Immunsuppressie na leverlngtransplant Beeldvrming Diagnse: PRES Vraag 1.Welke anti-epileptica wrden versneld geëlimineerd tijdens de zwangerschap? 1. Lamtrigine 2. Lamtrigine, levetiracetam 3. Lamtrigine, fenytïne 4. Lamtrigine, valpraat 5. Lamtrigine, carbamazepine 6. Lamtrigine, tpiramaat 7. Lamtrigine, gabapentine 5

6 Vraag 1.Welke anti-epileptica wrden versneld geëlimineerd tijdens de zwangerschap? 1. Lamtrigine 2. Lamtrigine, levetiracetam 3. Lamtrigine, fenytïne 4. Lamtrigine, valpraat 5. Lamtrigine, carbamazepine 6. Lamtrigine, tpiramaat 7. Lamtrigine, gabapentine 2.4. Farmackinetiek van anti-epileptica tijdens zwangerschap Bij zelfde dsis zullen serum spiegels van verschillende antiepileptica afnemen tijdens zwangerschap Tename van metablisme en eliminatie van het antiepilepticum Lamtrigine Daling van serum cncentraties: 50-70% ~ deteriratie van aanvalscntrle Nrmalisatie binnen enkele dagen na bevalling Levetiracetam: 50% Oxcarbazepine Belang van serum cncentratie bepaling vr en tijdens zwangerschap Afname van anti-epilepticum binding aan plasma eiwitten Fenbarbital: gebnden en niet-gebnden cncentraties: 50% Carbamazepine, valpraat en fenytïne: ttale cncentratie, maar vrije fractie =/ Individueel te vlgen, vrije fractie, ttale plasma cncentratie kan misleidend zijn Farmackinetiek tijdens zwangerschap niet gekend vr verschillende anti-epileptica Pregabaline, lacsamide, retigabine Reisinger et al, Epilepsy&Behavir 2013; 29:

7 2.5. Obstetrische cmplicaties in zwangerschap Lancet 2015; 386: Andere bstetrische cmplicaties tijdens zwangerschap en bevalling Majeure cngenitale malfrmaties Pstnatale cgnitieve en gedragsntwikkeling 7

8 Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een matige teratgeniciteit? 1. Carbamazepine 2. Fenytïne 3. Lamtrigine 4. Levetiracetam 5. Oxcarbazepine 6. Tpiramaat 7. Valpraat Vraag 2. Welk anti-epilepticum heeft een matige teratgeniciteit? 1. Carbamazepine 2. Fenytïne 3. Lamtrigine 4. Levetiracetam 5. Oxcarbazepine 6. Tpiramaat 7. Valpraat 8

9 Majeure cngenitale malfrmaties (MCM) Onbehandelde epilepsie 10/595 1,7% Levetiracetam 15/880 1,7% Lamtrigine 131/5247 2,5% Oxcarbazepine 10/366 2,7% Fenytïne 18/519 3,5% Carbamazepine 172/4438 3,9% Tpiramaat 20/432 4,6% Fenbarbital 27/416 6,5% Valpraat 245/2806 8,7% Prspectieve bservatinele studies met mntherapie van een anti-epilepticum (EURAP, Nrth America, UK en Australian Epilepsy and Pregnancy Register) Geen tename van MCM in meders met epilepsie die geen antiepilepticum namen Anti-epileptica met laag, matig en hg teratgeen risic Dsis-respns effect Geen duidelijk effect van fliumzuur inname Plytherapie heeft hger risic, vrnamelijk bepaald dr inname van valpraat Cardiale malfrmaties (4-8 gestatinele week) Carbamazepine, lamtrigine, barbituraten, fenytïne Neurale buis defecten en hypspadias (3-4 gestatinele week) Valpraat Gespleten verhemelte (6-10 gestatinele week) Genetische factren Majeure malfrmatie bij uder: risic bij kind x4 Vruw met kind met MCM: tegenmen risic bij vlgende zwangerschap p hetzelfde anti-epilepticum Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft pstnatale cgnitieve en gedragsprblemen bij het kind? 1. Carbamazepine 2. Fenytïne 3. Lamtrigine 4. Valpraat 9

10 Vraag 3. Welk anti-epilepticum geeft pstnatale cgnitieve en gedragsprblemen bij het kind? 1. Carbamazepine 2. Fenytïne 3. Lamtrigine 4. Valpraat Pstnatale cgnitieve en gedragsntwikkeling Prspectieve bservatinele studie: Neurdevelpmental Effects f Anti-epileptic Drugs (NEAD) Mntherapie valpraat, lamtrigine, carbamazepine en fenytïne Primaire eindpunt: IQ van kind, gecrrigeerd vr materneel IQ, p 6 jaar Resultaat: zie tabel Verbale en geheugencapaciteiten Effect van VPA is dsis-afhankelijk Fliumzuur inname heeft beschermend effect, behalve vr valpraat Assciatie tussen materneel gebruik van VPA tijdens zwangerschap en autisme spectrum strnis Effect tijdens ganse duur van zwangerschap AED Gemiddelde IQ 95% CI Valpraat Carbamazepine Lamtrigine Fenytïne Meadr et al, NEJM 2009; 360: 1597, Lancet Neurl 2013; 12:

11 Brstveding Brstveding mag aangemedigd wrden; risic p nevenwerkingen is verwaarlsbaar Fenbarbital, primidne, benzdiazepines, ethsuximide, lamtrigine: mnitr het kind vr nevenwerkingen zals sedatie, en nvldende drinken Serum spiegels Geen verschil in IQ na brstveding versus geen brstveding AED Melk/ maternele plasma cncentratie rati Carbamazepine 0,1-0, Clbazam 0,1-0,4 Ethsuximide 0,8-1, Fenbarbital 0,3-0, Fenytïne 0,1-0,6 <10 Gabapentine 0,7-1, Lamtrigine 0,4-0, Levetiracetam 0,8-1,3 <20 Oxcarbazepine 0,5-0, Tpiramaat 0,7-1, Valpraat 0-0,1 <5 Kind/ maternele plasma cncentratie (%) Fliumzuur supplement Laag fliumzuur inname is geasscieerd met verhgd risic p cngenitale afwijkingen, vrnamelijk neurale buisdefecten Multivitamine preparaat inclusief 0,8 mg fliumzuur reduceerde risic van neurale buis defecten Herhalingsrisic p neurale buis defect: 4 mg fliumzuur reduceerde risic met 72% Epilepsie: exclusie criterium Aanbevelingen Vruwen in vruchtbare leeftijd: 0,4 mg fliumzuur dagelijks Secundaire preventie van neurale buisdefect bij vruwen die reeds een kind hadden met een neurale buis defect, f een familiale geschiedenis van zulke afwijkingen: 4 mg fliumzuur dagelijks Onduidelijk f fliumzuur het risic p neurale buisdefecten dr valpraat reduceren NEJM 1992;327: , Lancet 1991; 338:

12 Behandeling van vruwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 1 Optimaal beleid van een zwangerschap van een patiënte met epilepsie begint vr zwangerschap Mgelijk effect van anti-epileptica p fertiliteit Interactie tussen anti-epileptica en cntraceptiva Bevestig diagnse van epilepsie en berdeel ndzaak van behandeling met anti-epileptica Remissie van epilepsie>2 jaar: verweeg afbuw van anti-epileptica Epilepsiechirurgie? Selecteer ptimaal anti-epilepticum vr epilepsie syndrm, vermijd valpraat, z mgelijk (alternatief in IGE, bvb JME?) Z laag mgelijke dsis, liefst mntherapie Bepaal ptimale serumcncentratie vr zwangerschap Genetisch advies Erfelijkheid van epilepsie (k vr mannen met epilepsie) Gebrtedefecten Behandeling van vruwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd: 2 Risic van aanvallen tijdens zwangerschap vr meder en fetus Risic vr de fetus van nbehandelde epileptische aanvallen is waarschijnlijk grter dan de risic s van een ptimaal beleid met antiepileptica Risic s van anti-epileptica vr fetus Majeure cngenitale malfrmaties, intra-uteriene grei beperking, pstnatale cgnitieve ntwikkeling Prenatale diagnse van afwijkingen: weken: 90% van neurale buis defecten gedetecteerd Therapietruw tijdens zwangerschap Fliumzuur Risic van aanvallen tijdens bevalling; bevalling in ziekenhuis Risic van aanvalsdeteriratie dr slaapdeprivatie na bevalling (k vr mannen met epilepsie) Mgelijkheid van brstveding 12

13 Behandeling van vruwen met epilepsie in de zwangerschap Vlg patiënte klinisch met serum drug cncentraties elk trimester Frequenter bij lamtrigine (levetiracetam en xcarbazepine) Pas medicatie aan bij daling serumcncentraties (lamtrigine) Vermijd veralgemeende tnic-clnische aanvallen Therapietruw Geen veranderingen meer van anti-epileptica tijdens zwangerschap Serum anti-epileptica cncentraties nmiddellijk na bevalling, en pas z ndig dsis aan 13

14 1. Fertiliteit Lagere fertiliteit in epilepsie: multifactrieel! Sciale islatie, stigmatisatie Angst vr deteriratie van epilepsie en risic vr fetus C-mrbiede aandeningen (vb leermeilijkheden, intellectuele handicap, ) Fertiliteit in patiënten met epilepsie znder c-mrbiede aandeningen is nrmaal Reprductieve dysfunctie Man: afgenmen libid en ptentie 23% in epilepsie vs 12% in cntrles Vruw: menstruele dysfunctie (33% vs 13% in cntrles), hirsutisme en infertiliteit Epilepsie verstrt hypthalam-hypfysaire functie Lage teststerne cncentratie in temprale kwab epilepsie, en nrmalisatie na epilepsiechirurgie Anti-epileptica Lever-enzyme inducerende anti-epileptica Verlagen cncentratie van reprductieve sterid hrmnen Nrmalisatie van serum teststerne na stp carbamazepine Verhgen sex-hrmne binding glbulin (SHBG) verlagen van niet-gebnden, bilgisch actieve cncentratie van teststerne Verminderde kwaliteit van sperma Abnrmale spermatgenese, verminderde mtiliteit, abnrmale mrflgie Fenytïne, carbamazepine, valpraat 14

15 Reprductieve dysfunctie Plycystisch variëel syndrm (PCOS) Ovariële dysfunctie met kliniek van hyperandrgenisme ± hyperandrgenemie znder bijnier f hypfyse pathlgie 4-18% in ppulatie versus 10-20% in vruwen met epilepsie Valpraat PCOS is reversiebel na stp valpraat Evalueer symptmen en tekens van reprductieve dysfunctie Abnrmale menstruele cyclus, hirsutisme, acne, kaalheid, BMI, libid, ptentie Screening: serum teststerne Switch anti-epilepticum, verweeg verwijzing naar endcrinlg/gynaeclg Aandacht vr depressie, angst, sciale factren Mineure afwijkingen en fetale antiepilepticum syndrmen Mineure afwijking: structurele variant die zichtbaar is bij de gebrte, znder medisch, chirurgisch f ksmetisch belang Meilijker m bjectief te berdelen dan MCM Fetaal fenytïne en valpraat syndrm Fetaal f prenataal anti-epilepticum syndrm Pathgenese cntrversieel Genetische factren Bltstelling aan anti-epilepticum? 15

16 Grei retardatie Fenytïne reductie van gebrtegewicht, lengte en hfdmtrek Fenbarbital Carbamazepine: kleine hfdmtrek Tpiramaat: kleine hfdmtrek en kleine lengte vr gestatinele leeftijd Vitamine K supplement en nenatale bleding Vitamine K deficiëntie kan vreg-nenatale bleding verrzaken Vitamine K-afhankelijke stllingsfactren zijn gedaald in pasgebrenen van vruwen die leverenzyme-inducerende antiepileptica nemen Vitamine K 10 mg/dag P.O. in de laatste zwangerschapsmaand nrmaliseert stllingsfactren Verhgd risic p nenatale bleding dr anti-epilepticum gebruik werd nit aangetnd! IM vitamine K tediening aan pasgebrene is rutine en vldende 16