Behandeling van koorts bij neutropenie in poliklinische setting

Transcriptie

1 Behandeling van koorts bij neutropenie in poliklinische setting Outpatient therapy for febrile neutropenia Auteurs B.H. Roerig, S.M.G.J. Daenen en E. Vellenga Trefwoorden chemotherapie-geïnduceerde neutropenie, koorts, orale antibiotica, poliklinische behandeling, risicostratificatie Keywords chemotherapy-induced neutropenia, fever, oral antibiotics, outpatient treatment, risk stratification Samenvatting Koorts bij door chemotherapie-geïnduceerde neutropenie in poliklinische setting wordt gevreesd vanwege het hoge risico op mortaliteit en morbiditeit. Slechts een beperkte groep patiënten heeft een gecompliceerd beloop. Risicostratificatiemodellen die gebruik maken van klinische en biochemische parameters, zoals interleukine 8, kunnen patiënten identificeren met een laag of verhoogd risico op een gecompliceerd verloop als gevolg van bacteriëmie of ander infectieus focus. Deze patiënten, met name die met lage interleukine 8-waarden, komen in aanmerking voor behandeling met orale antibiotica in poliklinische setting. Profylactisch gebruik van antibiotica en groeifactoren lijkt van waarde te zijn en bij te dragen aan de mogelijkheden voor het behandelen van koorts bij neutropenie in poliklinische setting. (Ned Tijdschr Hematol 2010;7:24-30) Summary Chemotherapy-induced neutropenia and fever in outpatient setting is feared for its high risk of mortality and morbidity. Only a limited group of patients has a complicated course. Risk stratification models using clinical and biochemical parameters, like interleukin-8, can identify patients who are at low or high risk for a complicated course due to bacteremia or other infectious cause. These patients, especially those with low interleukine 8 levels, may be treated with oral antibiotics in an outpatient setting. Profylactic use of antibiotics and growthfactor seems to be of value and contributes to the possibilities of treating fever and neutropenia in outpatient setting. Inleiding Met de uitbreiding van behandelingsmogelijkheden met onder andere nieuwe chemotherapeutica, beenmerg- en stamceltransplantaties en immuuntherapie, is grote vooruitgang geboekt in de behandeling van hematologische maligniteiten. Chemotherapiegeïnduceerde neutropenie is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van infecties. Van neutropenie wordt gesproken als het aantal neutrofiele granulocyten <0,5 x 10 9 /l is, of <1,0 x 10 9 /l en verwacht wordt verder te dalen door de reeds gegeven chemotherapie. Een gebruikelijke definitie van koorts is een axillaire lichaamstemperatuur boven 38,5 C of boven 38 C gedurende 24 uur, al hanteren sommige auteurs lagere grenswaarden voor koorts. Bij 15% van de kankerpatiënten die poliklinisch behandeld worden met chemotherapie leidt koorts en neutropenie tot 1 of meerdere ziekenhuisopnames. De mortaliteit binnen deze groep opgenomen patiënten varieert van 8,0% bij patiënten met 24

2 solide tumoren, tot 14,3% bij patiënten met een hematologische maligniteit. Vooral het hebben van comorbiditeit verhoogt het risico op overlijden van 2,6% zonder comorbiditeit tot 21,4% bij patiënten met meer dan 1 belangrijke vorm van comorbiditeit. De hoogste mortaliteit wordt gezien bij patiënten met een gedocumenteerde infectie. 1 De uitkomsten worden bepaald door onder andere de onderliggende aandoening, type chemotherapie en het optreden van mucositis, maar vooral door de duur en ernst van de neutropenie. De behandeling voor patiënten met koorts en chemotherapie-geïnduceerde neutropenie bestaat conventioneel uit ziekenhuisopname en empirische intraveneuze breedspectrumantibiotica, tot de neutropenie en koorts verdwenen zijn. Deze strategie draagt in belangrijke mate bij aan de reductie van morbiditeit en mortaliteit van sepsis. 2 Patiënten met koorts en neutropenie zijn echter een sterk heterogene groep waarvan tussen de 30-70% een mild beloop heeft en wellicht zou kunnen volstaan met een minder intensieve behandeling. 3 Onder impuls van Talcott et al. en Malik et al. is er een tendens om neutropene patiënten met koorts poliklinisch te behandelen met orale antibiotica. 4,5 Het identificeren van laagrisicopatiënten kan helpen in het terugdringen van ziekenhuisopnames, gebruik van en blootstelling aan antibiotica en superinfecties met multiresistente nosocomiale pathogenen. Dit artikel geeft een overzicht van aspecten die een rol spelen bij de mogelijkheden tot poliklinische behandeling van volwassen patiënten die zich presenteren met koorts en chemotherapie-gerelateerde neutropenie. Verwekkers In ongeveer een derde van alle infecties bij patiënten met koorts en neutropenie wordt een verwekker aangetoond. Bacteriële verwekkers zijn altijd de voornaamste groep geweest. Vanaf de jaren vijftig en zestig van de negentiende eeuw is er een verschuiving geweest van vooral grampositieve bacteriën, zoals Staphylococcus aureus, naar gramnegatieve bacteriën, zoals Escherichia coli, Klebsiella- en Pseudomonas-species. In de jaren negentig van de negentiende eeuw werd in toenemende mate coagulasenegatieve Stafylococcus-, Streptococcus- en Enterococcus-species gezien. De Enterococcus faecium is een belangrijke verwekker, waartegen in toenemende mate resistentie tegen onder andere vancomycine wordt gevonden. Een studie van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer heeft laten zien dat tussen de jaren 1993 en 2000 de incidentie van gramnegatieve verwekkers is gestegen van 6,5% naar 12%. De relatie met het profylactisch gebruik van antibiotica lijkt hiervan los te staan. 6 Schimmels en gisten worden in toenemende mate als verwekkers aangetoond en kunnen tot ernstige ziektebeelden leiden met hoge mortaliteit. Neutropenie is hierbij een sterke indicator van een slechte prognose. 7 In de jaren 80 van de negentiende eeuw werden vooral Candida-species gevonden, thans vaker Aspergillus-species en dan vooral Aspergilllus fumigatus, mogelijk mede door veelvuldig gebruik van azolen (vooral fluconazol en in beperkte mate voriconazol, itraconazol en posaconazol). In een minderheid van de gevallen zijn virale verwekkers verantwoordelijk zoals herpessimplex-, zoster-varicella-, epstein-barr- en cytomegalovirus of protozoën (Toxoplasma gondii), maar het al of niet optreden wordt sterk bepaald door de mate van stoornis in de cellulaire immuniteit als gevolg van het chemotherapieschema (bijvoorbeeld fludarabine of alemtuzumab) of het type transplantatie. Management Hematologische en oncologische patiënten die zich presenteren met koorts en neutropenie dienen beoordeeld te worden door ervaren artsen, bij voorkeur in het ziekenhuis waar ze hun chemotherapiebehandeling ondergaan. Aanvullend op de anamnese gericht op focale klachten, hoort grondig lichamelijk onderzoek met onder andere specifieke aandacht voor inspectie van de mond-keelholte, gericht op mogelijke aanwezigheid van herpes-simplexlaesies of orale candidiasis, bevindingen passend bij sinusitis en inspectie van de perianale regio. Aansluitend dienen naast kweken van sputum en urine ook perifere bloedkweken te worden afgenomen en, indien aanwezig, ook uit centraal veneuze catheters. Het overige aanvullend onderzoek bestaat vaak uit een X-thorax en op indicatie een X-sinussen, hoewel routinematige bepaling maar van beperkte waarde is. 8 De hoge mortaliteit van met name sepsis door Pseudomonas auruginosa (rond de 90%), vaak in de eerste 48 uur, is een belangrijk argument geweest voor middelen, al dan niet in verschillende combinaties, met een sterk anti-pseudomonas-effect. Deze behandelingsmodaliteit heeft geleid tot een dramatische reductie van bacteriëmie-geassocieerde mortaliteit tot beneden de 5%. 2 Schema s gebaseerd op empirisch gebruik van antibiotica zijn lang de grondslag geweest van een veelheid aan richtlijnen. 6 Een meta-analyse en systematische review van v o l. 7 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Tabel 1. Risicostratificatiemodel van The Multinational Association for Supportive Care in Cancer. 15 Kenmerk leeftijd <60 jaar 2 poliklinische behandeling 3 klinische status bij presentatie: geen of milde klachten 5 matig ernstige klachten 3 geen hypotensie (systolische bloeddruk >90 mmhg) 5 geen dehydratie (waarvoor intraveneuze suppletie) 3 co-morbiditeit Punten geen COPD 4 solide maligniteit of hematologische maligniteit zonder voorgaande invasieve 4 schimmel- of gistinfectie Indien een kenmerk aanwezig is, worden punten toegekend. Bij een totaalscore >20 geldt de patiënt als laag risico (<10%) op het ontwikkelen van ernstige medische complicaties gedurende de neutropene fase. COPD=chronic obstructive pulmonary disease. studies bij hematologische en oncologische patiënten met koorts bij neutropenie en die met intensieve chemotherapie worden behandeld, laten zien dat monotherapie met een bétalactamantibioticum antibioticum met anti-pseudomonas-activiteit veelal effectief is en dat ceftazidime, piperacilline/tazobactam, imipenem/cilastatin en meropenem, wat betreft effect op mortaliteit, equivalent zijn. 9 Het initieel starten met een glycopeptide in deze setting is niet zinvol en ook het empirisch toevoegen aan het regime bij aanhoudende neutropenie en koorts zonder aangetoonde verwekker is niet zinvol. 10 Het toevoegen van amfotericine B als antischimmeltherapie, na 4 tot 7 dagen persisterende koorts ondanks breedspectrumantibiotica, verlaagt het risico op een invasieve schimmelinfectie met 50-80% en de daaraan gerelateerde mortaliteit met 23-45% bij patiënten met een hematologische maligniteit die met intensieve chemotherapie worden behandeld. 11 In centra waar de beschikking is over galactomannanmetingen met voldoende sensitiviteit, gecombineerd met een hoge resolutie CT-scan wordt tegenwoordig dit zuiver empirische beleid vervangen door een preëmptieve benadering. 12 Risicostratificatie Er zijn 2 veel gebruikte risicostratificatiemodellen waarop onderzoeken met behandelstrategieën voor patiënten met koorts en neutropenie zijn gebaseerd. Talcott et al. ontwikkelden een model op basis van een retrospectieve single-center studie waarbij 261 episoden van koorts bij neutropenie in 184 patiënten met een hematologische of oncologische maligniteit en die werden behandeld met chemotherapie zijn geanalyseerd. 4 Drie groepen patiënten hadden een hoger risico variërend van 31 tot 55% op ernstige complicaties versus een vierde groep waarin dit beperkt was tot 12%. Binnen deze laagrisicogroep werd geen mortaliteit gezien versus 12-23% in de andere groepen. De belangrijkste risicofactoren voor ernstige complicaties waren: hospitalisatie, co-morbiditeit waarvoor opname noodzakelijk was (zoals hypotensie, respiratoire insufficiëntie of veranderd bewustzijn) en progressieve ziekte van de onderliggende maligniteit. Dit voorspelde een risico van 31-41% op een levensbedreigende situatie indien de patiënt behandeld werd met chemotherapie, terwijl dit voor patiënten zonder deze kenmerken 2% bedroeg. Het model is vervolgens in een prospectieve studie met 444 patiënten (61% met een solide maligniteit en 39% met een hematologische maligniteit) gevalideerd, waarbij de laagrisicogroep (n=104) 5% ernstige complicaties ondervond en geen mortaliteit werd gezien. 13 Kritiek op het model is de beperkte toepasbaarheid en een sensitiviteit van slechts 30%. Bovendien waren er veel misgeclassificeerde patiënten (59%). Een ander model van de Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) is gebaseerd op gegevens van 756 patiënten (64% met een solide maligniteit en 44% met een hematologische maligniteit), met een ongecompliceerd beloop van koorts en neutropenie. 14 Kenmerken, zoals leeftijd onder de 60 jaar, 26

4 Tabel 2. Vergelijking van de risicostratificatiemodellen van Talcott et al. en The Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) voor patiënten met kanker, koorts en neutropenie. 4,15 Kenmerk Talcott et al. MASCC voorspelt aantal patiënten in laagrisicogroep sensitiviteit specificiteit positief voorspellende waarde negatief voorspellende waarde globale misclassificatie dood onder laagrisicogroep 3 2 poliklinische behandeling, geen of weinig klachten van de onderliggende aandoening, solide tumoren, afwezigheid van schimmelinfecties bij hematologische maligniteiten, geen dehydratie, geen chronische obstructieve longziekten en geen hypotensie, werden gewogen in een scoresysteem (zie Tabel 1 op pagina 26 ). Een score van 21 of meer voorspelt een ongecompliceerd beloop met een sensitiviteit van 80%, een specificiteit van 71%, een positief voorspellende waarde van 94% en een negatief voorspellende waarde van 39%. Kritiek op dit model is onder andere beperkte validatie in de poliklinische setting. Voordelen ten opzichte van het Talcott-model zijn een lager misclassificatiepercentage en een sterke verbetering van identificatie van laagrisicopatiënten (zie Tabel 2). 15 Het blijft echter moeilijk om het beleid bij de individuele patiënt te bepalen omdat er nog een ruime marge van onzekerheid blijft. Orale versus intraveneuze antibiotica In een Cochrane-review door Vidal et al., geüpdatet in 2007, werden 16 studies en 2 conference proceedings geanalyseerd, betreffende verschillende strategieën met orale en intraveneuze antibiotica op primaire eindpunten van mortaliteit door alle oorzaken, infectie-gerelateerde dood en therapiefalen, bij zowel hematologische als oncologische patiënten die behandeld werden met chemotherapie in poliklinische setting. 16 De criteria voor selectie van patiënten die behandeld werden met orale antibiotica in de geanalyseerde studies, zijn niet altijd gebaseerd op identificatie van laagrisicopatiënten, zoals in de modellen van Talcott et al. en de MASCC, maar waren veelal aangevuld met andere criteria: hemodynamische stabiliteit, geen orgaanfalen, vermogen tot nemen van orale antibiotica, geen pneumonie, geen infectie van een centraal veneuze catheter, geen ernstige weke-deleninfectie, geen acute leukemie als onderliggend lijden en geen bekende medicatieovergevoeligheid (tegen gebruikte medicatie). De gebruikte antibiotica betroffen een quinolone (ciproxine of ofloxacine), cefixime of clindamycine, in combinatie met amoxicilline-clavulaanzuur of een equivalent hiervan. Strategiën waarbij antibiotica oraal werden gegeven, gingen niet gepaard met een verhoogde mortaliteit. Zes studies (n=961; 61,5% met een solide maligniteit, 31% met een hematologische maligniteit, 7,5% met een overige aandoening, zoals aplastische anemie) met patiënten die initieel empirische behandeling kregen met orale antibiotica, hadden totaal 14 en 17 doden in de oraal respectievelijk intraveneus behandelde groep ( risk ratio (RR): 0,83; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,43-1,62). In 3 studies (n=431; 38% met een solide maligniteit en 62% met een hematologische maligniteit), waarbij de initiële behandeling met intraveneuze antibiotica korte tijd later omgezet werd naar orale therapie, was het relatieve risico op overlijden ook niet significant verschillend (RR 1,38; 95%-BI 0,45-4,22). 16 De huidige richtlijnen adviseren om alle patiënten met koorts en neutropenie op te nemen en intraveneuze breedspectrumantibiotica te geven. Laagrisicopatiënten die na 48 uur geen koorts meer hebben en bij wie het neutrofiele granulocytenaantal 0,5 x 10 9 /l is, kunnen overgezet worden op orale antibiotica, bestaande uit een quinolone gecombineerd met amoxicilline-clavulaanzuur, indien mogelijk, in poliklinische setting. 17 Profylactische behandelingen Potentieel effectieve maatregelen om infecties of ernstige complicaties van neutropenie te voorkomen zijn profylactisch gebruik van antibiotica en granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF). 18,19 Fluoroquinolonen zijn meestal de eerste keuze bij profylactisch gebruik van antibiotica, vanwege brede 27 v o l. 7 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het Multinational Association of Supportive Care in Cancer -model voor het identificeren van patiënten met een laag risico op complicaties heeft de voorkeur (zie Tabel 2). 2. Patiënten met een laag risico op complicaties die in de eerste 48 uur na opname geen koorts meer hebben en een neutrofiele granulocytenaantal 0,5 x 10 9 /l hebben, kunnen veilig behandeld worden met orale antibiotica bestaande uit een quinolone gecombineerd met amoxicilline-clavulaanzuur. 3. Onderzoek om patiënten antibiotica te onthouden, gebruik makend van een beslismodel op basis van interleukine 8, dient gevalideerd te worden. antimicrobiële dekking, goede orale resorptie, farmacologische beschikbaarheid en behoud van anaerobe darmflora. 19 In 2008 publiceerde het National Comprehensive Cancer Network een richtlijn waarin geadviseerd wordt om profylactisch antibiotica te geven aan patiënten met een intermediair of hoog risico op infectie. Deze richtlijn is gebaseerd op een meta-analyse van Gafter-Gvilli et al., waarbij een mortalitetisreductie van 34% werd gezien. 20 Dit kon echter, vanwege relatief weinig laagrisicopatiënten niet voor deze groep worden aangetoond. Met 2 belangrijke studies, de GINEMA- en SIGNIFICANTstudie, waarin grotere aantallen laagrisicopatiënten later aan de oorspronkelijke meta-analyse zijn toegevoegd door Leibovici et al., werden de gevonden voordelen ook voor laagrisicopatiënten aangetoond, met een mortaliteitsreductie van 42% (RR 0,58; 95%-BI 0,4-0,75). 21 Bij patiënten met solide tumoren en lymfomen in de eerste behandelcyclus met chemotherapie werd een mortaliteitsreductie gezien van 52% (RR 0,48; 95%-BI 0,26-0,88). Het profylactisch geven van antibiotica moet gewogen worden tegen het risico op antibioticaresistentie. Het European Antimicrobial Resistance Surveillance System rapporteerde dat tussen 1999 en 2006 resistentie tegen quinolonen in meer dan 25% van de positieve kweken met Escherichia coli voorkwam. 19 Dit bleek uit gegevens van 1300 ziekenhuizen in 31 Europese landen. Studies naar het effect van resistentieontwikkeling bij gebruik van quinolonen bij laagrisicopatiënten ontbreken. Het nut van profylactisch gebruik van G-CSF bij van patiënten met een solide maligniteit of maligne lymfoom die cyclisch werden behandeld met chemotherapie werd aangetoond in een systematische review door Kuderer et al. 18 Het effect op infectiegerelateerde mortaliteit werd onderzocht in 12 studies (n=1.454), waarbij een mortaliteitsreductie van 45% (RR 0,55; 95%-BI 0,33-0,90) werd gezien bij patiënten met een solide maligniteit of maligne lymfoom. Het aantal episoden van koorts bij neutropenie (15 studies, n=3.182) verminderde met 46% (RR 0,54; 95%-BI 0,43-0,67). De voornaamste bijwerking was bot- en spierpijn en werd meer gezien bij G-CSF-gebruik (10,6% versus 19,6%). Een voordeel op de totale overleving kon niet worden beoordeeld. Desondanks wordt voor behandelingen, waarbij het risico op koorts bij neutropenie groter is dan 20%, gebruik van G-CSF geadviseerd bij patiënten die poliklinisch worden behandeld voor een hematologische of oncologische maligniteit. 22,23 Dit betreft echter niet patiënten met een myeloïde maligniteit, waaronder acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Biochemische markers Meerdere studies hebben onderzocht of biochemische markers beslismodellen kunnen aanvullen om laagrisicopatiënten te identificeren in de poliklinische setting. Voor procalcitonine, monocytchemotactisch proteïne, mannosebindendlectine, interleukine (IL)-6 en IL-8 is dit in wisselende mate aangetoond. 22,24-26 Alleen met IL-8 is een klinische studie uitgevoerd waarbij het resultaat is opgenomen in een beslismodel. Hierbij waren poliklinische patiënten met een hematologische of een oncologische maligniteit, die zich presenteerden vanwege koorts en neutropenie, ingedeeld op basis van bevindingen bij lichamelijk onderzoek, aangevuld met een IL-8-bepaling. Patiënten werden als laagrisicopatiënten geclassificeerd als bij aanvang en na 24 uur de IL-8-spiegel <60 ng/l was. In het geval dat de eerste of tweede bepaling van IL-8 >60 ng/l was, vond (her)classificatie naar gemiddeld risico plaats. Hoogrisicopatiënten waren patiënten bij wie klinische verschijnselen van een bacteriële infectie of sepsis aanwezig waren. Patiënten met een gemiddeld en hoog risico kregen de standaardbehandeling, be- 28

6 staande uit ziekenhuisopname en intraveneuze breedspectrumantibiotica. Patiënten met een laag risico werden voor observatie opgenomen maar kregen geen behandeling. Er zijn 196 episoden van koorts met neutropenie geanalyseerd bij 128 patiënten, waarbij 39% als hoog risico werd geclassificeerd, 43% als intermediair risico en 18% als laag risico. Bij 6 van 42 patiënten bij wie de eerste IL-8 <60 ng/l was, werd na 24 uur een stijging gezien tot >60 ng/l en deze 6 werden dus als intermediair risico geclassificeerd en zodanig behandeld. Alle laagrisicopatiënten hadden een ongecompliceerd beloop en een gunstige uitkomst. Van alle 196 episoden was er in 11% sprake van een bacteriëmie, waarvan geen enkele bij laagrisicopatiënten. De mediane opnameduur was 3 dagen voor de laagrisicopatiënten en 7-8 dagen voor de intermediar- en hoogrisicopatiënten. Deze studie toont voor het eerst aan dat het haalbaar is om op basis van een risicostratificatiemodel antibiotica te onthouden bij poliklinische patiënten. 25 Vergelijkbare resultaten zijn verkregen voor klinische patiënten met koorts en neutropenie. 27 Conclusie Behandeling van koorts bij neutropenie stelt de behandelend arts voor een lastig dilemma. Hospitalisatie en intraveneuze breedspectrumantibiotica lijkt voor een deel van de patiënten niet nodig vanwege een mild beloop. Anderzijds is er het risico dat een patiënt, die poliklinisch wordt behandeld, toch een gecompliceerd beloop heeft. Risicostratificatiemodellen zijn een hulpmiddel om patiënten met een laag of verhoogd risico op complicaties te identificeren. Het ontbreekt echter aan een eenduidige, gevalideerde definitie van patiënten met een laag risico op een gecompliceerd beloop. Van de risicostratificatiemodellen is die van de MASCC te verkiezen boven die van Talcott et al., vanwege hogere sensitiviteit en betere toepasbaarheid, maar kent beperkingen. Een beslismodel waarin IL-8 gebruikt wordt om patiënten te identificeren bij wie antibiotica onthouden kan worden, behoeft verdere validatie maar is mogelijk nu al bijdragend in centra waar deze bepaling als spoedbepaling beschikbaar is. Hoewel behandeling van laagrisicopatiënten met orale antibiotica bestaande uit een quinolone gecombineerd met amoxicilline-clavulaanzuur veilig is, worden in afwachting van beter gevalideerde risicostratificatiemodellen vrijwel alle patiënten opgenomen en behandeld met intraveneuze breedspectrumantibiotica. Patiënten bij wie in de eerste 24 tot 48 uur na opname geen aanwijzingen zijn voor een gecompliceerd beloop, kunnen verder poliklinisch behandeld worden met orale antibiotica,bestaande uit een quinolone gecombineerd met amoxicilline-clavulaanzuur. Profylactisch gebruik van antibiotica al of niet gecombineerd met G-CSF kan overwogen worden bij een hoog risico op koorts en neutropenie. Referenties 1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006;106: Carstensen M, Sorensen JB. Outpatient management of febrile neutropenia: time to revise the present treatment strategy. J Support Oncol 2008;6: Ellis M. Febrile neutropenia. Ann N Y Acad Sci 2008;1138: Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, Goldman L. The medical course of cancer patients with fever and neutropenia. Clinical identification of a low-risk subgroup at presentation. Arch Intern Med 1988;148: Malik IA, Khan WA, Karim M, Aziz Z, Khan MA. Feasibility of outpatient management of fever in cancer patients with low-risk neutropenia: results of a prospective randomized trial. Am J Med 1995;98: Glasmacher A, Von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, Hahn C, Schmidt-Wolf IG, Prentice A. An evidence-based evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2005;11 Suppl 5: Betts R, Glasmacher A, Maertens J, Maschmeyer G, Vazquez JA, Teppler H, et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer 2006;106: Oude Nijhuis CS, Gietema JA, Vellenga E, Daenen SM, de Bont ES, Kamps WA, et al. Routine radiography does not have a role in the diagnostic evaluation of ambulatory adult febrile neutropenic cancer patients. Eur J Cancer 2003;39: Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006;57: Erjavec Z, Vries-Hospers HG, Laseur M, Halie RM, Daenen S. A prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistent fever after imipenem monotherapy. J Antimicrob Chemother 2000;45: Sharma A, Lokeshwar N. Febrile neutropenia in haematological malignancies. J Postgrad Med 2005;51 Suppl 1:S Verweij PE, Maertens J. The changing face of febrile 29 v o l. 7 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

7 neutropenia-from monotherapy to moulds to mucositis. Moulds: diagnosis and treatment. J Antimicrob Chemother 2009;63 Suppl 1:i31-i Talcott JA, Whalen A, Clark J, Rieker PP, Finberg R. Home antibiotic therapy for low-risk cancer patients with fever and neutropenia: a pilot study of 30 patients based on a validated prediction rule. J Clin Oncol 1994;12: Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18: Innes H, Lim SL, Hall A, Chan SY, Bhalla N, Marshall E. Management of febrile neutropenia in solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008;16: Vidal L, Paul M, Ben-Dor I, Pokroy E, Soares-Weiser K, Leibovici L. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. J Antimicrob Chemother 2004;54: Marti FM, Cullen MH, Roila F. Management of febrile neutropenia: ESMO clinical recommendations. Ann Oncol 2009;20 Suppl 4: Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25: Pascoe J, Steven N. Antibiotics for the prevention of febrile neutropenia. Curr Opin Hematol 2009;16: Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici L. Antibiotic prophylaxis in neutropenic patients. Isr Med Assoc J 2007;9: Leibovici L, Paul M, Cullen M, Bucaneve G, Gafter-Gvili A, Fraser A, et al. Antibiotic prophylaxis in neutropenic patients: new evidence, practical decisions. Cancer 2006;107: Crawford J, Caserta C, Roila F. Hematopoietic growth factors: ESMO recommendations for the applications. Ann Oncol 2009;20 Suppl 4: Pascoe J, Cullen M. The prevention of febrile neutropenia. Curr Opin Oncol 2006;18: Oude Nijhuis CS, Daenen SM, Vellenga E, Van der Graaf WT, Gietema JA, Groen HJ, et al. Fever and neutropenia in cancer patients: the diagnostic role of cytokines in risk assessment strategies. Crit Rev Oncol Hematol 2002;44: Oude Nijhuis NC, Kamps WA, Daenen SM, Gietema JA, Van der Graaf WT, Groen HJ, et al. Feasibility of withholding antibiotics in selected febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2005;23: Sakr Y, Sponholz C, Tuche F, Brunkhorst F, Reinhart K. The role of procalcitonin in febrile neutropenic patients: review of the literature. Infection 2008;36: Tromp YH, Daenen SM, Sluiter WJ, Vellenga E. The predictive value of interleukin-8 (IL-8) in hospitalised patients with fever and chemotherapy-induced neutropenia. Eur J Cancer 2009;45: Ontvangen 25 augustus, geaccepteerd 23 december Correspondentieadres Dhr. drs. B.H. Roerig, hematoloog i.o. Dhr. dr. S.M.G.J. Daenen, internist-hematoloog Dhr. prof. dr. E. Vellenga, internist-hematoloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Hematologie Postbus RB Groningen Tel.: adres: b.h.roerig@int.umcg.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 30