Toepassing van tumormarkers in de klinische praktijk

Transcriptie

1 Stand van Zaken Toepassing van tumormarkers in de klinische praktijk Jeffrey F.W. Keuren, Chris M.G. Thomas, J.M.G. (Hans) Bonfrèr, C.G.J. (Fred) Sweep en Joke G. Boonstra* Het zinvol aanvragen en toepassen van serumtumormarkers bij diagnostiek en behandeling kan lastig zijn. Men dient onderscheid te maken tussen het gebruik van tumormarkers voor verschillende doeleinden: screening, diagnose, stadiëring en prognose, detectie van een recidief of controle van een therapie. Vanwege de matige sensitiviteit en specificiteit van de gangbare serumtumormarkers zijn deze vrijwel nooit geschikt voor screening van een asymptomatische populatie. Verder moet men een verbeterde prognose door vroegdiagnostiek afzetten tegen een verminderde kwaliteit van leven door overdiagnostiek en overbehandeling. Tumormarkers zijn vooral toepasbaar bij het controleren van een therapie en het detecteren van een recidief. Soms zijn ze bruikbaar als aanvulling bij de diagnostiek en vaak geven ze prognostische informatie. KLINISCHE PRAKTIJK *Namens de werkgroep Tumormarkers van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Atrium Medisch Centrum, afd. Klinische Chemie, Heerlen. Dr. J.F.W. Keuren, arts in opleiding tot klinisch chemicus. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Chemische Endocrinologie, Nijmegen. Dr. C.M.G. Thomas, biochemicus; prof.dr. C.G.J. Sweep, klinisch chemicus-endocrinoloog. Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Algemeen Klinisch Laboratorium, Amsterdam. Dr. J.M.G. Bonfrèr, biochemicus. Erasmus MC, afd. Klinische Chemie, Rotterdam. Dr. J.G. Boonstra, klinisch chemicus. Contactpersoon: dr. J.F.W. Keuren Laboratoriumonderzoek naar serumtumormarkers is niet meer weg te denken uit de klinische praktijk. Vroeger werden veel van deze bepalingen uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria, tegenwoordig kunnen door de toegenomen automatisering en verbeteringen in reagentia in vrijwel ieder klinisch chemisch laboratorium tumormarkers bepaald worden. In dit artikel informeren wij de aankomend en praktiserend arts over de meest gangbare serumtumormarkers: α 1 -foetoproteïne (AFP), carcino-embryonaal antigeen (), humaan choriongonadotrofine (), prostaatspecifiek antigeen (PSA), thyreoglobuline (TG),, squamous cel carcinoma antigen (SCC), cancer antigen CA125, CA15-3 en carbohydrate antigen CA19-9. Wij bespreken deze tumormarkers aan de hand van de maligniteiten waarbij ze kunnen worden toegepast. De ideale tumormarker Een ideale tumormarker kan een maligniteit in een vroeg stadium herkennen, is orgaanspecifiek, correleert met de activiteit van de tumor ( tumour burden ) en geeft prognostische informatie. In deze ideale situatie vertoont de frequentieverdeling voor de uitslagen van de tumormarkerbepaling van een controlegroep dus geen enkele overlap met die van een studiegroep. Zo n ideale tumormarker bestaat echter niet en in werkelijkheid zullen beide verdelingen elkaar vrijwel altijd in bepaalde mate overlappen. De reden hiervoor is dat veel tumormarkers bij zowel benigne aandoeningen als bij een maligniteit van een orgaan in verhoogde concentraties aanwezig zijn. De keuze voor het afkappunt wordt daarbij cruciaal, want dat bepaalt het aantal foutnegatieve of -positieve uitslagen, en daarmee de sensitiviteit, de specificiteit en de voorspellende waarde van de test. De gekozen afkappun- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK ten en de bijbehorende testkenmerken zijn sterk afhankelijk van de populatie waarin ze bepaald worden. De voorafkans op een maligniteit is hoger in een patiëntenpopulatie op een polikliniek Oncologie dan in een huisartsenpopulatie. Toepassing van tumormarkers bij specifieke maligniteiten In 2008 heeft de Amerikaanse National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) uitgebreide richtlijnen gepubliceerd over het gebruik van serumtumormarkers (www. aacc.org/members/nacb/lmpg/onlineguide/published Guidelines/tumor/Documents/TumorMarkers2008.pdf). 1,2 Deze aanbevelingen zijn samengevat in de tabel, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen het gebruik van tumormarkers voor verschillende doeleinden: bij screening, diagnose, stadiëring/prognose, detectie van een recidief en het controleren van de therapie. Colorectaal carcinoom Het colorectaal carcinoom treft ongeveer 1 op de 20 personen en staat in Nederland op de 2e plaats wat betreft kankerincidentie, met nieuwe gevallen in 2006 (zie de tabel). 3 De best onderzochte serumtumormarker voor colorectaal carcinoom is. Deze marker is onbruikbaar bij screening en detectie door zijn geringe sensitiviteit voor vroegtijdige opsporing en tevens zijn lage specificiteit, doordat de concentratie ook verhoogd is bij benigne afwijkingen. kan wel gebruikt worden voor het bepalen van de prognose. Hoge concentraties houden verband met een slechtere prognose en kunnen bovendien duiden op metastasen. 2,4 wordt daarnaast gebruikt voor het controleren van therapie en het detecteren van een recidief. 5 Wel moet worden opgemerkt dat in sommige gevallen hoge serum--concentraties juist veroorzaakt worden door cytotoxische behandelingen. 6 Mammacarcinoom Mammacarcinoom staat van alle typen maligniteiten bovenaan wat betreft prevalentie en incidentie, met nieuwe gevallen in 2006 (zie de tabel). Beschikbare tumormarkers, zoals CA15-3 en in bepaalde gevallen, zijn ongeschikt voor vroegdiagnostiek of screening. Prognostisch geven verhoogde concentraties CA15-3 en een aanwijzing voor vergevorderde ziekte, maar dat het aantonen hiervan een positieve invloed heeft op de overleving of de kwaliteit van leven is onvoldoende bewezen. Het verdient aanbeveling om deze serumtumormarkers alleen te gebruiken in combinatie met beeldvormend onderzoek om het effect van systemische therapie na te gaan. Twee opeenvolgende verhogingen duiden dikwijls op progressieve ziekte en dan kan men besluiten tot het beëindigen van de behandeling. 2 TABEL Gebruik van serumtumormarkers bij specifieke maligniteiten maligniteit van prevalentie* screening diagnose stadiëring/prognose detectie recidief monitoring therapie colon of rectum mamma CA15-3 prostaat PSA PSA PSA PSA PSA pancreas CA19-9 CA19-9 CA19-9 ovarium CA125 CA125 CA125 CA125 CA125 cervix 685 SCC SCC SCC testis 613 AFP AFP AFP AFP lever 329 AFP AFP AFP AFP AFP schildklier 443 papillair/folliculair TG TG medullair = carcino-embryonaal antigeen; CA15-3 = cancer antigen 15-3; PSA = prostaatspecifiek antigeen; CA19-9 = carbohydrate antigen 19-9; SCC = squamous cel carcinoma antigen ; CA125 = cancer antigen 125; AFP = α1-foetoproteïne; = humaan choriongonadotrofine, TG = thyreoglobuline. *Bron: Screening met de PSA-bepaling heeft een bescheiden effect op mortaliteit, met als nadeel een substantiële overdiagnose en -behandeling. Bij een positieve CT-scan kan een verhoogde CA19-9 de diagnose pancreascarcinoom ondersteunen. Screenen en diagnosticeren met de CA-125-bepaling is alleen effectief bij patiënten met een belaste familieanamnese voor ovariumcarcinoom. Screenen met de AFP-bepaling is effectief in gebieden (onder andere Azië) waar de prevalentie van levercelcarcinoom hoog is. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617

3 Prostaatcarcinoom Prostaatcarcinoom staat met 9516 nieuwe gevallen in 2006 in Nederland op de 4e plaats wat betreft kankerincidentie (zie de tabel). De aanbevolen tumormarker is PSA. 2 Recent zijn van 2 lopende trials tussenrapportages gepubliceerd over screening op prostaatcarcinoom met behulp van PSA en het effect hiervan op de mortaliteit. 7,8 De Europese trial ( mannen) laat een significante daling van de mortaliteit zien, 8 terwijl de Amerikaanse trial ( mannen) geen verschil vindt tussen wel en niet screenen. 7 De Europese trial toont aan dat 1420 mensen gescreend moeten worden, van wie er 48 behandeld moeten worden om één overlijden aan prostaatkanker te voorkomen. 8 Het effect dat deze screening heeft op de kwaliteit van leven van patiënten is een onderwerp dat nog nader bestudeerd moet worden. Bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom wordt een PSA-bepaling in combinatie met een rectaal toucher uitgevoerd, waarna bij een verhoogde PSA-concentratie een biopt wordt genomen uit de prostaat. De PSA-bepaling heeft voor het stellen van de diagnose prostaatcarcinoom een lage specificiteit, doordat benigne prostaatafwijkingen ook leiden tot een verhoogde concentratie. Dit roept de vraag op welke PSA-waarde als afkappunt gekozen moet worden om te biopteren. Om de specificiteit te verhogen zijn afgeleide parameters ontwikkeld, zoals de verhouding vrij PSA-totaal PSA. Deze ratio verbetert de diagnostiek door een toename van de sensitiviteit bij PSA-waarden beneden 4,0 μg/l en door een toename van de specificiteit bij PSA-waarden van 4-10 μg/l. 6 Er is bij patiënten met een prostaatcarcinoom een significant verband tussen de hoogte van de PSA-waarde en de prognose van de prostaatkanker: een hogere PSAwaarde geeft een slechtere prognose. 2 Daarnaast kan met een PSA-bepaling het effect van een behandeling uitstekend worden nagegaan: na radicale prostatectomie of radiotherapie dient de PSA-concentratie te dalen met een halfwaardetijd van ongeveer 2 dagen. 6 Ook voor de detectie van een recidief is PSA een goede tumormarker. 2 Pancreascarcinoom De incidentie van pancreascarcinoom in Nederland in 2006 bedroeg 1671 (zie de tabel). CA19-9 is de belangrijkste serumtumormarker voor pancreascarcinoom en is verwant aan het lewis-bloedgroepantigeen. In de bevolking is 7-10% van de mensen niet in staat om dit lewisantigeen aan te maken, en deze personen kunnen daarom per definitie geen CA19-9 synthetiseren. Vanwege de lage sensitiviteit en specificiteit is een CA19-9-bepaling geen goede test voor screening en diagnostiek van pancreascarcinoom bij asymptomatische personen. Bij een positieve CT-scan kan een verhoogde concentratie CA19-9 de diagnose pancreascarcinoom wel ondersteunen. 9,10 De concentratie CA19-9 correleert met het stadium van de tumor en omgekeerd met de duur van de overleving. 11 CA19-9 wordt gebruikt om een therapie te controleren, maar de klinische bijdrage is beperkt, doordat een pancreascarcinoom vrijwel altijd pas in een vergevorderd stadium ontdekt wordt. 12 Ovariumcarcinoom De incidentie van ovariumcarcinoom in Nederland in 2006 was 1092 (zie de tabel). De 5-jaarsoverleving is meer dan 80% bij een laaggestadieerde ziekte, maar minder dan 10% wanneer de ziekte is gemetastaseerd. 13 Vroegtijdige opsporing is dus belangrijk voor de prognose. CA125 is van alle besproken serumtumormarkers de enige die aanbevolen wordt voor klinisch gebruik. 2 De specificiteit van deze bepaling is laag, doordat CA125 in licht verhoogde concentraties ook voorkomt bij onder andere benigne cysten en peritoneale prikkeling. Er zijn nieuwe, veelbelovende tumormarkers voor ovariumcarcinoom, maar deze zijn echter nog in een evaluatie- of researchfase. Lopende studies onderzoeken of CA125 gebruikt kan worden voor screening in een asymptomatische populatie. 14 CA125-bepaling in combinatie met echografie is duidelijk zinvol bij vrouwen met familiair voorkomend ovariumcarcinoom, om dit zo vroeg mogelijk te detecteren. 14,15 Daarnaast heeft men recent aangetoond dat screening met CA125 in combinatie met echografie bij postmenopauzale vrouwen zinvol is. 16 Het bepalen van CA125 wordt verder gebruikt om te differentiëren tussen benigne en maligne ziekte, een recidief te detecteren, een therapie te controleren en de prognose vast te stellen. 2,15 Cervixcarcinoom De incidentie van cervixcarcinoom in 2006 in Nederland bedroeg 685 (zie de tabel). Na histopathologische diagnostiek, die is gebaseerd op cervixuitstrijkjes en biopsiemateriaal, vindt de stadiëring plaats met lichamelijk onderzoek in combinatie met beeldvormende technieken. De meeste tumoren zijn planocellulaire carcinomen (75-80%) en adenocarcinomen (20-25%). 17 Bepaling van de serumtumormarker SCC heeft geen betekenis bij de screening en draagt weinig bij aan een vroege diagnose, die immers gesteld wordt via cervixuitstrijkjes. SCCbloedwaarden bij patiënten met een cervixcarcinoom zijn gerelateerd aan het stadium van de tumor en hebben een prognostische betekenis voor lymfekliermetastasering. Bij adenocarcinomen heeft een andere serumtumormarker prognostische betekenis: CA125. SCC kan gebruikt worden voor het controleren van therapie en het detecteren van een recidief, 18 maar wordt niet aanbevolen in de Nederlandse behandelrichtlijn ( Richtlijn cervixcarcinoom ; KLINISCHE PRAKTIJK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK Leerpunten Vanwege de matige sensitiviteit en specificiteit zijn tumormarkers meestal niet geschikt voor screening bij individuen zonder symptomen. Tumormarkers zijn bruikbaar als aanvulling op andere methoden voor diagnostiek en geven prognostische informatie. Tumormarkers zijn vooral toepasbaar bij het controleren van een therapie en het detecteren van een recidief. Testistumoren Een testistumor is de meest voorkomende tumor bij mannen van jaar. 13 De incidentie in 2006 in Nederland was 613 (zie de tabel). 4 De meeste testistumoren zijn kiemceltumoren, die worden ingedeeld in seminomen (36%) en non-seminomen (64%). 2 Seminomen ontstaan uit voorstadia van zaadcellen en non-seminomen uit embryonaal weefsel. Bij testistumoren is bepaling van de serumtumormarkers AFP en zinvol bij diagnose, stadiëring en prognose, de detectie van een recidief en het controleren van de therapie. Bij non-seminomen kunnen AFP en verhoogd zijn, terwijl bij seminomen de -waarde, indien die verhoogd is, het bruikbaarst is. 2,6 Bij het seminoom wordt lactaatdehydrogenase ook gebruikt voor het diagnosticeren van de aandoening en het controleren van de patiënt, maar deze bepaling is lang niet zo specifiek als de bepaling. Trofoblasttumoren Trofoblasttumoren omvatten zowel benigne als maligne vormen. Mola hydatidosa is een goedaardige woekering van trofoblastweefsel; maligne varianten van kanker van de placenta zijn het choriocarcinoom en placental site trophoblastic tumors. De incidentie van molazwangerschappen in Nederland is 120 tot 140 per jaar (bron: Centrale Molaregistratie Nederland van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie). De trofoblast produceert. Na verwijdering van de mola kan men met wekelijkse -bepalingen beoordelen of de trofoblast in regressie gaat of persisteert. Hierbij is de gestandaardiseerde Nijmeegse -regressiecurve een gevalideerde leidraad. 19 Levercelcarcinoom AFP is de best onderzochte serumtumormarker bij primair levercelcarcinoom (PLC). PLC komt relatief weinig voor in Noord-Amerika en Europa, maar is de meest voorkomende maligniteit ten zuiden van de Sahara en in China, waar screening met behulp van AFP plaatsvindt. 6 De incidentie van invasieve tumoren van de lever en galwegen in Nederland in 2006 bedroeg 329 (zie de tabel). Bij risicogroepen zoals patiënten met hepatitis B of C, chronisch actieve hepatitis en levercirrose, wordt in Nederland aangeraden elke 3 maanden een screening met een AFP-bepaling uit te voeren. AFP wordt gebruikt voor de diagnostiek bij PLC, maar het is vaak lastig een onderscheid te maken met hepatitis en cirrose, omdat AFP-waarden in het bloed hierbij ook verhoogd zijn. Het is dan zinvoller om opeenvolgende AFP-bepalingen uit te voeren, doordat een maligniteit blijvend aanwezig is met vaak verder stijgende concentraties. Bij hepatitis en cirrose is dit niet het geval. AFP wordt verder gebruikt voor de inschatting van de prognose en voor het controleren van de patiënt na de behandeling. 6 Schildkliercarcinoom Het schildkliercarcinoom omvat 1,6% van de maligniteiten voor alle leeftijden en 3,8% voor mensen beneden de 20 jaar. 13 De incidentie in 2006 in Nederland bedroeg 443 (zie de tabel). Het eiwit TG wordt geproduceerd door niet-afwijkende schildkliercellen en door maligne schildkliercellen. Omdat geen enkel ander weefsel TG kan produceren, is TG na verwijdering van de schildklier een specifieke tumormarker voor papillair en folliculair schildkliercarcinoom. 20 De aanwezigheid van meetbaar TG na een behandeld schildkliercarcinoom wijst op een recidief of metastasen. Bij de bepaling van TG moeten tevens anti-tg-antilichamen worden meebepaald, omdat deze de meting verstoren. Voor een medullair schildkliercarcinoom wordt niet TG, maar gebruikt als standaardtumormarker. Dit carcinoom is zeldzaam en vertegenwoordigt ongeveer 4% van de schildkliermaligniteiten. 13 Preoperatieve bepaling van serum in combinatie met een pentagastrinetest is een sensitieve en specifieke marker voor de diagnose van medullair schildkliercarcinoom. Aangeraden wordt preoperatief te bepalen bij patiënten zonder duidelijke cytologische diagnose, bij wie sprake is van een ernstig klinisch beeld of bij onbegrepen -stijging ( Richtlijn schildkliercarcinoom ; Als de schildklier is verwijderd, wordt de serumconcentratie bepaald om te kijken of er nog schildklierweefsel aanwezig is; dit zou wijzen op een recidief of metastase (NACB-richtlijn Diagnosis and monitoring of thyroid disease ; Naast kan ook pre- en postoperatief bepaald worden. De -concentratie kan namelijk verhoogd zijn bij medullair schildkliercarcinoom, terwijl de concentratie niet afwijkend is. 21 Verder wijst een verhoogde -concentratie op een slechte prognose. 22 Calcitonine en worden beide gebruikt voor het controleren van de therapie NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617

5 Storingen bij de bepaling van tumormarkers Bij de bepalingen voor serumtumormarkers wordt gebruikgemaakt van antistoffen, veelal opgewekt bij muizen, om de tumormarkermoleculen te herkennen. Binding van de antistof aan de tumormarker resulteert in een signaal dat door de apparatuur gedetecteerd en gekwantificeerd wordt. Hierdoor zijn de bepalingen ook gevoelig voor storingen (interferentie) door bijvoorbeeld humane antimuisantistoffen of andere heterofiele antistoffen die in het serum van de patiënt kunnen voorkomen. Patiënten die met immuunmodulerende medicijnen zijn behandeld kunnen namelijk antimuisantistoffen hebben aangemaakt. Dit kan leiden tot fout verhoogde of fout verlaagde resultaten. Indien een uitslag niet past bij het klinisch beeld van de patiënt, is daarom overleg tussen aanvrager en laboratoriumspecialist belangrijk. zien dat deze bepaling een bescheiden effect heeft op de mortaliteit ten gevolge van prostaatcarcinoom. Deze screening heeft echter als nadeel een substantiële overdiagnose en behandeling. Screening met AFP voor primair levercarcinoom is in bepaalde gebieden van de wereld zinvol vanwege de hoge prevalentie. Screenen op ovariumcarcinoom met CA125 is nuttig bij familiair belaste personen. Tumormarkers zijn bruikbaar als aanvulling op andere diagnostiek en geven vaak prognostische informatie. Op dit moment zijn ze echter vooral toepasbaar bij de followup van therapie en de detectie van een recidief. Bij onverwachte resultaten moet men rekening houden met interferentie en dient afstemming plaats te vinden tussen aanvrager en laboratoriumspecialist. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. KLINISCHE PRAKTIJK Conclusie Vanwege de meestal matige sensitiviteit en specificiteit van gangbare serumtumormarkers zijn deze niet geschikt voor screening in de asymptomatische bevolking. Lopende trials die screenen met PSA laten op dit moment Aanvaard op 9 juli 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A617 > Meer op Literatuur 1 Diamandis EP, Hoffman BR, Sturgeon CM. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for the use of tumor markers. Clin Chem. 2008;54: Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, Lilja H, Brünner N, Chan DW, Babaian R, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem. 2008;54:e11-79 en e1-e10. 3 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2005;55: Duffy MJ. Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful? Clin Chem. 2001;47: Figueredo A, Rumble RB, Maroun J, Earle CC, Cummings B, McLeod R, et al. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer. 2003;3:26. 6 Thomas CMG, Sweep CG. Tumormerkstoffen in serum: verleden, huidige stand van zaken en toekomst. Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie. 2001;26: Andriole GL, Grubb RL, Buys SS, Chia D, Church TR, Fouad MA, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009;360: Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009;360: Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33: Katz MH, Savides TJ, Moossa AR, Bouvet M. An evidence-based approach to the diagnosis and staging of pancreatic cancer. Pancreatology. 2005;5: Ni XG, Bai XF, Mao YL, Shao YF, Wu JX, Shan Y, et al. The clinical value of serum, CA19-9, and CA242 in the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2005;31: Boeck S, Stieber P, Holdenrieder S, Wilkowski R, Heinemann V. Prognostic and therapeutic significance of carbohydrate antigen 19-9 as tumor marker in patients with pancreatic cancer. Oncology. 2006;70: Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2008;58: Menon U, Jacobs I. Screening for ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002;16: Gadducci A, Cosio S, Tana R, Genazzani AR. Serum and tissue biomarkers as predictive and prognostic variables in epithelial ovarian cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;69: Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R, Ryan A, Burnell M, Sharma A, et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol. 2009;10: Heineman MJ, Evers JHL, Massuger LF, Steegers EA, redacteuren. Obstetrie en gynaecologie, de voortplanting van de mens Cervixcarcinoom. 6e dr. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK 18 Gadducci A, Tana R, Cosio S, Genazzani AR. The serum assay of tumour markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66: Yedema CA, Verheijen RH, Kenemans P, Schijf CP, Borm GF, Segers MF, et al. Identification of patients with persistent trophoblastic disease by means of a normal human chorionic gonadotropin regression curve. Am J Obstet Gynaecol. 1993;168: Whitley RJ, Ain KB. Thyreoglobulin: a specific serum marker for the management of thyroid carcinoma. Clin Lab Med. 2004;24: Giovanella L, Crippa S, Cariani L. Serum calcitonin-negative medullary thyroid carcinoma: role of CgA and as complementary markers. Int J Biol Markers. 2008;23: Machens A, Ukkat J, Hauptmann S, Dralle H. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis. Arch Surg. 2007;142: De Groot JW, Kema IP, Breukelman H, van der Veer E, Wiggers T, Plukker JT, et al. Biochemical markers in the follow-up of medullary thyroid cancer. Thyroid. 2006;16: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A617