Hot Spots januari 2007

Transcriptie

1 Hot Spots januari 2007 Nieuwsbrief van het Laboratorium AZ Maria Middelares TUMORMERKERS Tumormerkers zijn tumorantigenen, enzymen of hormonen waarvan de dosering in bloed of andere lichaamsvloeistoffen toelaat het bestaan of de progressie van een carcinoom aan te tonen. De meeste tumormerkers worden ook door nietmaligne cellen geproduceerd, zij het in kleinere hoeveelheden dan door maligne cellen. Tumormerkers zijn niet 100% gevoelig en niet 100% specifiek. Dit betekent dat ze niet altijd en niet uitsluitend aantoonbaar zijn bij patiënten die een bepaalde tumor hebben. Daarom moeten ze steeds in klinische context beoordeeld worden. 1,2 Op basis van een éénmalige bepaling kan geen diagnose worden gesteld. Seriële bepalingen zijn noodzakelijk. RIZIV-bepalingen beperken het aanvragen van tumormerkers. Ze worden enkel terugbetaald in het kader van therapeutische monitoring en zijn onderling niet cumuleerbaar. Alleen PSA wordt wel terugbetaald voor diagnostische screening bij mannen vanaf 50 jaar (maximaal 2 maal per jaar); vrij PSA: niet terugbetaald. 1 Belangrijk: De referentiewaarden zijn afhankelijk van de gebruikte techniek: ze kunnen dus verschillen van lab tot lab. Tumormerkers hebben enkel hun nut bewezen bij de follow up van maligne tumoren, niet bij screening en diagnose. Tabel 1 toont de kostprijs van de bepaling van tumormerkers. Tabel 2 toont de belangrijkste tumormerkers en hun referentiewaarden. Tabel 1 Nomenclatuurnummers en kostprijs van tumormerkers TEST NOMENCLATUUR NOMENCLATUUR PRIJS B-waarde AMBULANTEN HOSPITALISEERDEN CHROMOGRANINE buiten nomenclatuur buiten nomenclatuur 4,96 PLAP buiten nomenclatuur buiten nomenclatuur 0,00 NSE , h-tg , Calcitonine , Bèta-HCG , AFP , PSA totaal , CA , CA , CA , CEA , Tabel 2 Belangrijkste tumormerkers bij verschillende maligne aandoeningen en hun referentiewaarden. Merkers Tumoren Referentiewaarde (cut-off) CEA CA 19-9 Colon (van secundair belang bij pancreas, maag, slokdarm, mamma, cervix, longca, e.a.) Pancreas, galblaas (van secundair belang bij colon, maag) T ½ < 5 ng/ml 6-7 d < 37 U/ml < 1 d CA 125 Ovarium en andere tumoren 0-21 U/ml CA 15-3 Mamma 7,5-53 U/ml 8 d PSA totaal Prostaat < 4 ng/ml AFP Hepatocellulair, testis en ovarium < 6 ng/ml 4-6 d Bèta-hCG Trofoblasttumoren, kiemceltumoren < 0,1 ng/ml 18 uur Calcitonine Medullair carcinoom van de schildklier < 10 pg/ml Thyreoglobuline (h-tg) Neuronspecifiek enolase (NSE) Placentair alkal. fosfatase(plap) Papillaire en folliculaire carcinomen van schildklier Vooral kleincellig longcarcinoom, ook bij andere long ca, Seminomen en gecombineerde tumoren, dysgerminomen, pineaal germinoom ng/ml < ng/ml Serum < 500 mu/l CSF < 300 mu/l Chromogranine Neuro-endocrien tumoren Tussen 2 18 u/ml T ½: gemiddeld half-leven * Recent werd de vergoeding door het RIZIV van de PSA-bepaling in het kader van screening naar prostaatcarcinoom door verschillende experts in vraag gesteld. Het is dus niet zeker dat de bepaling in de toekomst door het RIZIV vergoed blijft. Hot Spots 1

2 1 Oncofoetale tumorantigenen 1.1 Carcino-embryonaal antigeen (CEA) - Het CEA is een normaal antigeen van de gastrointestinale tractus, en dit op alle leeftijden (bovengrens < 5 ng/ml). - Voorbijgaande CEA-stijgingen kunnen voorkomen; seriële metingen zijn obligaat. CEA bij niet-maligne aandoeningen Een aantal factoren is geassocieerd met een verhoogde CEA-waarde: mannelijk geslacht, overgewicht, hogere leeftijd, alcoholconsumptie en het roken van sigaretten. Goedaardige aandoeningen geassocieerd met een verhoogde CEA-waarde zijn: hypotyreose, longinfecties of emfyseem, leverziekten, maagdarmziekten en benigne aandoeningen van de mammae. CEA bij maligne aandoeningen - De CEA-spiegel kan stijgen bij verschillende maligniteiten (tabel 1). - CEA is de standaardserummarker bij colorectaal carcinoom. Door de beperkte gevoeligheid en specificiteit heeft CEA echter geen plaats bij de screening en diagnose van colorectaal carcinoom. - De preoperatieve CEA-spiegel en de CEA-spiegel bij de start van de palliatieve therapie zijn onafhankelijke prognostische indicatoren van de overlevingsduur van de patiënt. - Bij patiënten met een colorectaal carcinoom Dukes B of C, die in aanmerking zouden komen voor de resectie van een solitaire levermetastase, is het nuttig CEA postoperatief om de 2-3 maanden te controleren gedurende minstens 3 jaar na de diagnose. - De combinatie van twee- tot driemaandelijkse CEA-metingen met klinisch onderzoek en beeldvormende technieken is nuttig om het effect van de palliatieve behandeling op te volgen Alfa-foetoproteïne (AFP) AFP is een belangrijk serumeiwit voor de foetus dat waarschijnlijk de rol van albumine vervult (bovengrens < 6 ng/ml). AFP bij niet-maligne aandoeningen Het serum AFP stijgt progressief tijdens de zwangerschap; de dosering wordt gebruikt voor screening naar neurale malformaties (verhoogd AFP). Verhoogde waarden komen ook voor bij hepatitis en cirrose. 1 AFP bij maligne aandoeningen Hepatocellulair carcinoom (HCC): % van de patiënten met een HCC hebben normale serumspiegels van AFP. 4 - Naast de aanwezigheid van een ruimte innemend proces in de lever is een serum AFP > 400 ng/ml diagnostisch voor HCC. 5 - De verhoogde AFP-concentraties bij HCC zijn meestal zeer hoog. Waarden tussen 1000 en ng/ml worden gemeld. 1 - AFP-spiegels correleren met de grootte van het HCC. Een snelle verdubbeling van de AFP-waarde correleert met een slechte prognose. - Seriële AFP-metingen worden algemeen toegepast voor screening van risicopatiënten (cirrose) voor HCC. De effectiviteit hiervan is echter niet bewezen. 6,7 Niet-seminomateuze testistumoren: - AFP bepaling in het serum in associatie met HCG laat de differentiaaldiagnose toe tussen seminomen die zeer weinig of geen AFP aanmaken, maar wel HCG en niet-seminomen die wel AFP aanmaken. 2 - Bij patiënten die werden behandeld voor een seminoom is opvolging van AFP en HCG in serum nuttig (gedetailleerde online informatie over follow up: referentie 8, p 37.) 8 De AFP-serumspiegel kan verhoogd zijn bij carcinomen van de pancreas, de galblaas, de borstklier, het ovarium en bij niertumoren. 2 Membraanantigenen 2.1 CA 125 CA staat voor Carbohydrate Antigen of Cancer Antigen. CA 125 is een glycoproteïne, afkomstig van het coeloomepitheel van de foetus. Bij volwassenen bevindt CA 125 zich aan de oppervlakte van de epitheelcellen van de ovaria, pleura, peritoneum, uterus, endometrium en maagdarmkanaal (referentiewaarden 0-21 U/ml). Hot Spots 2

3 CA 125 bij niet-maligne aandoeningen Hoge serumwaarden komen voor bij cirrose, endometriose, het derde zwangerschapstrimester, menstruatie, acute pancreatitis, bij aanwezigheid van pleuravocht 1, peritonitis en goedaardige aandoeningen van de ovaria 2, CA 125 bij maligne aandoeningen Ovariumcarcinoom - CA 125 is, op het moment van diagnose, niet verhoogd in 20% van de gevallen en is slechts in < 10% van de patiënten met ziektestadium I of II aanwezig. 9 - CA 125 is de belangrijkste merker voor monitoring van het ovariumcarcinoom. De serumspiegels correleren met de tumorrespons en met de overleving gedurende chemotherapie. Vóór elke chemotherapie is een CA 125 bepaling geïndiceerd. - CA 125 kan accuraat een tumorrecidief voorspellen en een CA 125-bepaling is bij elk controlebezoek geïndiceerd. 10 CA 125 is ook verhoogd bij eileidertumoren (100%), cervix adenocarcinoom (83%), endometriumcarcinoom (50%), trofoblasttumoren (45%), non Hodgkin lymfoom (40%) met pleuropericardiale of peritoneale invasie, plaveiselcelcarcinoom van vulva of cervix (15%), carcinomen van pancreas, lever en long 9, primair peritoneaal carcinoom. 2.2 CA 19-9 CA 19.9 is een bestanddeel van verschillende mucosacellen bij de foetus en komt in kleine concentraties voor bij volwassenen. Het wordt uitgescheiden via de gal (bovengrens < 37 U/ml). CA 19-9 bij niet-maligne aandoeningen Verhoogde serumspiegels komen voor bij mucoviscidose, colorectale adenomen, cholestase (tot > 300 U/ml) 2, pancreatitis (meestal < 75 U/ml) 9, levercirrose, reumatoïde artritis, SLE, sclerodermie 11. CA 19-9 bij maligne aandoeningen Pancreascarcinoom: - Het gebruik van CA 19.9 is niet geschikt om kleine pancreastumoren te detecteren De helft van de patiënten met serumspiegels < 1000 U/ml heeft een reseceerbare tumor. Slechts 5 % van de patiënten met spiegels > 1000 U/ml heeft een reseceerbare tumor. 9 - CA 19.9 is de keuzemerker voor monitoring van pancreascarcinoom. Serumspiegels van CA 19-9 zijn ook toegenomen bij een hepatobiliaire carcinoom (22-51%), maagcarcinoom (42%), coloncarcinoom (20%) 9 en kunnen nuttig zijn bij de opvolging van CEA-negatieve coloncarcinomen en bij hepatobiliaire carcinomen 2. 3 Celcomponenten 3.1 Prostaat Specifiek Antigeen (PSA) PSA is een protease verantwoordelijk voor het vloeibaar maken van het semen na ejaculatie. PSAverhogingen in het serum komen voor bij benigne prostaathypertrofie (BPH) en bij prostaatcarcinoom. In een poging om de specificiteit van de PSA-bepaling voor de vroege detectie van prostaatcarcinomen te verbeteren (ten koste van de gevoeligheid) kunnen leeftijdsafhankelijke referentiewaarden worden gehanteerd. 13 Leeftijd PSA-waarde < 2,5 ng/ml < 3,5 ng/ml < 4,5 ng/ml < 6,5 ng/ml PSA bij niet-maligne aandoeningen Bij relatief geringe PSA-verhogingen (< 10 ng/ml) is het onderscheid tussen BPH en prostaatcarcinoom niet goed te maken. Patiënten met BPH hebben gemiddeld een hogere Vrij PSA/Totaal PSA ratio. Hoe hoger de V/T ratio, hoe kleiner de kans dat een maligniteit aanwezig is. Bij acute prostatitis komen soms hoge PSAwaarden voor, die verdwijnen na behandeling. 11 PSA bij prostaatcarcinoom Diagnose - Voor PSA-waarden > 10 ng/ml is de positief voorspellende waarde voor een prostaatcarcinoom 50 tot 80 %, afhankelijk van de bevindingen bij rectaal toucher. Voor PSA-concentraties tussen 4 en 10 ng/ml bedraagt de voorspellende waarde 25 tot 30%. 14 Hot Spots 3

4 - Bij een PSA-waarde tussen 2,5 en 10 ng/ml kan een Vrij/Totaal PS- ratio < 15% een aanwijzing zijn voor prostaatcarcinoom. Een V/T ratio > 25% maakt een prostaatcarcinoom minder waarschijnlijk. Ook hier is echter een vrij groot grijs gebied omdat de overlap tussen normaal en afwijkend groot is Andere middelen om de specificiteit voor prostaatcarcinoom te verbeteren zijn - seriële PSA-metingen (PSA-velocity): een stijging van > 0,75 ng/ml is een aanwijzing voor een prostaatcarcinoom. - bepaling van het PSA-gehalte in relatie tot de echografisch bepaalde grootte van de prostaat (PSA-densiteit) - de PSA-verdubbelingstijd Monitoring Metingen van PSA zijn de hoeksteen van de follow up na een radicale prostatectomie of na radiotherapie. (gedetailleerde online informatie: referentie 14, p 54) CA 15-3 CA 15-3 is een mucine (glycoproteïne) dat bij verschillende neoplastische processen in grote hoeveelheden wordt aangemaakt (referentiewaarden 7,5-53 U/ml). CA 15-3 bij niet-maligne aandoeningen De serumspiegels van CA 15-3 kunnen stijgen bij benigne borstaandoeningen, bij leverziekte 9 en zijn matig verhoogd (50 U/ml) in het derde zwangerschapstrimester 2. CA 15-3 bij maligne aandoeningen Mammacarcinoom - CA 15-3 is niet bruikbaar voor screening of diagnose maar is wel de keuzemarker voor de monitoring van mammacarcinoom. - Indien de initiële waarde van CA 15-3 > 50 U/ml is het wenselijk om metastasen op te sporen vooraleer een therapie wordt ingesteld. CA 15-3 is een vroege indicator van metastasen maar het klinische voordeel hiervan is niet vastgesteld. - Een initiële verhoging van CA 15-3 die niet normaliseert na therapie wijst op een gebrek aan respons op de therapie. - De CA 15-3 waarde bij metastasen voorspelt niets over de respons op de behandeling. - Er is een correlatie tussen de CA 15-3 waarde en de klinische respons op de behandeling van metastasen Een tandembepaling met CEA biedt weinig of geen voordeel. 1 Hoge serumwaarden komen ook voor bij gevorderde stadia van cervix-, ovarium- en endometriumtumoren en pancreastumoren. 1,2 3.3 Bèta-2-microglobuline - Verhoogde waarden van bèta-2-microglobuline worden gezien bij inflammatie, auto-immuunziekten, tumoren, transplantrejecties, AIDS en multipel myeloom. - Serum-bèta-2-microglobuline is momenteel de sterkste prognostische factor bij multipel myeloom. Waarden > 6 mcg/ml bij de diagnose worden geassocieerd met een slechte therapeutische respons en een verminderde overleving. Beta-2-microglobuline is enkel bruikbaar als prognostische merker bij myeloom indien de nierfunctie normaal is Hormonen 4.1 Calcitonine Calcitonine wordt aangemaakt door de C-cellen van de schildklier (bovengrens < 15 pg/ml). Calcitonine bij niet-maligne aandoeningen Calcitonine kan verhoogd zijn bij chronisch nierfalen, pancreatitis, hyperparathyroïdie, thyroïditis, pernicieuze anemie, ziekte van Paget, chronische longziekten. 1,9,11 Calcitonine bij maligne aandoeningen Medullair tyroïdcarcinoom (MTC) - Calcitonine is de aangewezen merker voor de diagnose en monitoring van MTC. - Elke patiënt met een nodus in de schildklier en verdenking op schildkliercarcinoom komt in aanmerking voor bepaling van calcitonine Waarden > 2000 pg/ml wijzen bijna altijd op een MTC. Waarden tussen 500 en 200 pg/ml wijzen op MTC of een andere oorzaak zoals nierfalen, of ectopische productie van calcitonine. Waarden tussen 100 en 500 pg/ml moeten gecontroleerd wor- Hot Spots 4

5 den. Een provocatietest (pentagastrinetest) kan de detectie verbeteren. 9 - Calcitoninebepaling is nuttig ter detectie van een recidief van MTC of van metastasen of ter bevestiging van volledige excisie van de tumor. Calcitonine kan verhoogd zijn als gevolg van ectopische productie bij vooral kleincellig longcarcinoom, carcinoïd, melanoom, feochromocytoom, ovarium-, pancreas-, mamma- en prostaatcarcinoom, 9, Humaan Chorion Gonadotrofine (hcg) hcg wordt aangemaakt door trofoblastisch weefsel. Bij de man en bij de vrouw buiten de zwangerschap is de referentiewaarde < 5 mu/ml; de subunit β-hcg is normaliter niet aantoonbaar. hcg bij trofoblasttumoren hcg-metingen worden gebuikt voor de diagnose en monitoring van mola hydatiformis (benigne), invasieve mola (destruens), placental site tumor, choriocarcinoma. Bij deze tumoren heeft hcg een gevoeligheid en specificiteit van vrijwel 100%. hcg bij kiemceltumoren van testes en ovaria - hcg en AFP worden steeds samen beoordeeld. - Negatieve tumormerkers zijn niet nuttig bij de differentiaaldiagnose van een scrotale massa; verhoogde serumspiegels wijzen op een testiscarcinoom. - Het gebruik van hcg en AFP is vooral van belang na heelkunde of chemotherapie. Indien verhoogde waarden niet dalen na heelkunde, wijst dit op metastasen. Verhoging van de serumwaarden, na een initiële terugkeer naar normale waarden wijst op een recidief. 9,11 Verhoogde serumspiegels van β-hcg komen voor bij 45-60% van de patiënten met biliaire tumoren en in 10-30% van verschillende andere tumoren (mamma, blaas, pancreas, longen, ) Humaan thyroglobuline (h-tg) h-tg is een glycoproteïne, praktisch alleen aangetroffen in de schildklier, waar ze de voorloper en is van T3 en T4. Referentiewaarden: ng/ml. h-tg bij niet-maligne aandoeningen Verhoogde serumwaarden worden aangetroffen bij goiters, subacute thyreoïditis, de ziekte van Basedow 1, manifest leverfalen 9. h-tg bij thyroïdcarcinomen Bij bewezen thyreoïdcarcinoom kan h-tg gebruikt worden bij het opvolgen van patiënten na totale thyreoïdectomie 1. Hierbij verwacht men een afwezigheid van TG. Een valkuil bij de interpretatie zijn patiënten met anti-tg-antistoffen die interfereren met de test. Ongeveer 10% van de normale bevolking heeft lage titers van anti-tg-antistoffen. 5 Enzymen 5.1 Neuronspecifiek enolase (NSE) Het NSE komt voor in neuro-endocriene weefsels en in tumorale weefsels van neuro-endocriene oorsprong. De cut-off varieert naargelang de auteurs tussen 12 en 25 ng/ml 1. Hemolyse maakt het serumstaal ongeschikt; rode bloedcellen bevatten het enzyme in overvloed. NSE is verhoogd bij neuro-endocriene tumoren vooral bij kleincellig longcarcinoom, minder bij andere longcarcinomen maligne melanomen, neuroblastomen, retinoblastomen, carcinoïd, medullair tyroïdcarcinoom, feochromocytoom, e.a. 5.2 Placentair alkalische fosfatase (PLAP) - PLAP is, in associatie met AFP and hcg, nuttig bij de diagnose en monitoring van gonadale en extragonadale kiemceltumoren. Verhoogde serumconcentraties komen voor bij 55% van de seminomen en gecombineerde tumoren en 60% van de dysgerminomen. In 10% van de gevallen is het de enige verhoogde merker. De spiegels zijn doorgaans niet verhoogd bij teratomen. PLAP-concentraties in het CSF zijn verhoogd bij pineaal germinoom. - PLAP is verhoogd bij rokers: concentraties tot 1000 mu/l bij matige rokers (1 pakje/dag) en wat hogere concentraties bij zware rokers. - Referentiewaarden: serum < 500 mu/l (niet-rokers), CSF < 300 mu/l Hot Spots 5

6 6 Chromogranine A (CgA) - Chromogranine A is een eiwit dat hoofdzakelijk door de bijniermedulla wordt gesecreteerd. - Serum-Cg A is een gevoelige merker voor de detectie van endocriene en neuro-endocriene tumoren: feochromocytoom, hypofysaire tumor, carcinoom van de schildklier (medullair) en de bijschildklieren, pancreascarcinoom, neuroblastoom, longcarcinoom, prostaatcarcinoom, hepatocarcinoom en ovariumcarcinoom. - Verhoogde waarden komen ook voor bij nierfalen, hyperplasie van de bijschildklieren, hypoglycemie (door stimulatie bijniermerg). 2,20 - Referentiewaarden: tussen 2 en 18 U/ml. Literatuur 1 Swinnen J. Tumormerkers. Tijdschrift voor Geneeskunde 1998;54: Colette G, Gielen J. Tumormerkers. In: Wegwijs in laboratoriumdiagnose 2001; Leuven/Garant: Dierick J, Mareen P. Een patiënt met de ziekte van Crohn en een verhoogde CEA-waarde. Folia diagnostica 2004; 13: Moseley R. Approach to the patient with abnormal liver chemistries. In: Kelley s textbook of internal medicine Philadelphia/Lippincot: Talwalkar JA, Gores GJ. Diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology Nov;127(5 Suppl 1):S Sherman M, Takayama Y. Screening and treatment for hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Clin North Am Sep;33(3):671-91, xi. 7 Daniele B et al. Alpha-fetoprotein and ultrasonography screening for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology Nov;127(5 Suppl 1):S European Association of Urology guidelines on testicular cancer les/uploaded_ fi les/guidelines/22891_testicular_cancer.pdf 9 Wallach J. Interpretation of diagnostic tests th Ed. Philadelphia/Wolters Kluwer: ESMO: Minimal Clinical Recommendations. Ovarian Cancer. guidelines.htm 11 Van Leusen H et al. Diagnostisch kompas Naarden/Synavant: Rosty C, Goggins M. Early detection of pancreatic carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am ;16: Dhondt H, Verbaeys A. Twee patiënten met een verhoogd PSA. Folia Diagnostica 2001 (jaarnummer): Aus G et al. European Association of Urology (EAU) Guidelines on prostate cancer uroweb.org/fi les/uploaded_fi les/guidelines/prostate_ cancer.pdf 15 Mareen P, Dierick J. Casuïstiek Monoclonale gammopathieën. Folia Diagnostica 2004: de Vries et al. Diagnostiek van alledaagse klachten Houten/Bohn Stafl ue van Loghum: Basuyau JP et al. Standards, Options and Recommendations (SOR) for tumor markers in breast cancer. SOR Work ing Group. Bull Cancer. 2000;87: Meurisse N et al. Medullary thyroid cancer: how tumor markers and genetics determine preventive measures. Rev Med Liege May;58(5): Stenman UH, Alfthan H, Hotakainen K. Human chorionic gonadotropin in cancer. Clin Biochem Jul;37(7): Syversen U et al. Clinical signifi cance of elevated serum chromogranin A levels. Scand J Gastroenterol ;39: Uitgave Laboratorium AZ Maria Middelares, Kortrijksesteenweg 1026 te 9000 Gent - Tel Auteur Dr. Jan Dierick, Dr. Annic Sijs, Apr. Hilde Vanhouteghem, Apr. Koen Demey, dienst Klinische Biologie, AZMM Dr. Peter Mareen, wetenschappelijk medewerker Hot Spots 6