Ine Bollen Farmacologie

Transcriptie

1 Farmacotherapie van affectieve stoornissen Inleiding: depressie Depressie = chronische, terugkerende en potentieel levensbedreigende aandoening incidentie ~20% wereldwijd = meest frequente affectieve stoornis (stemmingsstoornis) o affect = external display van gemoed of emotie wereldwijd belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit (suïcide en andere oorzaken vb. CV, onco) verschillende gradaties verschil tss unipolaire en bipolaire depressie! o unipolaire depressie meest voorkomend endogeen vs reactief endogeen (minder frequent): vanuit je persoonlijkheid sneller farmacotherapeutisch behandelen exogeen/reactief (±75%): externe factor aanwezig igv voldoende factoren samen: iedereen kan bezwijken DD met normaal verdriet, melancholie, rouwproces, gemiddelde leeftijd 27 jaar 40% eerste episode voor leeftijd 20 jaar symptomen wisselend met leeftijd liftime risk majeure depressie in België: 23% meestal niet-familiaal meestal gelinkt aan stress actoren verloop vaak prodromale periode: voorafgaande periode waarbij pt is veranderd zonder pathologie onbehandeld gemiddeld 6 24 maanden (igv ernstig soms langer) prognose vss mogelijkheden: volledig herstel (dus het blijft bij 1 episode) herval (vaak) chronische aandoening prognostische factoren: ernst, duur, comorbiditeit, leeftijd, misbruik, voorgeschiedenis, o bipolaire depressie: manisch depressief pt en komen meestal bij u als ze depressief zijn, niet als ze manisch zijn voor arts: belangrijk om te weten of manische fasen er ook zijn want anti-depressiva werken niet efficiënt bij bipolaire stoornis symptomen en hersencircuits o meerdere regio's betrokken o elk symptoom hypothetisch gelinkt aan bepaald(e) circuit(s) o toekomstige targetting dmv GM zou specifieke symptomen kunnen behandelen Diagnostische criteria voor zware depressie volgens DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) 5 van volgende symptomen moeten aanwezig zijn 2 weken (waarvan minstens 1 met *) o gedeprimeerd gevoel * o verlies aan interesse of plezier * o gewichtsverlies o slapeloosheid o psychomotorische agitatie (zenuwachtigheid, agitatie, retardatie) o vermoeidheid of futloosheid o gevoel van waardeloosheid of excessief schuldgevoel o concentratieverlies (executive dysfunction: taak niet kunnen uitvoeren) o suïcidale gedachten symptomen voldoen niet aan criteria voor mixed episode symptomen zodanig ziekelijk dat ze normale sociale interacties en werk/studie onmogelijk maken symptomen niet gevolg van druggebruik of onderliggende aandoening (vb. hypothyroïdie) symptomen niet gevolg van rouwproces, behalve als symptomen >2 maanden duren Socio-economische impact: dramatische proporties in België 1/6 mensen krijgt af te rekenen met depressie iedere dag: 7 mensen zelfmoord in België 1 P a g i n a

2 o groep 30 ers en 40 ers: zelfmoord belangrijkste doodsoorzaak aantal dagdosissen (DDD) van antidepressiva dat verstrekt werd o meer dan verdubbeling van 1997 tot 2008 o 2008: 13% vd Belgen >18 jaar minstens 1 voorschrift voor antidepressiva mss te snel voorschrijven hiervan door artsen igv milde depressie waarbij psychotherapie evenwaardig of zelfs beter alternatief is Neurobiologische oorzaak van depressie geen consensus over precieze neurobiologische oorzaak van depressie Eerste hypothese: monoamine (dopamine, noradrenaline en serotonine) deficiëntie gebaseerd op o bevinding dat reserpine (als antihypertensivum) bij deel vd pt en depressies induceert reserpine: depletie monoamine-neurotransmitters in centrale en perifere neuronen door verhindering opname en opslaan deze NT in zeuwuiteinden o werking bijna alle antidepressiva: gebaseerd op verhoging concentratie monoaminoneurotransmitters in synaptische spleet door remming heropname vb. tricyclische antidepressiva verhindering afbraak neurotransmitters vb. MAO-inhibitoren alle GM die gebruikt w voor behandeling depressie: gemeenschappelijke eigenschap ofwel verhoging noradrenerge transmissie ofwel verhoging serotonerge transmissie ofwel combinatie van beiden tekort zou vnl bestaan in hypothalamus, amygdala en prefrontale cortex dus hypothese dat verstoorde balans van noradrenerge of serotonerge transmissie in CZS aan moleculaire basis moet liggen van depressie melatonine wellicht geen direct oorzakelijke rol in ontstaan depressie (ondanks antidepressieve werking agomelatine) bezwaren tegen mono-amine hypothese o lagtime werkzaamheid antidepressiva: heropnameremming door TCA s of SSRI s treedt onmiddellijk op terwijl maximale therapeutische efficaciteit pas bereikt w na 2 3 weken o amfetamine/cocaïne geen antidepressieve werking hoewel ze ook monoamine-systeem ook beïnvloeden o sommige antidepressiva hebben geen effect op monoamine transmissie o sommige biochemische afwijkingen in depressieve patiënten werden ook vastgesteld bij manische patiënten o postmortem onderzoek na suïcide monoamines hebben er iets mee te maken maar niet zo eenvoudig: er moeten bijkomende moleculaire of structurele wijzigingen optreden die gevolg zijn van heropnameremming Monoamine receptorhypothese van depressie: secundaire effecten tgv monoaminedepletie monoamines: regulators van lange termijn trofische effecten op neuronen o vnl thv postsynpatische receptoren o wellicht ook invloed van presynaptische receptoren o ook postreceptor signaling, oa G-proteïne gekoppelde stimulatie van camp en Ca 2+ o ook transcriptie, translatie, resultaat: compensatoire upregulatie van receptoren geen directe evidentie voor deze theorie gevonden toegepast op farmacotherapie o compensatoire downregulatie postsynaptische β-adrenerge receptoren # postsynaptische β-adrenerge receptoren ( synthese camp) na herhaalde toediening aantal antidepressiva selectieve noradrenaline heropname-remming daling volgt zelfde tijdsverloop als klinische verbetering pt en: 2 3 weken o compensatoire downregulatie postsynaptische serotonerge receptoren receptorbinding van serotonine bij GM die heropname serotonine blokkeren 2 P a g i n a

3 o ontregeling van second messenger systeem o verandering G-proteïnen functie Neurogenese en synaptische plasticiteit recente theorie geen echt tekort van monoamines als oorzaak van depressie rol van Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) en zijn receptor o BDNF expressie vaak verlaagd bij depressieve pt en o behandeling met antidepressiva verhoogt concentratie BDNF verlies aan neuronen in hippocampus en prefrontale cortex (post mortem onderzoek) o neurogenese in deze regio s bevorderd door antidepressiva, ECT o serotonine bevordert neurogenese in deze regio s tijdens ontwikkeling o prefontrale cortex = heel belangrijk rol van glutamaat? Farmacotherapie van depressie Therapie farmacotherapie hangt af van o ernst depressie o klinisch beeld o persoonlijke voorgeschiedenis o familiale geschiedenis farmacologie o respons indien symptomen 50% verminderen verwachting farmacotherapie aanzienlijk toegenomen: men vindt dit onvoldoende (we willen volledig herstellen) gemiddeld 2/3 respondeert binnen 8 weken o therapietrouw? o aantonen werkzaamheid steeds moeilijker: je moet bewijzen dat beter is dan vglbaar product op markt (moeilijk, GM altijd duurder) o real world vs clinical trial world : in real world minder intensief bezig als met pt in trials effect? o optimale werking antidepressiva tussen 25-65j sommige pt en reageren ook heel goed op placebo o clinical trial: moeite om met pt bezig te zijn = dat helpt al wanneer behandelen? vnl kijken naar ernst o vanaf bepaalde waarde ernst, eender welke duratie = majeure depressie Relatie plasmaconcentratie klinische respons Routinematig bepalen van plasmaconcentraties van antidepressiva tijdens therapie maar beperkt zinvol nog steeds ter discussie controle plasmaconcentratie: vnl betekenis als klinische respons uitblijft bij overigens adequate dosering = controle therapietrouw o van belang hierbij toediening lang genoeg plaatsgevonden (duur 2 4 weken voordat antidepressief effect optreedt) steady state bereikt (4 5x t 1/2) o als dan plasmaconcentratie (gemeten 10 14u na laatste toediening) lager is dan verwacht: 2 mogelijkheden GM sneller dan normaal gemetaboliseerd pt neemt voorgeschreven dosis niet trouw in Indicaties en bijzondere aspecten van behandeling 3 P a g i n a

4 Antidepressiva: gebruikt bij behandeling van milde en zware depressie obsessief-compulsieve stoornissen (OCD) paniek- en algemene angststoornis (GAD) posttraumatisch stress syndroom chronische/neuropathische pijn eetstoornissen (anorexia en boulimia nervosa) fibromyalgie postmenopauzale warmteopwellingen en premenstrueel syndroom Ifv ernst vd depressie behandeling met antidepressiva evt combineren met psychotherapie om efficaciteit te verhogen en risico op herval te verlagen owv gebrek aan gerandomiseerde data: guidelines voor milde depressie minder consistent o meestal enkel psychotherapie aangeraden o enkel als symptomen aanhouden of pt voorgeschiedenis van depressie heeft: best starten met combinatie psychofarmaca en psychotherapie Antidepressiva genezen depressie niet verminderen bij verloop van tijd symptomen: waarneembaar vanaf 2 4 weken behandeling o verdergaande verbetering gedurende daarop volgende weken en maanden o indien geen enkele verbetering na 6 8 weken: kans klein dat deze nog zullen optreden best dosisverhoging of switch behandeling voortzetten 6 8 maanden na verdwijnen alle depressiesymptomen o anders grotere kans op herval o bepaalde gevallen: meer chronische behandeling aangewezen igv ernstige recidiverende depressies: jarenlange behandeling kan nodig zijn mogelijk dat alle symptomen van depressie niet verdwijnen (residuele symptomen) onbehandeld: episode depressie regresseert spontaan na achttal maanden o maar toch best farmacotherapie met antidepressiva: owv gevaar voor zelfmoord sterke daling levenskwaliteit tijdens depressie verlies aan inschakeling in arbeidscircuit Geen afhankelijkheid antidepressiva induceren geen afhankelijkheid maar mogen niet plots gestopt w ikv rebound depressie en dervingsverschijnselen o ipv dervingsverschijnselen w vaak onttrekkingssymptomen gezegd om onderscheid te maken met derving bij afhankelijkheid of verslaving als ze voorkomen: duizeligheid, hoofdpijn, nausea, stoornissen in sensorische perceptie (reuk, smaak, ) o treedt vaker op bij antidepressiva met korte t 1/2 (vb. paroxetine) maar ook beschreven bij andere moleculen bij stoppen: dosis langzaam afbouwen Efficaciteit antidepressiva gemiddelde efficaciteit: significante verbetering tot remissie bij ong 54% vd pt en o significante verbetering = minstens 50% verbetering van depressieve symptomen o maar ook placebo geeft significante verbetering bij ong 37% vd depressieve pt en efficaciteit kan vss beoordeeld w afhankelijk van welke symptomen depressie bekeken w o vb. gemoedstoestand kan verbeteren terwijl pt zich nog steeds beperkt voelt in sociale interactie of tijdens werk onvoldoende drive (volgehouden motivatie) ondervindt dmv switch, dosisverhoging of associatie: 2/3 vd pt en kan verbetering van symptomen ondervinden 4 P a g i n a

5 o medicamenteuze therapie = geschikt antidepressivum vinden waar pt minimum aan neveneffecten en maximum aan therapeutisch effect ondervindt o soms beter resultaat door associatie met tweede antidepressivum vb. SSRI + SNRI maar oppassen want sommige combinaties zijn gevaarlijk lithium atypisch neurolepticum (olanzapine) o soms zijn pt en resistent tov meerdere klassen antidepressiva behandeling zonder resultaat o meerdere weken nodig om efficaciteit antidepressivum vast te stellen zoektocht naar effectief product kan echt probleem w voor sommige pt en gebrek aan efficaciteit kan ook tgv onvoldoende therapietrouw o bepaalde studies: ingeschat dat 70% vd pt en er niet in slagen zelfs maar helft voorgeschreven GM in te nemen soms: behandeling moet gestopt w ikv intolerantie voor bijwerkingen ander product zoeken dat beter verdragen w o drop-outs met TCA s (20 20%) > met SSRI s (15%) > met placebo (1 7%) Klassen antidepressiva tricyclische antidepressiva atypische antidepressiva SSRIs clomipramine mirtazapine citalopram imipramine trazodon escitalopram nortriptyline reboxetine fluoxetine amitryptiline maprotiline fluvoxamine dosulepine mianserine paroxetine doxepine sertraline SNRIs MAO-I melatonine-receptor agonist venlafaxine moclobemide agomelatine duloxetine fenelzine Tricyclische antidepressiva (TCA) allen gelijkaardige chemische structuur, farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen en neveneffecten qua structuur gelijkaardig aan fenothiazines (antipsychotica) o allen tertiaire amines (NR 3) en drie ringen heel lipofiel o gebaseerd op imipramine prototype: clomipramine (Anafranil ) amitriptyline en imipramine: verschillen structureel enkel in middenste ring andere middelen: structureel ook sterk verwant aan imipramine werking o inhibitie NET en SERT ander belangrijk pompje: VMAT 2 (nt zo belangrijk in antidepressiva) zorgt voor heropname in presynaptische vesikels transport monoamines in presynaptisch neuron mbv SERT, NET en DAT actief transport: ATP nodig cotransport met Na + Na/K ATPase pompt Na + continu uit cel er is inwaartse gradiënt naar in cel downhill transport van Na + is gekoppeld aan uphill transport an monoamines vaak ook cotransport van Cl - en soms K + (maar niet essentieel voor werking) er is nog bindingsplaats: hierop binden blokkers (allosterische modulatoren) blokkage re-uptaketransporter concentratie NA en/of 5-HT in synaptische spleet = onvoldoende om antidepressief effect te verklaren wellicht spelen ook pre- en postsynaptische receptoren rol: door downregulatie, signaaltransductie en mogelijk transcriptie 5 P a g i n a

6 o ook effect op NT receptoren adrenerge receptoren (α 1 > α 2 > β) muscarine receptoren histamine receptoren sommige 5-HT receptoren farmacokinetiek: sterk lipofiele GM o onvolledige absorptie na orale toediening door first-pass metabolisme o hoge binding aan plasma-eiwitten o distributievolume meestal heel groot o gemetaboliseerd via 2 belangrijke wegen transformatie van tricyclische kern: ringhydroxylering en daarna conjugatie met glucuronzuur meeste metabolieten: inactief hydroxylatie vaak door CYP2D6!bij genetische polymorfismen verandering van alifatische zijketen: demethylering van stikstofmethylgroepen enkelvoudige demethylering van tertiaire aminen imipramine en amitriptyline actieve metabolieten: resp. desipramine en nortriptyline cave: effect kan langer duren dan t 1/2 zou doen denken volledige demethylering van stikstof in zijketen inactieve metabolieten demethylering tot actieve metabolieten gebeurt ook bij andere (niet-tricyclische) antidepressiva o gemiddeld lange eliminatie t 1/2: 10 80u cave ouderen inname 1 2x per dag voldoende (w nog vaak 3x/dag toegediend, meestal historisch) kan van belang zijn voor verminderen acute bijwerkingen die samenhangen met hoge plasmaconcentratie (kan ook w opgevangen door GM vlak voor slapengaan te laten innemen) al decennia lang gebruikt voor behandeling depressie hebben degelijkheid bewezen o 60 80% vd depressieve pt en vertonen therapeutische respons binnen 2 3 weken o enige nadeel tov nieuwe generatie SSRIs: neveneffecten TCA s = groep antidepressiva met meeste bijwerkingen o neveneffecten manifesteren zich vnl bij begin therapie best startdosis laaghouden o anticholinerge neveneffecten (M 1, M 3): droge mond, obstipatie, tachycardie, mydriasis, glaucoom, mictiestoornissen o antihistaminerge neveneffecten (H 1): sedatie, gewicht (vaak!) o anti-adrenerge neveneffecten (α 1 ): orthostatische hypotensie, rode huidskleur, polyurie, miosis, ejaculatiestoornissen o cardiotoxiciteit van verbindingen QT-prolongatie met mogelijk fatale aritmie kan vnl bij overdosering fataal zijn o allergische reacties: agranulocytose, leukopenie, eosinofilie, fotosensitisatie o excessief zweten (pathofysiologie ongekend) o acute toxiciteit: aritmie (belangrijk), delirium, convulsies, anticholinerge effecten overdosis = belangrijk risico bij deze pt engroep contra-indicaties o owv anticholinerge effecten: pylorusstenose, urineretentie, prostaathypertrofie, nauwekamerhoekglaucoom o owv cardiotoxiciteit relatieve CI: hartafwijkingen (vb. prikkelgeleidingsstoornissen, coronair hartfalen, hartdecompensatie) absolute contra-indicatie: myocardinfarct dan verstandiger om dan middel uit 2 e generatie te kiezen vb. mianserine of fluvoxamine (anticholinerge en cardiotoxische effecten gering) o epilepsie (relatieve CI) want convulsiedrempel interacties 6 P a g i n a

7 o farmacodynamisch interferentie met werking antihypertensiva (want anti-adrenerg) sedatieve werking anticholinergica, antipsychotica, hypnotica, anxiolytica, antihistaminica en alcohol w versterkt dosering farmaca dient evt te w aangepast o farmacokinetisch TCA zijn heel lipofiele GM met hoge binding aan plasma-eiwitten (albumine, α 1 - glycoproteïnezuur) interactie mogelijk met andere sterk eiwitbindende GM vb. fenytoïne, aspirine, fenothiazine substraten van CYP (vnl CYP1A2 en CYP2D6) Tweede generatie of atypische antidepressiva gedeeltelijk resultaat van gericht onderzoek en gedeeltelijk toevallig als antidepressivum gekarakteriseerd atypische chemische structuur (onderling sterk verschillende structuren) farmacokinetiek: lipofiele GM o onvolledige absorptie na orale toediening door first-pass metabolisme o hoge binding aan plasma-eiwitten o distributievolume meestal heel groot o metabolisatiepatronen trazodon: metaboliet belangrijke bijdrage aan werkzaamheid andere middelen: metabolieten veel minder belangrijk o obv eliminatie t 1/2: inname 1 2x per dag voldoende farmaca ontwikkeld die zelfde klinische efficaciteit vertonen als klassieke TCA s maar met minder neveneffecten (vaak wel meer sedatie) mitrazepine (Remergon ) o structureel analoog aan serotonine o potente antagonist van vss postsynaptische 5-HT receptoren antagonisme 5-HT 1A receptor betere cognitie, anxiolytisch, antidepressief antagonisme 5-HT 2A en 5-HT 2C receptor: enorm voordeel want sterk anxiolytisch inhibitie 5-HT 2A ook antidepressief, slaapherstellend en géén seksuele dysfunctie inhibitie 5-HT 2C ook antidepressief en zorgt voor gewicht antagonisme 5-HT 3 receptor geen nausea of GI-problemen (itt SSRIs die deze problemen wel hebben) o geen effect op SERT o ook potente H 1-receptor antagonist sederend + gewichtstoename o krachtig antidepressium vaak gebruikt als pt en niet op andere antidepressiva reageren (2 e of 3 e lijn) mianserine en trazodon: niet primair actief als heropnameremmers o mianserine (eerst ontwikkeld als anti-allergicum met anti-histaminerge en anti-serotoninerge eigenschappen): via effect op EEG toevallig ontdekt als antidepressivum potente antihistaminerge werking sterk sederend ook gebruikt als slaapmiddel antidepressieve werking: tot stand obv blokkade presynaptische α 2 -receptoren opheffing remmende invloed op afgifte grotere beschikbaarheid transmitters in synaptische spleet: 5-HT in synaptische spleet potente antagonist van vss postsynaptische 5-HT-receptoren nevenwerkingen minder anticholinerge/anti-adrenerge nevenwerkingen dan TCAs minder cardiotoxisch dan TCAs meest frequent: sedatie en duizeligheid o trazodone antidepressieve werking vnl via vorming actieve metaboliet: m-chlorofenylpiperazine verbetering van serotoninerge transmissie werking SERT inhibitor (hogere dosis) antidepressieve dosis: mg/d 7 P a g i n a

8 sederende effecten 5-HT 2A antagonist, 5-HT 2C antagonist, H 1-antagonist en α 1 -antagonist reeds bij lagere dosis vaak gebruikt als hypnoticum niet tijdens week opstarten niet autorijden kinetiek piek en max plasmaconcentratie: beïnvloed door voedselinname hoge plasmaproteïnebinding t 1/2: 6 8u (maar actieve metaboliet dus langer klinisch effect) uitgesproken hangover ook α 2 -blokkerende eigenschappen nevenwerkingen duizeligheid (verdwijnt), hoofdpijn, nausea priapisme minder anticholinerge/anti-adrenerge nevenwerkingen dan TCAs sederend! vnl maprotiline: verlaging convulsiedrempel mogelijk o epilepsie (relatieve contra-indicatie) o minder bij mianserine en fluvoxamine maar toch hier ook voorzichtigheid geboden Selectieve serotonine re-uptake inhibitoren (SSRI s) heel veel gebruikt (patent van allemaal verlopen allemaal generieken beschikbaar) o meest voorgeschreven klasse antidepressiva o gebruik voorbije jaren enorm toegenomen (6 voorschriften/seconde wereldwijd) eerste keuze behandeling voor ongecompliceerde tot matige ernstige depressie ontwikkeld vanuit antihistaminica heterogene groep GM o gemeenschappelijke eigenschap: antidepressieve werking ontleend aan relatief selectieve blokkering serotonine reuptake transporters (SERT) tov noradrenaline reuptake transporter (NET) grote verscheidenheid in mate van selectieve inhibitie SERT tov NET inhibitie via allosterische modulatie (5-HT en NA kunnen nt meer binden aan pompjes) [5-HT] thv synaptische spleet stimulatie postsynaptische 5-HT receptoren: 5-HT 3, 5-HT 2C stimulatie neuronale autoreceptor 5-HT 1A stop release 5-HT thv axon want ook [5-HT] thv somato-dendritische kant neuron (vroeger dan thv synaptische spleet) ook via hier werking stimulatie presynaptische autoreceptoren 5-HT 1B en 5-HT 1D stop release 5-HT (zelf-limiterend) downregulatie 5-HT receptoren = antidepressief effect tgv neuronlichaam: downregulatie en sensitiviteit aan somatodendritische zijde signalen voor 5-HT release 5-HT release thv synaps thv synaptische spleet: downregulatie receptoren (duurt 3-tal weken) dan pas volledig farmacologisch effect o prototype: fluotexine (Prozac ) o eigenlijk niet zo heel selectief voor SERT: ook effect op veel andere receptoren maar redelijk beperkt effect o vnl effectief bij depressies met negatief affect kinetiek o goede absorptie (itt TCAs), onafhankelijk van voedsel o gemiddelde t 1/2: 15-24u uitz fluoxetine: 24-96u norfluotexine (desmethylmetaboliet van fluoxetine): t 1/2 van ~7d belangrijke bijdrage aan klinisch effect 8 P a g i n a

9 afbouwen: igv korte t 1/2 heb je meer dervingsverschijnselen (dus dan best switch naar producten met lange t 1/2) igv switch: rekening houden met t 1/2 o substraten/inhibitors van CYP fluvoxamine inhibeert CYP2C19 en CYP1A2 fluoxetine en paroxetine inhiberen CYP2D6 o extensieve metabolisatie o hoge plasmaproteïnebinding SSRI s geen grotere efficaciteit tov TCA bij behandeling depressie maar veel minder neveneffecten geassocieerd met inhibitie histaminerge, muscarinerge en adrenerge R nevenwerkingen o belangrijkste bijdrage deze nieuwe groep antidepressiva: beter getolereerd en intoxicatie bij overdosering minder ernstig o vnl in begin van behandeling: eerste 3w behandeling voelt men zich nog slechter daarna nevenwerkingen en werking o GI stoornissen (meest frequent maar verdwijnen snel): misselijkheid en braken ~ 5-HT 3 stimulatie best in begin s avonds nemen piek nausea gebeurt s nachts o vaak hoofdpijn o extrapyramidale neveneffecten: akathisie en parkinsonisme o mentale stoornissen: rusteloosheid (5-HT 2C stimulatie), angst, slapeloosheid, soms agressie, vijandigheid (vnl fluoxetine) o seksuele stoornissen: libido, impotentie (10 75%) o serotonine syndroom: vnl bij combinatietherapie o depressie doen omslaan in manie als dit optreedt diagnose unipolaire depressie opnieuw in vraag stellen antidepressivum onmiddellijk staken pt kan op lithium w ingesteld antipsychotica dan niet erg effectief o suicide? vnl bij jongeren <18j black box warning: rechthoekje op doosje met waarschuwing (hier verhoogd risico op suicide) niet bewezen er is geen molecule van markt gehaald SSRIs (behalve fluoxetine): CI <18j owv risico op automutilatie en suicide risico mogelijk omdat ze plots fut hebben om ideeën waar ze al langer mee speelden uit te voeren) bij volwassenen wel nog positieve benefit/risk ratio interacties o dynamisch owv eiwitbinding en werking o kinetisch: aantal SSRIs (fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine): zeer sterke inhibitoren van CYP isoenzymen ernstige neveneffecten door metabolisme andere GM die via dit enzym w gemetaboliseerd acute intoxicatie o frequent voorkomend probleem o igv monotherapie: zelden ernstige symptomen minder gevaarlijk dan bij TCAs heel hoge dosis nodig (behalve igv concomitante therapie / alcohol) o 75x dagdosis symptomen: bewustzijnsdaling, convulsies, ritmestoornissen o behandeling: tijdig actieve kool + supportieve therapie afhankelijkheid? o in principe niet o wel dervingsverschijnselen/rebound depressie igv plotse stop afbouwen! 9 P a g i n a

10 duizeligheid, hoofdpijn, nausea, sensorische stoornissen, plots heel slecht voelen opletten bij korte t 1/2 Serotonine- en noradrenaline- re-uptake inhibitoren (SNRI s) of dual reuptake inhibitoren minder nevenwerkingen dan TCAs stijging populariteit werking o 2 1/2 acties SERT blokkage NET blokkage (men besefte zich dat NA ook belangrijke rol speelt) DA conc maar alleen in prefrontale cortex o theoretisch vooral zinvol bij depressies met sterk gedaald positief affect (nood aan energie) 2 GM o venlafaxine: SERT inhibitie > NET inhibitie o duloxetine: SERT inhibitie = NET inhibitie krachtiger meer nevenwerkingen kinetiek o goede absorptie o intensieve metabolisatie: CYP2D6 substraat + inhibitor! o uitgesproken first pass effect nevenwerkingen o nausea (verdwijnt) o hoofdpijn, sedatie, duizeligheid o seksuele stoornissen vaak reden om te stoppen o iets minder veilig dan SSRIs igv acute intoxicatie (maar veiliger dan TCAs) contra-indicaties o <18 j onvoldoende bewezen werkzaamheid gestegen suicide risico (want hier zeker stimulatie fut) o relatieve contra-indicaties moeilijk controleerbare hypertensie MI ventriculaire aritmie o bipolaire stoornissen Monoamino-oxidase inhibitoren (MAO-I s): remming afbraak natuurlijk voorkomende monoaminen chemisch gezien vrij heterogene groep waren in feite eerste antidepressiva maar gebruik door opkomst TCA s, SSRI s en SNRI s sterk teruggedrongen o nog oa moclobemide en fenelzine in België op markt o MAO-I s w vaak succesvol toegepast in therapieresistente pt en die niet reageren op klassieke antidepressiva toepassing: voorbehouden aan specialisten owv potentieel gevaarlijke complicaties (vnl interacties met farmaca en voedselbestanddelen) werking o irreversiebele inhibitie MAO A en MAO B moclobemide: MAO A selectief MAO A/B structureel gerelateerd flavine bevattende enzymes lokalisatie MAOs MOA A predominant in noradrenerge zenuwuiteinden MAO B serotonerge, noradrenerge en histaminerge zenuwuiteinden 10 P a g i n a

11 welke NT breken ze af? MAO A preferentieel afbraak NA en 5-HT dopamine en tyrosine: afgebroken door beide MAOs effect nt beperkt tot CZS (MAOs zitten overal) centraal MAO A en MAO B perifeer vooral MOA A o veroorzaken snelle en langdurende stijging van centrale concentratie serotonine > noradrenaline > dopamine antidepressieve werking: tgv MAO A inhibitie 60-80% inhibitie noodzakelijk leiden tot irreversibele remming MAO ook als farmacon is verdwenen o algemeen: meten remming van MAO (vb. in bloedplaatjes) meer betekenis dan bepalen plasmaconcentratie van farmacon conventionele farmacokinetische parameters van weinig nut bij vaststellen ideale dosering MAO-Is optimaal antidepressief effect bij remming van 60 80% (w bereikt met ong 1 mg/kg/dag fenelzine) o owv irreversibele effect: voldoende lang wachten met instellen van therapie wanneer men overschakelt vanuit ander antidepressivum ongewenste effecten o hypotensie o centrale stimulatie: tremor, slapeloosheid, convulsies o toegenomen eetlust! dieet belangrijk o anticholinerge nevenwerkingen o hepatotoxiciteit (hydrazines) interacties (!!) o MAO-Is kunnen aanleiding geven tot hypertensieve crisis door excessieve accumulatie van biogene amines uit voeding (tyramine- of dopaminerijke voeding) of door interacties met andere GM kaasreactie = ernstige hypertensieve respons op tyraminebevattend voedsel tyraminebevattende producten: rode wijn, zware biersoorten, kaas, overrijpe bananen, tuinbonen, gistextract, niet-verse vlees- of visproducten (vb. zoute en zure haring, lever, leverworst, paté, kaviaar), chocolade, vijgen, avocado tyramine: potente releaser van NA terwijl MAO is geïnhibeerd GM absoluut vermijden: efedrine, methylfenidaat, levodopa, amfetaminen o in combinatie met andere GM die inwerken op serotonerge NT (tricyclische antidepressiva, SSRIs) of tryptofaan: MAO-Is kunnen serotonine syndroom veroorzaken gekenmerkt door gevaarlijke hyper- of hypotensie, hyperthermie, convulsies, excitatie, confusie, tremor, hyperreflexie, myoclonus, tachycardie en diarree hypertermie: bijna altijd erbij excitatie!! langdurig owv irreversibele blokkage (niet acuut, kan weken duren) komt heel vaak voor Melatonine receptor agonist: agomelatine = melatonerge agonist en 5-HT 2C-antagonist werking o stimulatie melatoninereceptoren (MT 1 en MT 2) die normaal door endogeen melatonine w geactiveerd o blokkering 5-HT 2C receptoren die normaal door endogeen serotonine w geactiveerd werking gedeeltelijk ontleend aan gunstig effect op slaap (dikwijls verstoord bij depressie) geen seksuele nevenwerkingen nog niet terugbetaald Kruiden mee opletten (want wordt niet gecontroleerd)! 11 P a g i n a

12 Sint-Janskruid o effect wsl tgv hypericine (complexe structuur moeilijk af te zuiveren) o werkingsmechanisme onduidelijk o alleen eventueel bij milde depressie effect bij lichte vormen mss placebo? ethisch moeilijk want er zijn effectievere GM o nevenwerkingen: nausea, duizeligheid, verwardheid, hoofdpijn o over The Counter (OTC) quid onzuiverheden/andere bestanddelen? o interacties inductor CYP3A4 en inductor P-glycoproteïne (P-GP) vb. metabolisatie pil ongewenste zwangerschappen Samenvattend: richtlijnen antidepressiva correcte diagnose: unipolair vs bipolair ernst inschatten: licht/matig/zwaar keuze o ifv nevenwerkingen, symptomen/voorkeur patiënt en kostprijs o eerste keuze = generische SSRI startprincipes o lage startdosis o 2 4 weken voor resultaat, minimum 6 8 weken wachten o therapeutisch falen: check dosis (suboptimaal?) o combinatie psychotherapie igv weinig of geen respons o switchen zelfde groep vs andere groep cave fluoxetine: lange t 1/2 o associëren cave serotonine syndroom, drug-vrij interval o associatie/opdrijven psychotherapie igv goede respons o minstens 6 8 maanden verder zetten o zelfde dosis aanhouden o in bepaalde situaties: onderhoudsdosis aangewezen bij stoppen o afbouwen (over 4-tal weken) o follow-up specifieke groepen o kinderen voorkeur psychotherapie indien noodzakelijk: fluoxetine (vanaf 8j) o ouderen vaak onderbehandeld suicide-risico veel hoger! SSRIs zeker eerste keuze Vermijd TCAs lagere startdosis tragere respons langer doorgeven na respons (minstens 12 maanden) o zwangerschap/borstvoeding risico therapie afwegen tegen risico depressie alternatief: psychotherapie, electroconvulsietherapie 12 P a g i n a

13 Farmacotherapie van psychose en manie: antipsychotica en lithium Inleiding Psychotische aandoening = psychiatrisch ziektebeeld waarbij pt contact met werkelijkheid verloren heeft psychose = verlies aan werkelijkheidszin o uit zich in agitatie, disorganisatie, paranoia, depressie o verstoorde capaciteit tot redeneren noodzakelijk gepaard met hallucinaties en/of delusies (wanen) meerdere psychiatrische aandoeningen waarbij psychoses kunnen optreden o schizofrenie o bipolaire stoornissen: cyclisch veranderend gemoedspatroon extreme pieken (manische fase) extreme dalen (depressieve fase) o borderline persoonlijkheidsstoornis o ernstige vormen van depressie en dementie Shizofrenie (= syndroom) ernstige psychiatrische aandoening o geschatte prevalentie 1% in algemene bevolking o psychose = noodzakelijk symptoom eerste tekenen meestal vroeg: adolescentie of jong volwassen leeftijd (20 30 j) vaak vooraf prodromale fase ( early warning signs ) kan zich op vss manieren aankondigen o perceptief-cognitief aandachts- en concentratiestoornissen derealisatie en depersonalisatie gevoel overweldigd te worden waanachtige stemming sensitief-interpretatieve instelling vreemde ideeën o affectief: dysforie, achterdocht (vb. achtervolgingswaan), depressie, angst, stemmingswisselingen o gedragsafwijkingen: zelfverwaarlozing, sociale isolatie, opwinding, slaapstoornissen, interesseverlies DSM-IV criteria voor schizofrenie o kenmerkende symptomen 2 symptomen van volgende (elk gedurende belangrijk deel vd tijd tijdens 1 maand (behalve igv succesvol behandeld)) delusies = slechte interpretatie van realiteit (vb. denken dat men Napoleon is) hallucinaties = dingen zien die er niet zijn igv schizofrenie: vnl auditief mensen horen die over hen praten of aansporen om dingen te doen onsamenhangende spraak vb. frequent draad kwijtraken of incoherentie ernstig chaotisch of katatoon gedrag (motorisch / houding) negatieve symptomen: vervlakking affect, gedachten- of spraakarmoede, apathie, zelfverwaarlozing, asociaal gedrag moelijk te behandelen; sommige GM hebben zelfs kans om ze te induceren o sociaal/beroepsmatig dysfunctioneren functioneren op 1 terreinen (werk, relaties, zelfverzorging): duidelijk onder niveau dat voor aanvang stoornis werd bereikt o duur: symptomen minstens 6 maanden aanwezig waarvan minstens 1 maand met symptomen die voldoen aan criterium A o uisluiten van schizoaffectieve of stemmingsstoornissen o uitsluiten van GM of somatische aandoening o samenhang met pervasieve ontwikkelingsstoornis (al bij geboorte aanwezig) symptomen: op te splitsen in o cognitief affectief agressief cognitieve symptomen (altijd): executive dysfunction vermindering/verlies van denkvermogen concentratievermogen logica aandacht planning/organisatie 13 P a g i n a

14 bepalen van/aanhouden van doelstellingen probleemoplossend gedrag affectieve symptomen: depressie-like, angst, suïcidaal agressieve symptomen: beperkte impulscontrole, verbale/seksuele agressie, automutilatie o positief vs negatief Positief Wanen Hallucinaties - auditief - visueel - sensorisch - olifactorisch Negatief Allogie ( spraak) Affectieve afvlakking Asociaal gedrag Anhedonie (geen plezier meer kunnen hebben) Avolitie = initiatief, niets meer afmaken belangrijk voor prognose Excessen, overdrijven na eerste episode: meeste pt en ontwikkelen chronische aandoening met herhaalde opflakkeringen psychosociaal en professioneel functioneren vaak ernstig verstoord onderliggend pathofysiologisch mechanisme: nog onduidelijk o zeker: zowel genetische als omgevingsfactoren spelen rol genetische factoren 80% heriditeit doch niet noodzakelijk erfelijk hoogste risico voor kinderen/siblings in combinatie met omgevingsfactoren hogere paternale leeftijd op genniveau nog weinig aangetoond omgevingsfactoren perinatale factoren: hypoxie, maternele infecties, maternele stress, maternele malnutritie vroege kinderjaren: aspecifieke emotionele motorische en gedragsstoornissen, trauma s die aanleiding geven tot paranoïd denken, andere: stadsomgeving, migranten, isolatie, cannabis, o hypothesen: bijkomende rol van overactivatie van dopaminerg systeem verminderde werking van glutamaatsysteem andere neurotransmitters betrokken: glutamaat, serotonine, GABA o verschillende symptomen toe te schrijven aan vss regio s in hersenen positieve symptomen: mesolimbisch systeem negatieve symptomen: mesocorticale/prefrontale cortex, nucleus accumbens beloningscircuits cognitieve symptomen: dorsolaterale prefrontale cortex agressieve symptomen: amygdala en orbitofrontale cortex affectieve symptomen: ventromediale prefrontale cortex neurotransmitters in psychose o dopamine heeft grote rol antipsychotica: blokkade van D 2-receptoren obv neuro-imaging: bij schizofrenie op moment van acute psychotische fase verhoogde dopamine synthese verhoogde dopamine release verhoogde dopamine concentraties in synaptische spleet overactiviteit van mesolimbische dopaminerge ptw verantwoordelijk voor positieve symptomen bij psychose onafhankelijk van oorzaak (schizofrenie, GM, drugs, andere psychiatrische aandoeningen) cocaïne werkt vaak psychotisch: induceert oa release van DA thv mesolimbisch systeem positieve symptomen mesolimbische dopamine hypothese voor positieve symptomen van schizofrenie dopaminerge neuronen synaptische spleet en in neuron: MAO-A en MAO-B breken DA af (farmacotherapie van Parkinson grijpt op MAO-B in) D 2-receptor: inhibitie door antipsychotica oa release presynaptisch 5 dopaminerge ptws (zie slides) o rol glutamaat 14 P a g i n a

15 glutamaat: belangrijkste exciterende neurotransmitter in CZS (master switch of brain) aminozuur voornaamste rol in proteïnesynthese wellicht grote rol in pathofysiologie schizofrenie belangrijk doelwit voor nieuwe GM belangrijke glutamaat-receptor = NMDA receptor (N-methyl-D-aspartaat) NMDA receptor hypothese voor schizofrenie antagonisme positieve, affectieve, negatieve en cognitieve symptomen ketamine: induceert negatieve symptomen fencyclidine: induceert positieve en negatieve symptomen igv onderontwikkeling NMDA-R: interneuronen slecht gereguleerd slechte regulatie pathways (zie tekening) mesolimbisch: NMDA-R op corticale GABA interneuronen hypoactief corticale hersenstam naar VTA overgeactiveerd excessieve vrijlating glutamaat in VTA excessieve stimulatie mesolimbische dopamine-ptw release DA nc. accumbens mesocorticaal: NMDA-R op corticale GABA interneuronen hypoactief corticale hersenstam naar VTA overgeactiveerd excessieve vrijlating glutamaat in VTA excessieve stimulatie van pyramidale neuronen (GABA) hersenstam inhibitie mesocorticale dopamine-neuronen release in cortex behandeling psychose o best zo vroeg mogelijk! o antipsychotica vormen hoeksteen van behandeling schizofrenie o soms w adjuvante therapie opgestart ifv symptomatologie: korte behandeling met benzodiazepines, antiparkinson middelen, lithium, antidepressiva, carbamazepine, prognose: globaal redelijk somber o beperkte groep slaagt erin ondanks aandoening normaal sociaal en professioneel leven te leiden o nieuwe episoden beperkte groep pt en blijft na eerste episode min of meer klachtenvrij meeste pt en ontwikkelen chronische aandoening met recidiverende psychotische episodes nood aan levenslange farmacotherapie = zeer hoge kost voor sociale zekerheid direct: tgv ziekte, behandeling, indirect: tgv bijdrage aan sociale zekerheid 50% vd pt en leeft nu min of meer onafhankelijk mits financiële en logistieke ondersteuning minderheid: therapieresistent psychotische periodes dominant o outcomes individueel niet te voorspellen o opnames minder lang dan vroeger dankzij medicatie o hoge mortaliteit (8x hoger dan controls): tgv ziekte, medicatie of suïcide Bipolaire stoornis Bipolaire (manisch-depressieve) stoornis = stemmingsstoornis gekenmerkt door afwisselend optreden van manische en depressieve episoden o ook vaak psychosen bij; vaak moeilijke diagnosestelling o als er ooit manische pieken geweest zijn: geen unipolaire stoornis niet meer manisch depressief genoemd want kan ook als er enkel afwijkingen nr boven op mood chart (manisch) zijn geweest gecombineerde periode ook mogelijk o verschillende mogelijkheden (zie slides) sterk recidiverend karakter manische episode: aanhoudend verhoogde (eufore) of prikkelbare (dysfore) stemming o duidelijke beperkingen in sociale, beroepsmatige en relationele functioneren oa door verminderd oordeels- en kritiekvermogen o veel psychotische verschijnselen mogelijk vb. grootheidswanen o veel manische pt en: geen ziektebesef overtuigd dat ze beter dan ooit functioneren iedereen die tegendeel zegt is onbenullig, hinderlijk of zelfs vijandig grote moeilijkheden met omgeving mogelijk behandeling vaak heel moeizaam o diagnostische criteria 15 P a g i n a

16 DSM-IV criteria 2 nodig voor diagnose pathologische euforie ongewone irriteerbaarheid 3 nodig (of 4 als mood enkel irriteerbaar is) extreem zelfbeeld, gedachten van grandiositeit toegenomen doelgerichte activiteit of agitatie extreme verleiding door risicovol gedrag en activiteiten: seksuele interacties, drug- en alcoholmisbruik verminderde behoefte aan slaap verstrooidheid, verminderde concentratie spraakwaterval racende gedachten bovenop DSM-IV symptomen ook weinig ziekte-inzicht (zwak beoordelingsvermogen, ontkenning dat iets fout gaat) grote impact op/verstoord sociaal leven grote impact op/verstoord professioneel leven vaak zeer ingrijpende gevolgen o verhoogde energie of rusteloosheid o ongepast sociaal gedrag (provocatief, intrusief, agressief) o igv manische symptomen minder hevig maar wel duidelijk waarneembaar verschil met normale gedrag van pt: hypomane episode o vss hersenregio s betrokken nt zo heel zwart-wit depressieve episode: zelfde als bij unipolaire depressie o op voorgrond: aanhoudend depressieve stemming en verlies van belangstelling o niet volledig depressieve episode = dysthymie onderliggend pathofyiologisch mechanisme onduidelijk maar wel rol genetica + omgeving behandeling = 2 fasen o acute behandeling van stemmingsepisoden medicamenteuze behandeling van acute ernstige manie (al dan niet met psychotische verschijnselen) antipsychotica igv psychotische manie benzodiazepine in vroeg stadium: stemmingsstabilisator (meestal Li + ) toegevoegd tegelijk starten met antipsychoticum want duurt iets langer voordat stemmingsstabilisator werkt o profylactische onderhoudsbehandeling met stemmingsstabilisator in principe voor onbepaalde termijn voortgezet want aandoening geneest niet uitingen ervan worden onder controle gehouden lithium is middel van eerste keuze niet bij alle pt en effectief ook carbamazepine en valproïnezuur kunnen w gebruikt als profylacticum met levenslange correct gedoseerde farmacotherapie, strict aangepaste levensstijl en voldoende sociale omkadering: mensen die lijden aan bipolaire stoornis kunnen bevredigend leven leiden depressieve episodes: voorkomen door stemmingsstabilisator (mogelijk met associatie antidepressivum?) Antipsychotica Meestal onderverdeeld in klassieke/typische antipsychotica en atypische antipsychotica historische onderverdeling in praktijk minder absoluut onderling weinig verschil in doeltreffendheid maar effecten zijn eerder molecule-gebonden (ipv karakteristiek voor klasse klassieke/atypische antipsychotica) bijwerkingen: klasse-effect mogelijk wel relevanter Chemie van antipsychotica: onderscheid tss vss klassen fenothiazinen o tricyclische structuur: 2 benzeenringen verbonden door zwavel- en stikstofatoom o vb. levomeprozamine 16 P a g i n a

17 thioxanthenen o lijken qua structuur en farmacologisch profiel op fenothiazinen maar stikstofatoom vervangen door koolstofatoom o vb. flupentixol, zuclopentixol butyrofenonen o structureel zeer verschillend maar farmacologische eigenschappen heel gelijkaardig aan die van fenothiazinen o vb. haloperidol, pipamperon difenylpiperidinen o structureel vergelijkbaar met butyrofenonen o vb. fluspirileen, pimozide benzamides o gesubstitueerde amidederivaten van benzeenzuur o vb. sulpiride, amisulpride atypische antipsychotica o vb. aripiprazol, clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidon, sertindol, Asenapine Werkingsmechanisme van antipsychotica Voornaamste: antagonisme van dopamine-2-receptoren (D 2-receptoren) vnl antagonisme dopaminereceptoren in mesocorticale en mesolimbische systeem o mesolimbisch: effect op positieve symptomen o mesocorticaal secundaire negatieve symptomen (neven)werkingen o blokkage D 2-R nigrostriataal extrapiramidale (neven)werkingen (EPS) o blokkage D 2-R tubero-infundibulair endocrinologische (neven)werkingen zowel directe D 2-receptor-blokkade als secundaire blokkade van depolarisatie zijn belangrijk voor antipsychotisch effect o antipsychotisch effect treedt op na enkele dagen maximaal effect over enkele weken o minstens 60% vd D 2-receptoren moet geblokkeerd zijn voordat klinische werkzaamheid kan optreden Vnl atypische antipsychotica: nog interactie (met sterk variërende affiniteit) met vss klassen receptoren verklaring van (neven)werkingen dopamine D 2 o verbetering positieve symptomen o inductie extrapiramidale symptomen (EPS) en tardieve dyskinesieën (TD) o toegenomen prolactinemie antagonisme serotonine: daling nevenwerkingen en secundaire negatieve symptomen o serotonine 5-HT 2A blokkade maakt atypische antipsychotica atypisch serotonine stijging DA nigrostriataal en mesocorticaal tgv rechtstreeks: postsynaptische 5-HT 2A receptoren in dopaminerge neuronen onrechtstreeks via 5-HT 2A receptoren op GABA interneuronen verbetering negatieve symptomen, depressieve symptomen, slaapkwaliteit, cognitieve symptomen, agressieve/impulsieve symptomen vermindering EPS LSD = partiële agonist van 5-HT 2A receptoren veroorzaakt hallucinaties o serotonine 5-HT 2C: gewicht en eetlust adrenerg α 1 -antagonisme o orthostatische hypotensie, duizeligheid, vallen, tachycardie o seksuele bijwerkingen o potentiëring anti-psychotisch effect (want ondersteuning bij positieve symptomen) o anti-agitatie histamine H 1-antagonisme: sedatie, slaperigheid, gewicht 17 P a g i n a

18 acetylcholine-antagonisme (muscarinerg) o cognitieve functies (vnl geheugen) en EPS o mogelijk TD o delirium, droge mond, troebel zicht, urineretentie, nausea, braken, constipatie, glaucoom, seksuele problemen Farmacokinetiek meestal oraal of intramusculair (depot preparaten), soms IV dosis moet individueel sterk w aangepast o absorptie na orale inname voor meeste antipsychotica onvoorspelbaar variërende plasmaconcentratie ifv dosis o relatie tss plasmaconcentratie en klinisch effect sterk wisselend (niet erg lineair) sterk first-pass effect (dundarm en lever) meeste antipsychotica t 1/2 tss 15 30u heel lipofiele producten o hoog V d o hoge eiwitbinding o door BBB, placenta, in moedermelk o itt domperidone (gastroprokineticum) dopamine-antagonist die niet door BBB gaat behalve thv chemoreceptor trigger zone (BBB dunner) braakneiging kinderen: sowieso dunne BBB opletten eliminatie o uitgebreide metabolisatie via vnl CYP2D6 o excretie via nieren + gal rekening houden met hoog percentage non-compliance therapietrouw verbeteren door o gebruik smelttabletten bij geïnstitutionaliseerde pt en o gebruik depotpreparaten Farmacodynamiek D 2-receptorblokkade = hoeksteen van antipsychotisch effect + verantwoordelijk voor deel vd bijwerkingen meeste antipsychotica: ook sedatief effect o meest uitgesproken bij opstart behandeling maar meestal blijvend kan zinvol zijn o maar niet gebruik bij behandeling van louter angst- of slaapstoornissen (owv ongewenste effecten) oude term: neuroleptica owv inhiberend effect op nemen van initiatieven, verlies van interesse in omgeving en verminderd uiten van emoties o pt en blijven aanspreekbaar en weinig negatieve impact op cognitie o effecten treden meestal op voor typische antipsychotische effecten (vb. afname hallucinaties, delusies en chaotisch denken) o term tegenwoordig nog enkel gebruikt om karakteristieke neurologische effecten te beschrijven voor GM te beschrijven: term antipsychotica wisselend effect op negatieve symptomen Indicaties acute en chronische behandeling van schizofrenie en andere acute psychotische stoornissen adjuvante therapie in behandeling van o manische stoornissen/bipolaire stoornis o psychotische depressies o gedragsstoornissen vb. igv verstandelijke handicap of dementie o persoonlijkheidsstoornissen vb. borderline o chorea van Huntington anti-emeticum in specifieke situaties o vb. ikv oncotherapie: inhibitie chemoreceptor trigger zone ( braakneiging) + sedatief 18 P a g i n a

19 Bijwerkingen Antipsychotica verschillen onderling weinig qua werkzaamheid maar wel duidelijke verschillen op gebied van bijwerkingen uitzondering: clozapine zowel hogere werkzaamheid als meer ernstige bijwerkingen voornaamste bijwerkingen: cardiovasculair, neurologisch, endocrien en autonoom o typische antipsychotica: vnl extrapyramidale stoornissen o atypische antipsychotica: meer metabole bijwerkingen globaal: antipsychotica na juiste indicatiestelling en bij correcte toediening relatief veilige geneesmiddelen met duidelijk positieve benefit/risk ratio Cardio- en cerebrovasculair meest voorkomende CV bijwerking: orthostatische hypotensie o kan resulteren in syncope en vallen veel antipsychotica: ritmestoornissen o verlengd QT-interval, torsade de pointes, cardiaal arrest o daarom te vermijden in mate mogelijke gelijktijdige toediening andere gekende/potentiële cardiotoxische GM (anti-aritmica of TCAs) gebruik bij bestaande cardiale problemen o recente studies: licht verhoogd risico op plotse cardiale dood even groot voor typische als atypische antipsychotica beperking bij studie: pt en met baseline diagnose schizofrenie werden uitgesloten uit cohorte andere publicaties tonen inconsistent effect van chronische behandeling met antipsychotica op mortaliteit schizofrene pt en bijwerking mogelijk vnl belangrijk bij oudere (deliere) populatie tgv metabole bijwerkingen: mogelijk verhoogde CV morbiditeit en mortaliteit Neurologisch!! vss neurologische syndromen kunnen optreden bij gebruik antipsychotica o vnl extrapiramidaal systeem betrokken iets minder uitgesproken bij atypische antipsychotica o meest uitgesproken bij sterkste D 2-receptor antagonisten (tricyclische piperazines en butyrofenonen) 6 vss neurologische syndromen o 4 snel na opstarten therapie acute dystonie: tonische contracties / spasmen van spiergroepen vnl thv hoofd, tong, nek en rug grimassen, torticollis, oculogyre crisis (verlengde opwaartse deviatie vd ogen), abnormale contracties spinale spieren (tot opistotonus) of ademhalingsspieren meestal bij opstarten therapie DD epilepsie, hysterie zeer beangstigend voor patiënt dystonie ademhalingsspieren potentieel gevaarlijk behandeling dosis verlagen / switch reageert goed op anticholinergica (IV igv acuut gevaarlijk, anders IM) akathisie subjectief gevoel van innerlijke onrust: gevoel van gejaagdheid, angst, discomfort daardoor motorische onrust (neiging om voortdurend te bewegen): onvermogen om te blijven zitten, subjectieve bewegingsdrang DD (psychotische) agitatie dosisverhoging nodig behandeling dosisreductie of switch soms associatie propanolol: niet-selectieve β-blokker symptomen nervositas (tachycardie, tremor, ) vaak spontaan rustiger al doet het neurologisch niks 19 P a g i n a

20 soms associatie anxiolytica ook bij nieuwe antipsychotica (ander mechanisme dan EPS) vaak ondergediagnosticeerd belangrijke reden voor stop met medicatie drug-induced (pseudo)parkinsonisme = extrapyramidaal syndroom (EPS) tgv verminderde dopaminerge werking thv basale ganglia ontwikkelt geleidelijk vanaf opstart brady- of akinesie, vertraagde bewegingen, rigiditeit, rusttremor DD depressie, negatieve symptomen behandeling anticholinergica amantadine (anti-parkinson GM) nooit levodopa of dopamine-agonisten voorbode voor chronische gevreesde nevenwerking TD maligne neuroleptisch syndroom: lijkt op zeer uitgesproken parkinsonisme symptomen rigiditeit, tremor, catatonie verminderd bewustzijn autonome stoornissen (hyperthermie, zwakke pols, hypotensie) gestegen creatinine fosfokinase (CKP), soms myoglobinemie (nefrotoxiciteit) medische urgentie! mortaliteit 10 20% behandeling: dantroleen en/of bromocriptine o 2 eerder laattijdig na langdurige behandeling rabbit -syndroom = peri-orale tremor onderliggende mechanisme ongekend reageert goed op anticholinergica tardieve dyskinesie (TD): stereotiepe, repetitieve, pijnloze, onvrijwillige choreatische bewegingen van gelaat, mond, oogleden, extremiteiten of romp vnl bij oudere pt en verdwijnen tijdens slaap (zoals meeste EPS) variëren in tijd afhakelijk van stress of emotionele toestand onderliggend mechanisme ongekend komt door langdurige toediening (klassieke) antipsychotica wsl te maken met upregulatie en/of hypersensitisatie DA-neuronen nigrostriataal systeem eens het optreedt, krijg je het niet meer weg soms wel door dosisverhoging maar kan je niet blijven doen kan toenemen bij dosisreductie persisteert soms na stoppen behandeling bij 5% vd pt en behandeld per jaar overige neurologische ongewenste effecten: hypnosedatie, convulsies, dysforie, depressie neurolepsis (vooral oudere antipsychotica) o apathie, anhedonie, gebrek aan motivatie, gebrek aan interesse, geen behoefte aan sociaal contact o ook secundaire negatieve symptomen genoemd o tgv D 2-receptor blokkade in mesocorticale DA pathway o ook tgv blokkade van D 2-receptoren in mesolimbisch systeem ( reward center ) Metabool en endocrien iets vaker bij atypische antipsychotica frequent bij langdurig gebruik: gewichtstoename en geassocieerde lange termijn complicaties o wellicht belangrijkste factor bij stijging plotse cardiale dood o door reward centrum dat ze willen stimuleren: meer inname (zoet) voedsel, roken, 20 P a g i n a

21 o lange termijn complicaties: insulineresistentie, optreden of deterioratie diabetes type 2, hypertensie, hyperlipidemie o kan aanleiding geven tot metabool syndroom klinisch significante verergering minstens 3/5 van: abdominale obesitas, arteriële hypertensie, hyperglycemie, hypertriglyceridemie, lage HDL-cholesterol negatief effect op mortaliteit (zeker bij combinatie met steruk uitgesproken nicotineen/of alcoholgebruik) stijging serum prolactine tgv D 2-receptorblokkade in tubero-infundibulaire DA ptw o zowel bij mannelijke als bij vrouwelijke pt en o gynecomastie, galactorree, fertiliteitsstoornissen, potentiestoornissen, vervroegde osteoporose Hematologisch beenmergsupressie en zeldzaam agranulocytose vnl bij gebruik clozapine o daarom enkel bij refractaire schizofrenie in goed omkaderde setting gebruikt o strikte opvolging leukocytose aangewezen GI en hepatisch vnl bij chlorpromazine: leverfunctiestoornissen (daarom leverfunctie bepalen voor start) clozapine: ileus en hypersalivatie mogelijk soms: droge mond (anti-muscarine effect), constipatie, verslikking en nausea Andere: huidreacties (urticaria, fototoxiciteit), epilepsie, pigmentaire retinopathie, ontwenningsverschijnselen, depressie Contra-indicaties en risicopopulaties zwangerschap o afgeraden tijdens volledige duur zws o 3 e trimester: verhoogd risico voor extrapyramidaal syndroom bij neonatus oudere pt en o zeer nauwgezette indicatiestelling owv comorbiditeit en concomitante medicatie o indien geïndiceerd: dosis zo laag mogelijk houden + strikte follow-up cardiale belasting: ikv ritmestoornissen en verhoogd CV-risico kinderen (behalve in extreme gevallen) epilepsiept en = risicopopulatie angst en slapeloosheid buiten context psychose zijn GEEN indicatie voor antipsychotica Interacties belangrijke interacties: soms met ernstige klinische gevolgen versterking van werking sedativa, alcohol, antihistaminica en analgetica associatie met andere middelen die convulsie verlagen (vb. antidepressiva, fluoroquinolonen) convulsies mogelijk vermindering werking levodopa en andere anti-parkinsonmiddelen aantal antipsychotica (vb. risperidone, haloperidol): minstens deels via CYP450-enzymen (CYP2D6) gemetaboliseerd Praktijk: opstarten van antipsychoticum strikte indicatiestelling o te verwachten risk/benefit ratio zo laag mogelijk o uitgesproken symptomen? o baseline tests van leverfunctie, BD, altijd laagst effectieve dosis effect op psychotische symptomen kan reeds optreden na enkele dagen o maar mogelijk tot 6 weken na opstart 21 P a g i n a

22 o als slechts partieel effect: minstens 12 weken behandeling verderzetten nadien: kans op majeure verbetering duidelijk lager na controle acute fase: progressieve afbouw naar onderhoudsdosis o 30 50% vd pt en behouden deels blijvende symptomen van aandoening o globaal: bij 60 90% vd pt en verbetering van symptomen o 10 20% vd pt en: geen effect op symptomen (refractaire psychosen) Lithium Werkingsmechanisme van Li + Nog niet volledig duidelijk effect op elektrolyten en ionentransport: lithium heeft overeenkomst met belangrijke ionen in cellulair metabolisme kan als metaalion interfereren met vss ionenkanalen o fysiochemisch: sterke overeenkomst met Na + Li + -ionen gaan doorheen Na + -kanalen efficiëntie vglbaar als die voor Na + ionen Li + via Na + -kanalen naar binnen generatie actiepotentiaal Li + kan niet terug door Na/K ATPase stijging Li + concentratie IC gedeeltelijk verlies IC K + depolarisatie (verhoogde elektrische exciteerbaarheid) o minder overeenkomst met K +, Ca 2+ en Mg 2+ effecten op NT (DA, NA, 5-HT, ACh) en hun release, metabolisatie, effect op second messengers die actie van NT beïnvloeden o 2 invloeden remming adenylaatcyclase-activiteit vertraging van cyclus van fosfo-inositol systeem o gevolg: effect van NT met M-cholinerge en α-adrenerge werking vermindert nt duidelijk in hoeverre deze effecten direct verantwoordelijk zijn voor werking en bijwerkingen Werking indien gegeven aan gezonde personen: geen effect o niet sedatief, niet onderdrukkend, niet euforiserend o werkt wel bij mensen met bipolaire stoornis selectieve IC opname o vnl hersenen (= wat beoogd w) en nieren (= slecht want toxiciteit) o afhankelijk van selectieve opname door Na + -kanalen nog veel ongekend Farmacokinetiek Toediening onder vorm van lithiumzouten zouten w na orale toediening volledig geabsorbeerd o vrijwel compleet binnen 6 8u o piek plasmaconcentratie binnen 30 minuten 2u anion heeft geen invloed op eigenschappen van preparaat o wel erop bedacht zijn dat vss zouten per milligram ongelijke hoeveelheid lithium bevatten o meestal lithiumcarbonaat (100 mg bevat 2,7 meq Li + ) gewone lithiumcarbonaattabletten of capsules: na 1,5 2u maximale plasmaspiegel o grote interindividuele spreiding o lithiumpreparaten met vertraagde afgave (vb. Priadel ): bereiken van maximale plasmaconcentraties duurt iets langer Distributie in totaal lichaamswater trage opname in IC compartiment 22 P a g i n a

23 o initieel distributievolume 0,5 L/kg o na 2 3 weken: 0,7 0,9 L/kg o redelijk klein distributievolume maar belangrijke IC component geen eiwitbinding in plasma traag door BBB concentratie in CSV is ong 50% van plasmaconcentratie Eliminatie: Li + -ion w ong volledig door nieren uitgescheiden dus geen metabole eliminatie lithiumklaring = 20% van die van creatinine plasmahalfwaardetijd: ong 24u o varieert tss 12 48u o afhankelijk van duur behandeling, nierfunctie en leeftijd in nier gedraagt lithium zich enigszins als natrium o na passage door glomerulus: 70 80% samen met natrium gereabsorbeerd samen met Na + in PT en opstijgende tak vd lis van Henle maar niet in distale tubulus o reabsorptie staat onder invloed van Na + -balans bij negatieve balans (zouttekort): meer lithium gereabsorbeerd kan bij gelijklijvende inname leiden tot stijging lithiumspiegels bijwerkingen bij positieve balans: meer lithium geëxcreteerd Toxiciteit op cellulair niveau: te wijten aan IC accumulatie van Li + Li + diffundeert met zelfde permeabiliteit als Na + doorheen Na + -kanalen maar Na/K pomp is minder efficiënt in naar buiten pompen Li + ivm Na + bij therapeutische plasmaconcentratie: steady state accumulatie Li + in IC milieu na 2 weken Therapeutic drug monitoring (TDM) nodig owv nauw therapeutisch venster + mogelijk toxische bijwerking van Li + gewenste lithiumspiegel o profylactisch: 0,6 0,8 meq/l bij onvoldoende effect tot 1,2 meq/l kinderen en bejaarden: gevoeliger voor bijwerkingen dus 0,4 0,8 meq/l o acute manie: 0,8 1,2 meq/l (bij geen resultaat tot 1,5 meq/l) plasmaspiegels >2 meq/l toxische neveneffecten plasmaspiegelbepaling o bloedmonster afnemen 12u na laatste (avond)inname o tijdens instellen op lithium: plasmaspiegel 2x/week controleren steady state w bereikt na 4 5 dagen o als eens goede stabiele plasmaconcentratie is verkregen: 1 2x per 2 3 maanden controleren enkel Li + opstarten bij pt en die willen meewerken Indicaties acute manie (add-on) chronische/onderhoudstherapie bij bipolaire stoornis o meestal als add-on (lagere dosis, minder nevenwerkingen) heel soms: onderhoudsbehandeling van recidiverende majeure unipolaire depressies Bijwerkingen goed verdragen maar bijwerkingen toch heel frequent o tot 90% vd pt en heeft één of meer bijwerkingen o meestal milde aard o algemeen dosisafhankelijk en verdwijnen of verminderen met daling plasmaspiegel polyurie en polydipsie: bij 40% vd behandelde pt en o tgv verminderde gevoeligheid nieren voor antidiuretisch hormoon 23 P a g i n a

24 o meestal moet hier niets aan gedaan w o extreme gevallen (bij urineproductie >4L/24u): hydrochlorothiazide of amiloride (diuretica) bijgeven paradoxale vermindering van urineproductie langdurige toediening lithium in hoge doses schadelijke werking op nieren (nefrotoxisch) o geregelde controle creatininegehalte tijdens lithiumtherapie nodig vnl bij pt en waarbij polyurie is ontstaan o uiterste geval: nierziekte kan CI vormen voor voortzetting lithiumtherapie 5%: reversibele hypothyroïdie o al dan niet met ontwikkeling struma (goiter, vergrote schildklier) o tgv minder gevoelig w schildklier voor TSH vermindering T 4-afgifte o kan behandeld w met L-thyroxine neurologische bijwerkingen vaak gezien o tremor vd handen propanolol kan w gegeven o sommige pt en: plotse kortdurende spierschokjes in armen of benen (vaak s nachts) o neuropsychologische bijwerkingen rusteloosheid, concentratie- en geheugenstoornissen vnl oudere pt en gevoelig voor bijwerkingen (soms ten onrechte aan beginnende dementie gedacht) GI klachten: vnl in begin behandeling o vb. misselijkheid, braken en diarree o ernstige gevallen: proberen tabletten samen met maaltijden te geven of van preparaat wisselen gewichtstoename (kan vrij uitgesproken zijn) o kan deels berusten op toegenomen gebruik dranken met hoge calorische waarde o lithium ook directe invloed op koolhydratenstofwisseling verhoging talgproductie soms optreden of verergeren acne of psoriasis alopecia (haarverlies) Contra-indicaties absolute contra-indicaties: niet of nauwelijks relatieve contra-indicaties o ziekten met ernstige verstoring van elektrolythuishouding o ziekten waarbij natriumbeperkt dieet moet w gehouden vb. hartaandoeningen, nierziekten, ziekte van Addison o ziekten waarbij diuretica moeten w gegeven o pt en met hersenbeschadiging en bejaarde pt en: gevoeliger voor neurologische en psychische bijwerkingen o eerste helft zws + rekening mee houden dat lithium uitgescheiden w in moedermelk Interacties!! schadelijke interactie met antipsychotica o heel geringe toegenomen kans op encefalopathie o onder goede controle: gelijktijdig toedienen antipsychotica en lithium zeker verantwoord veilige combinatie met antidepressiva vss GM kunnen aanleiding geven tot hogere lithium-plasmaspiegels intoxicaties o vnl bekend voor diuretica altijd noodzakelijk vaker plasmaspiegels te bepalen als men diureticum aan lithium wil toevoegen Na + w uitgewassen signaal voor meer reabsorptie Li + plasmaspiegelstijging enorm hoogste risico bij thiaziden: grijpt thv distale tubulus aan heel proximaal deel (waar Li + reabsorptie volledig gebeurt) stimulatie reabsorptie heel uitgesproken toxiciteit lisdiuretica: reabsorptie van Na + blijft belangrijker dus minder risico o GFR dus tubulaire reabsorptie: door NSAIDs, ACE-inhibitoren en sartanen o enkele AB 24 P a g i n a

25 andere middelen: verapamil, α-methyldopa, ACE-inhibitoren en theofylline o verapamil: kan sterk uitgesproken bradycardie geven oppassen want w soms bij bipolaire stoornis gegeven o α-methyldopa: confusie en tremor o theofylline: tegenovergesteld effect als NSAIDs renale clearance plasmaspiegels Li + aantal somatische aandoeningen met negatieve natriumbalans kunnen aanleiding geven tot verhoging lithiumspiegels o natriumbeperkt dieet, rigoureus vermageren, braken, diarree, langdurig hevig transpireren (vakantie warme landen), koorts, operaties o dan vocht- en zoutopname (behalve bij Na + -beperkte dieet) op peil houden vb. tijdens dag 1 2 glazen bouillon drinken Intoxicatie plasmaspiegels >2 meq/l maar soms zelfs al bij therapeutische plasmaspiegels symptomen o diarree en braken (kunnen beide zelf ook tot intoxicatie leiden!) o misselijkheid o grove tremor o andere neurologische symptomen: traagheid, duizeligheid, spierzwakte, dysartrie (moeilijkheden bij spreken), ataxie o ernstige intoxicaties: stupor, myoclonus, convulsies, coma of uiteindelijk dood belangrijk verschil tss acuut en chronisch o chronisch (meestal): lithiumintoxicatie begint geleidelijk en in samenhang met verminderde eliminatie meestal verstoring in water- en elektrolythuishouding soms interacties met andere GM o acuut: al dan niet opzettelijke overdosering dan heb je veel minder tijd kan oa ook plots nierfalen geven pt erop wijzen dat overgeslagen inname nooit mag worden ingehaald! wijze van behandeling w bepaald door ernst klinische verschijnselen o lichte intoxicaties met lichte symptomen (2 3 meq/l): tijdelijk staken lithiumtoediening en geven extra zout en vocht o ernstige intoxicaties (>3 meq/l): langs IV weg vocht- en elektrolythuishouding bijsturen o als symptomen ernstig zijn: hemodialyse herstel na intoxicatie kan langzaam verlopen meldingen van blijvende neurologische schade Alternatieven voor Li + bij behandeling bipolaire stoornis carbamazepine en valproaat (anti-epileptica) hebben antimanische effecten o werken preventief in op manische fase van bipolaire gemoedsstoornissen o carbamazepine hyperactiviteit in hersenen van epilepsie zie je eigenlijk ook wat bij recurrente manie door blokkering Na + kanalen: hyperactiviteit van hersenen wat verminderen vnl effect op acute manie ook voor preventie manie, minder effect bij depressie induceert CYP3A4 heeft wel wat nevenwerkingen anticholinerg meer sederend dan lithium wat allergische reacties bloed leverfunctiestoornissen foeto-toxisch 25 P a g i n a

26 therapeutic drug monitoring o valproaat effecten wat Li + -achtig: op ionenkanalen (inhibitie Na + - en Ca 2+ -kanalen) + deels op second messenger systeem bijkomend: daling hyperactiviteit hersenen door potentiëring effect GABA indicatie vnl voor acute manische episodes minder voor preventie soms bij rapid cycling als add-on heel veel nevenwerkingen! zeker geen eerste keuze (ook bij epilepsie) nausea, braken, haarverlies, gewichtstoename, sedatie, leverfalen, pancreatitis, stollingsstoornissen, soms: aan lagere dosis gebruiken als add on met Li + (die dan ook lager kan) o redelijk nieuw anti-e: lamotrigine stemmingsstabilisator met beste effect op zowel manie als in depressieve episodes officieel niet geregistreerd hiervoor maar er is evidence voor tegenwoordig vaak in eerste lijn gebruikt bij bipolaire stoornis werkingsmechanisme vergelijkbaar met carbamazepine behoorlijk goede tolerantie soms nausea, hoofdpijn, huidrash zeldzaam: Steven-Johnson = potentieel dodelijke aandoening met huidvervelling e.d. (opname op ICU nodig) antipsychotica o klassieke antipsychotica: alleen actief op manische toestanden bij bipolaire aandoening: verwekken vaak depressie na manische episode niet als preventief middel om gemoed te stabiliseren bij bipolaire aandoeningen o risperidone en olanzapine (atypische antipsychotica): effectief bij zowel acute manische fase als bij depressieve fase van bipolaire aandoening antidepressiva: slechts bij heel specifieke indicaties want groot risico om pt in manische episode te duwen 26 P a g i n a

27 Farmacotherapie van epilepsie Inleiding (minder uitgebreid dan in boek wegens nt relevant) Epilepsie 0,5 1% vd bevolking anti-epileptische medicatie kan in 80% vd gevallen aanvallen voorkomen maar niet genezen chronische aandoening: korte wederkerende periodes van abnormale, excessieve, hypersynchrone elektrische ontlading van groep neuronen in CZS o motorisch, geur, sensorisch, bewustzijn, kan allemaal ifv plaats waar het optreedt o vss mogelijke oorzaken (evt. aangeboren) neurologische aandoeningen infecties vb. meningitis schedeltrauma hoge koorts secundair (onderliggende oorzaak behandelen) acute onderliggende toxische of metabole stoornis (vb. hypocalciëmie) medicatie antimicrobiële en antivirale GM: β-lactam AB, quinolonen, acyclovir, ganciclovir, isoniazide anesthetica en analgetica: lokale anesthetica, tramadol immunomodulatoren: cyclosporine, tacrolimus, interferonen psychotrope GM: antidepressiva, antipsychotica, lithium, methylfenidaat anti-astma GM: theofylline ontwenning van sedatieve-hypnotische middelen: alcohol, barbituraten, benzodiazepines, amfetamine genotsmiddelen: amfetamine, cocaïne, fencyclidine overgrote deel: levenslang anti-epileptica nodig keuze anti-e w bepaald door aanvalstype o partiële epilepsieën: aanvallen die focaal ontstaan in cortex zonder wijde verspreiding in hersenen o veralgemeende/gegeneraliseerde epilepsieën: aanvallen verspreiden diffuus over beide hersenhelften Werkingsmechanisme van anti-epileptica Anti-epilepticum = stof die aanvalsgewijs optredende klinische verschijnselen die uiting zijn van paroxysmale (spastische, convulsieve) excessieve ontladingen van neuronenaggregaten kan onderdrukken zonder normale functioneren vh organisme te beletten stoffen die excessieve ontlading neuronenaggregaat tegengaan vb. invloed op Na +, K + en Ca 2+ conductantie stoffen die uitbreiding van excessieve activiteit naar andere neuronen verhinderen (inwerking op GABA-receptorcomplex) Ingedeeld volgens werkingsmechanisme op 3 receptorsystemen inhiberend NT-systeem o verhoogde beschikbaarheid inhiberende NT GABA o beïnvloeding van GABA A-receptor invloed exciterende neurotransmissie tegengaan (vnl aspartaat en glutamaat hier belangrijkste neurotransmitters) exciteerbaarheid neuronale membraan verminderen door o inhibitie T-type Ca 2+ -kanalen o inhibitie Na + -kanalen Daarnaast: nieuwere anti-e 27 P a g i n a

28 vb. lamotrigine, levetiracetam, lacosamide en retigabine ontleden therapeutisch effect gedeeltelijk of volledig aan interactie met andere receptoren o soms is precieze werkingsmechanisme nog niet helemaal gekend Anti-epileptica die werken via blokkering van Na + -kanalen Stabiliseren Na + -kanaal in geïnactiveerde, niet-conductante toestand dus stroom doorheen Na + -kanalen elektrische exciteerbaarheid blokkering Na + -kanalen is frequentie-afhankelijk (use-dependent): inhibitie meer uitgesproken bij hoog-frequente stimulatie neuronen o therapeutisch voordeel: anti-e effect meer bij hoogfrequente (epileptische) activiteit Fenytoïne (difenylhydantoïne) Algemene aspecten oudste, niet-sedatief anti-e indicaties o epilepsie o soms anti-aritmicum Farmacokinetiek absorptie na orale toediening sterk afhankelijk van formulatie van doseringsvorm o deeltjesgrootte en farmaceutische additieven beïnvloeden absorptiesnelheid en biologische beschikbaarheid hoge binding aan plasma-eiwitten (90%) eliminatie via metabolisme o para-hydroxylering door CYP2C9 en CYP2C19 o glucuronidering o metabolieten zijn inactief farmacokinetiek is niet-lineair (dosisafhankelijk): vorming hydroxymetaboliet is verzadigbaar, zelfs bij therapeutische concentraties o dus plasmaconcentraties kunnen sterk stijgen bij kleine verhogingen dosis pt en heel vlug toxische neveneffecten o t 1/2 varieert met plasmaconcentratie en dus met toegediende dosis: uur bij hoge plasmaconcentraties: kan maand duren voor stabilisatie na dosisverandering therapeutische plasmaconcentraties: voor meeste pt en tss µg/ml o smal therapeutisch venster Therapeutic Drug Monitoring (TDM) noodzakelijk o bij start bij volwassen pt: meestal start met dosis 300 mg/dag bij meeste pt en subtherapeutische plasmaconcentraties heel geleidelijk dosis verhogen (25 30 mg/dag) en voldoende wachten tot nieuwe steady state bereikt is om toxiciteit te voorkomen vaak gemaakte fout: direct verhogen van mg/dag verhoogt plasmaconcentratie van ±5 µg/ml naar ±15 µg/ml! toxische verschijnselen kunnen relatief lange tijd na verhogen dosis optreden Bijwerkingen tandvleeshyperplasie bij langdurig gebruik o vnl jongeren hypertrichosis bij langdurig gebruik o = stimulatie haargroei o vnl jongeren GI bijwerkingen: braken, nausea, constipatie osteomalacie tgv abnormaliteiten vit D metabolisme psychische stoornissen hematologische afwijkingen 28 P a g i n a

29 o bloeddyscrasieën (= abnormale cellulaire elementen in bloed) vb. macrocytose en megaloblastische anemie kunnen gecorrigeerd w door toediening foliumzuur (preventief) o pseudolymfadenopathie (lijkt op ziekte v Hodgkin) door immunosuppressieve werking fenytoïne Toxiciteit (plasmaconcentraties >20 µg/ml) eerste neurotoxische verschijnselen: vestibulair en cerebellair van oorsprong o uiten zich achtereenvolgens als nystagmus, diplopie en ataxie o wijzen erop dat dosis moet verminderd w teratogeen! gebruik tijdens zws: kans op aangeboren misvormingen van 2,4 5,7% Interacties verdringingsreacties owv hoge plasma-eiwitbinding: fenytoïne kan door sommige andere GM met sterke binding aan albumine van bindingsplaatsen verdreven w o vb. door salicylzuur, fenylbutazone, NSAIDs en valproaat o kan leiden tot verhoogde ongebonden GM-fractie van fenytoïne CYP-enzymen o ZEER sterk enzym-inducerende eigenschappen paninductor: inductie CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4 hierdoor versnelling eliminatie andere GM en endogene stoffen o metabolisatie door CYP2C9/2C19 auto-inductie gering igv fenytoïne inhibitoren van CYP2C9 of CYP2C19 (vb. isoniazide): plasmaconcentratie fenytoïne inductoren CYP2C9 of CYP2C19: plasmaconcentratie fenytoïne Carbamazepine Tricyclische structuur: verwant aan TCA s werd ontwikkeld voor behandeling bipolaire stoornis implicatie: belangrijke anti-cholinerge nevenwerkingen (vb. droge mond) Werkingsmechanisme effecten belangrijk voor anti-e werking o inhibitie Na + kanalen o inhibitie synaptische neurotransmissie van aantal neuronen geen invloed op opname GABA door hersenpreparaten (in vitro) of op postsynaptisch inhibitie geïnduceerd door GABA anti-e werking niet gemedieerd door interactie met GABA-receptorcomplex Indicaties partiële epilepsie trigeminus neuralgie (ernstige paroxysmale pijnstoten vd n. trigeminus) Farmacokinetiek absorptie na orale toediening tamelijk goed (>75%) o absorptiesnelheid eerder traag (grote interindividuele verschillen) T max 6 8u o toediening tss maaltijd vertraagt absorptiesnelheid nog meer laat gebruik hogere doses toe want vermijding hoge pieken die aanleiding kunnen geven tot neveneffecten distributie o gelimiteerd tot goed gevasculariseerde organen: V d = 1 L/kg o plasma-eiwitbinding matig (70%) weinig verdringing eliminatie: volledig via metabolisme o CYP3A4 belangrijkste o actieve metaboliet met anticonvulsieve eigenschappen draagt bij tot klinisch effect o lage systemische klaring: 50 ml/min plasma t 1/2 ±40 uur 29 P a g i n a

30 o chronische toediening auto-inductie t 1/2 aanzienlijk korter: ±20u dosis moet 2 3x toenemen om zelfde plasmaconcentraties te bereiken als in begin Therapeutische concentraties TDM: dalspiegels liggen gewoonlijk tss 4 8 µg/ml (hoorcollege: 5 12 µg/ml) dagelijkse dosis verdeeld over 3 4 innames om hoge piekconcentraties en dus neveneffecten (vb. diplopie) te vermijden Bijwerkingen neurologisch (dosisafhankelijk): duizeligheid, slaperigheid, diplopie, ataxie huidafwijkingen maagklachten: nausea en braken idiosyncratische bloeddyscrasieën o leukopenie, trombocytopenie en eosinofilie o fatale gevallen aplastische anemie en agranulocytose vnl bij oudere pt en enkele gevallen beenmergbeschadiging hepatotoxisch: vaak GGT tgv hepatische enzyminductie zonder klinische relevantie heel typisch: ADH-achtig effect vochtretentie o gewicht en evt oedemen o hypona + (redelijk specifiek!) o evt waterintoxicatie anticholinerge effecten visusstoornissen, monddroogte en urineretentie Toxiciteit vestibulair en cerebellair (dosisafhankelijk): duizeligheid, slaperigheid, diplopie, ataxie teratogeen o teratogene index lager dan die van fenytoïne o kan aanleiding geven (net als valproaat) tot spina bifida bij kind dat in utero aan stof werd blootgesteld (incidentie 0,5 1%) Interacties inductie leverenzymen (CYP450, UGT, P-gp) o andere gelijktijdig toegediende GM die via deze enzymen w gemetaboliseerd: vlugger dan normaal geëlimineerd vb. fenytoïne, orale contraceptiva, orale anti-coagulantia, corticosteroïden o auto-inductie andere GM die CYP3A4 activiteit o inhiberen (macrolide AB en azole antimycotica) carbamazepine plasmaconcentraties o induceren carbamazepine plasmaconcentraties Lamotrigine Werkingsmechanisme relatief nieuw anti-epilepticum (20j ervaring) w gebruikt als relatief breed-spectrum anti-e zowel als add-on als in voorkeursbehandeling o spannings- en frequentie-afhankelijke inhibitie van Na + -kanalen o wellicht ook effecten op andere receptorsystemen vb. spanningsafhankelijke Ca 2+ -kanalen bijkomend voordeel: minder toxisch bij overdosering dan fenytoïne en carbamazepine indicatie o breed-spectrum anti-e o kan gebruikt w als mood stabilizer voor behandeling bipolaire stoornis Farmacokinetiek eliminatie na hepatische metabolisatie en glucuronidering 30 P a g i n a

31 t 1/ u minder farmacokinetische interacties dan fenytoïne en carbamazepine Neveneffecten typisch huidafwijkingen o zeldzaam: Stevens-Johnson syndroom (levensbedreigende immuun-gemedieerde huidreactie) duizeligheid, ataxie, diplopie, hoofdpijn, sedatie GI: nausea en braken Interacties belangrijke interactie tss lamotrigine en orale contraceptiva die ethinylestradiol bevatten (dus nt zozeer voor progestagenen) o lamotrigine bloedspiegels kunnen >50% dalen o vermoeden: ethinylestradiol sterke inducer van UGT enzymen snellere metabole klaring van andere substraten van UGT zoals lamotrigine o vnl relevant bij vrouwen die lamotrigine gebruiken tijdens potentieel vruchtbare periode plasmastijgingen lamotrigine en daaraan verbonden neveneffecten kunnen optreden tijdens pil-vrije week of bij stopzetten contraceptieve therapie bij begin zws o reden voor TDM bij lamotrigine inductoren (oa andere anti-e): lamotrigine-spiegels valproaat (inhibitor): lamotrigine-spiegels Topiramaat relatief nieuw breed-spectrum anti-e o vnl add-on therapie indien convulsies met eerste keuze middel (carbamazepine, fenytoïne) niet onderdrukt kunnen w en verdere dosisverhoging niet kan owv neveneffecten o breed-spectrum tegen vss types epileptische aanvallen werking o inhibitie Na + kanalen o neuronale exciteerbaarheid door neurotransmissie van GABA (inhiberende NT) neurotransmissie van AMPA (exciterende NT) w ook gebruikt bij profylactische behandeling migraine bijwerkingen o vertraging cognitie o sedatie interacties: inhibitor van CYP2C19 Valproaat Werkingsmechanisme als sinds jaren 60 als anti-e gebruikt afgeleid van valproïnezuur (2-propylvaleriaanzuur) uniek farmacologisch profiel: werkt in op 3 vss receptorsystemen o inhibitie Na + -kanalen o inhibitie Ca 2+ -kanalen o interferentie met GABA transmissie: inhibitie 2 enzymen betrokken bij katabolisme GABA GABA-transaminase barnsteenzuur-semialdehyde dehydrogenase breedspectrum anti-e van eerste keuze Farmacokinetiek natriumvalproaat: snel geabsorbeerd vanuit maagdarmkanaal na orale toediening 31 P a g i n a

32 o T max = minuten o goede biologische beschikbaarheid distributie grotendeels beperkt tot EC lichaamswater (V d = 0,15 L/kg) door o hoge binding aan plasma-eiwitten (90%) o sterk geïoniseerd bij fysiologische ph (pka = 4,7) eliminatie door metabolisme o 2 mogelijkheden directe glucuronidering β- en ω-oxidatie gevolgd door glucuronidering o systemische klaring zeer laag en dosisafhankelijk plasma t 1/2 9 18u fluctuaties in plasmaspiegel vermijden o dagelijkse dosis over 3 innames verdelen o retard-tabletten met vertraagde afgifte therapeutische plasmaspiegel: allicht ±80 µg/ml o volgens GM-repertorium: therapeutisch venster µg/ml o TDM Neveneffecten misselijkheid en braken o niet zeker in hoeverre centrale beïnvloeding van braakcentrum o vermijden: starten met lage dosis geleidelijk opdrijven met mg/kg dag minder frequent o diarree o reversibele haaruitval o gewicht waakzaamheid en cognitie bloedname voor aanvang en volgen tijdens beginperiode therapie (vnl eerst weken) owv o hepatotoxisch gevallen fatale hepatitis zijn beschreven leverlijden contra-indicatie risico grootste bij jonge kinderen (2 jaar) o pancreatitis o BP en stollingsstoornissen Toxiciteit: beperkt teratogeen teratogene index later dan die van fenytoïne en fenobarbital verhoogde kans op neurale buis defecten (spina bifida) bij baby s Interacties verdringingsinteracties inhibeert metabolisme andere farmaca en anti-e (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) W veel gebruikt en zelfs voorkeur over fenobarbital want veel minder sedatief Anti-epileptica die werken via GABA Fenobarbital Werkingsmechanisme één vd oudste anti-e die nog altijd in gebruik zijn exacte mechanisme anti-e werking niet bekend o verhoging GABAerge transmissie door direct agonistisch effect op GABA A receptoren positieve allosterische modulatie GABA A receptoren o blokkeert Na + kanalen relatief breed-spectrum activiteit 32 P a g i n a

33 indicaties o plaats in behandeling epilepsie beperkt (owv sedatief effect) doch anti-convulsieve concentratie veel lager dan hypnosedatieve concentratie o wel specifieke indicatie voor koortsconvulsies bij jonge kinderen Farmacokinetiek goede absorptie na orale inname 50% plasma-eiwit gebonden t 1/ u eliminatie 75% metabool dmv CYP2C9 therapeutische plasmaconcentratie µg/ml o TDM o dosering voor deze plasmaconcentraties: ong 2 4 mg/kg lichaamsgewicht Neveneffecten therapeutische plasmaspiegels: sedatie!! plasmaconcentratie >60 µg/ml: nystagmus, dysartrie, sufheid en wankele gang macrocytaire anemie respiratoire insufficiëntie Toxiciteit: teratogeen want kans op aangeboren misvormingen bij kinderen van moeders die stof tijdens zws gebruiken Interacties paninductor: CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4 sedatie opletten met combinatie met alcohol en andere sedatieve GM cave: inhibitie CYP2C9 tragere metabolisatie fenobarbital Benzodiazepines: midazolam, diazepam, lorazepam Algemene aspecten positieve allosterische modulatie GABA A-receptor (indirect agonist) indicatie: status epilepticus o eerste keuze product: lorazepam o alternatieven midazolam IM of buccaal diazepam rectaal snelle penetratiesnelheid doorheen BBB intermediaire werkingsduur Tiagabine : selectieve GABA re-uptake inhibitor (SGRI) inhibeert GAT-1 (GABA-receptor) weinig gebruikt Vigabatrine: irreversibele inhibitor van GABA-transaminase bevordering GABAerge neurotransmissie veroorzaakt irreversibele visusstoornissen weinig gebruikt Gabapentine en pregabaline werden ontwikkeld als lipofiele analogen van GABA werkingsmechanisme nog grotendeels ongekend o geen effect op GABA A-receptor o vertonen bindingsaffiniteit voor subunit van voltage-afhankelijke Ca 2+ -kanalen maar geen direct effect op functie deze kanalen indicaties 33 P a g i n a

34 o add-on therapie bij behandeling partiële epilepsie o neuropathische pijn Anti-epileptica die werken via T-type Ca 2+ -kanalen Valproaat werkt op vss receptorsystemen breed spectrum anti-e (zie eerder) Ethosuximide (succinimide anti-e) Werkingsmechanisme blokkade T-type Ca 2+ -kanalen o activeren bij lagere drempelwaarden dan alle andere Ca 2+ -kanalen: openen bij depolarisaties >-70 mv (itt andere Ca 2+ -kanalen pas bij >-20 mv) o zouden vnl rol spelen bij genereren automtische elektrische activiteit (pacemaking) in thalamocorticale neuronen kunnen switchen tss laag-frequente firing mode en hoog-frequente burst firing mode bij blokkering door anti-e: neuronen zouden vnl in laag-frequente modus blijven effectief en algemeen relatief veilig middel indicatie: voorkomen petit-mal epilepsie (absence gevallen) Farmacokinetiek na orale toediening o vrij traag (t max 3 7u) maar volledig geabsorbeerd o chronisch: irritatie maagmucosa mogelijk niet gebonden aan plasma-eiwitten verdelingsvolume: totaal lichaamswater (V d 0,7 L/kg) eliminatie: metabolisme o vnl hydroxylering gevolgd door glucuronidering o geen actieve metabolieten trage systemische klaring lange plasma t 1/ u bij oudere pt en: geen verandering in farmacokinetische parameters vh GM therapeutische plasmaconcentraties: µg/ml o voor sommige pt en hogere concentraties (tot 125 µg/ml) nodig voor gewenste effect Bijwerkingen soms sufheid, hoofdpijn irritatie maagmucosa o oorzaak van anorexie, misselijkheid, braken o kan voorkomen w door enteric-coated tabletten te gebruiken enkele gevallen beschadiging hematopoëtisch systeem zou tonisch-clonische convulsies kunnen provoceren Andere anti-epileptica Levetiracetam Werkingsmechanisme precieze werkingsmechanisme niet gekend o geen effect op voltage-geactiveerde Ca 2+ - of Na + -kanalen, glutamerge of GABAerge transmissie o actieve bindingsplaats op eiwit SV2A geassocieerd aan NT-vesikels in synaptische spleet indicatie: breed spectrum anti-e Farmacokinetiek snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening 34 P a g i n a

35 niet gebonden aan plasma-eiwitten eliminatie o grootste deel via urine! o overige deel inactieve metaboliet door hydrolyse acetamide groep Geen inductie noch substraat voor CYP- of UGT-enzymen weinig tot geen interacties met andere anti-e of orale contraceptiva Bijwerkingen algemeen goed verdragen somnolentie, asthenie en duizeligheid Lacosamide Werkingsmechanisme inhibitie voltage-afhankelijke Na + -kanalen door efficiëntere trage inactivatie ervan o = effect dat plaatsgrijpt over seconden minuten o beïnvloedt vnl Na + -kanalen die langdurig gedepolariseerd of geïnactiveerd zijn: typisch neuronen die aan basis liggen v excessieve elektrische signalen tijdens epileptische aanvallen indicatie: add-on behandeling van epilepsie Farmacokinetiek snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening weinig binding aan plasma-eiwitten (<15%) eliminatie o 40% via renale excretie o belangrijkste metaboliet: O-desmethyl metaboliet t 1/2 13u geen klinisch relevante gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening meerdere anti-e o enkel heel sterke CYP-induceerders (als rifampicine) kunnen lacosamide-bloedspiegel beïnvloeden Neveneffecten algemeen goed verdragen weinig voorkomend: duizeligheid, hoofdpijn, nausea, diplopie AV-geleidingsstoornissen Algemene bemerkingen bij gebruik van anti-epileptica onderliggende oorzaak convulsies steeds proberen opsporen probleem aan oorsprong aanpakken soort anti-e w bepaald door type aanval: diagnose door neuroloog alle anti-e hebben neveneffecten titreren tot dosis waarbij convulsies w onderdrukt en pt minst last heeft van neveneffecten indien convulsies niet onderdrukt met 1 anti-e: combinatietherapie overwegen bijna alle anti-e hebben teratogene effecten periconceptioneel foliumzuur (4 mg/dag) toedienen bij vrouwen chronische behandeling met anti-e mag nt plots gestopt w o gevaar om convulsies uit te lokken o therapie langzaam afbouwen bijna alle anti-e veroorzaken sedatie o uitzondering: valproaat en fenytoïne Bijkomende indicaties van anti-epileptica carbamazepine, gabapentine en pregabaline: neuropathische pijn 35 P a g i n a

36 carbamazepine en lamotrigine: alternatief bij bipolaire stoornis topiramaat: profylaxis migraine 36 P a g i n a

37 Farmacotherapie van de ziekte van Parkinson en parkinsonisme Parkinsonisme Parkinsonisme = klinisch syndroom met 4 hoofdkenmerken tremor bij rust o meestal beginnend in handen o verbetert door beweging spierrigiditeit hypo- of bradykinesie o daling in frequentie vrijwillige bewegingen tgv spierrigiditeit o en intrinsieke stoornis in controlesysteem van vrijwillige beweging: initatie en beëindigen beweging w moeilijk evenwicht gangstoornissen en vallen Kliniek gangstoornissen: schuifelen, verminderde armbewegingen, voorovergebogen houding tremor spraakstoornissen: zacht, monotoon geschrift verkleint slikproblemen (risico op pneumonie) masker facies (met gezichtsstaar) psychische stoornissen (vaak moeilijk te behandelen): cognitie (laat stadium: dementie), fatigue, angststoornissen, depressie Oorzaken meest frequent: idiopathische ziekte van Parkinson o dopamineconcentratie in basale ganglia (thv substantia nigra) abnormaal laag (tgv degeneratie dopaminerge neuronen) o farmacologisch DA-concentratie in basale ganglia of herstel dopaminerg-cholinerg evenwicht nu beschikbare behandelingen: enkel symptomatisch, niet disease-modifying genetische factoren neurodegeneratie/tekort aan DA secundair aan o virale encefalitis o atherosclerose o hersentrauma (bepaalde sporten), hersentumor o toxische stoffen/neurotoxines CO MPTP farmaca: dopaminereceptorantagonisten (haloperidol, metoclopramide) Pathofysiologie tekort aan dopamine in striatum tgv verlies van DA neuronen in substantia nigra verstoring van evenwicht tss DA ( ) en cholinerge ( ) activiteit accumulatie Lewy bodies: proteïneaggregaat in neuronen (bestaat vnl uit α-synuclein) Farmacotherapie L-DOPA Levodopa in combinatie met perifere DOPA decarboxylase inhibitor (benserazide of carbidopa) die niet door BBB dringt = vaste associatie L-DOPA o dringt doorheen BBB dmv membraantransporter voor aromatische aminozuren 37 P a g i n a

38 dopamine zelf gaat niet door BBB o w omgezet naar DA door extraneuronaal DOPA decarboxylase intraneuronaal DOPA decarboxylase na opname in (DA en NA) zenuwuiteinden benserazide en carbidopa beletten omzetting per os toegediend L-DOPA naar dopamine o daardoor geen inactivatie dopamine door MAO en COMT buiten BBB gebeurt 90% in darm en lever (first pass effect) en 9% in andere weefsels dan zou maar 1% vh toegediende L-DOPA in hersenen komen dan zouden hoge doses L-DOPA vereist zijn o voordelen decarboxylase inhibitor laat toe veel lagere doseringen L-dopa te gebruiken vermindert perifere bijwerkingen van uit L-DOPA gevormd DA en NA Farmacokinetiek korte t 1/2 en erg variabel van pt tot pt (1 3u) o fluctuaties in werkzaamheid o meerdere doses per dag nodig o itt alle andere stoffen: langere t 1/2 minder fluctuaties in werkzaamheid absorptie erg variabel o competitie met andere AZ in voeding o combinatie met anticholinergica tragere maaglediging dus tragere absorptie o combinatie met domperidone snellere maaglediging dus snellere absorptie Interacties met andere GM neuroleptica neutraliseren werking L-DOPA, D 2-agonisten, selegiline en amantadine α-methyl-dopa werkt L-DOPA tegen owv competitie met decarboxylase niet-selectieve IMAO s samen met L-DOPA hypertensieve crisis en hyperreflexie mogelijk sterke hypotensie mogelijk door combinatie met antihypertensiva die orthostatische hypotensie verwekken Belangrijke opmerking: behandeling met L-DOPA nooit plots stoppen owv gevaar voor optreden toestand analoog aan maligne neuroleptisch syndroom Efficaciteit en specifieke indicaties efficaciteit o te vergelijken met D 2-agonisten o moet frequenter w toegediend dan D 2-agonisten owv lagere plasma t 1/2 o effecten best in eerste jaren behandeling specifieke indicatie o als startbehandeling bij oudere pt en (60-70+), zwakkere pt en, pt en met ernstige symptomen of belangrijke comorbiditeit o combinatie met D 2-agonisten indien in monotherapie onvoldoende effectief dan kan dosis L-DOPA laag gehouden w zodat specifieke nevenwerkingen (fluctuaties in waakzaamheid, dyskinesieën) minder voorkomen Bijwerkingen te verklaren door o verhoogde DA werking in dopaminerge neuronen o verhoogde NA werking in adrenerge zenuwbanen na omzetting hierin van DA naar NA vroegtijdige bijwerkingen o eigenschappen uitgelokt na starten van behandeling komen bij meeste pt en in min of meerdere mate voor verdwijnen meestal na enkele weken o nausea en anorexie tgv DA-stimulatie vd chemoreceptor-trigger zone 38 P a g i n a

39 o orthostatische hypotensie tgv DA-gestimuleerde vasodilatatie van splanchnische vaten NA-gemedieerde effecten op vasomotorisch centrum (via α 2 -receptor) o tachycardie en ritmestoornissen tgv omzetting DA NA in perifeer ZS DA NA omzetting gebeurt bij toediening L-DOPA veel minder in PZS door inhibitie door DOPA-decarboxylase maar kan voldoende zijn om neveneffecten uit te lokken o psychische effecten tgv verhoogd DA en NA in limbisch systeem, formatio reticularis en cortex rusteloosheid, slapeloosheid, angst, euforie, confusie zeldzaam manie, waangedachten en hallucinaties (groot probleem want je kan dit niet met klassieke antipsychotica zijnde D 2-antagonisten behandelen) laattijdige bijwerkingen: dyskinesieën o choreatische bewegingen = onvrijwillige repetitieve bewegingen eerst buccolinguaal maar nadien ook thv ledematen meestal begin binnen eerste 2 jaar behandeling verergert progressief kan verholpen w door dosis te verlagen maar marge tss dosis die hyperkinesie verwekt en dosis waarbij terug hypokinesie en stijfheid ontstaat w met jaren nauwer (reden onbekend) o fluctuaties in werkzaamheid met jaren eindigt effect van een dosis vlugger en vlugger frequent voorkomen einde-dosis-hypokinesie dagdosis moet w opgevoerd en in meer deeldosissen opgesplitst o on-off fenomeen = plots overgaan vanuit goede beweeglijkheid naar akinetische toestand met rigiditeit die enkele min uren duurt om dan plots terug te verdwijnen dikwijls geassocieerd met hyperkinesieën staat niet in relatie met tijdstip van geven dagdosissen oorzaak ongekend maar incidentie verhoogt met jaren Directe dopamine agonisten: D 2-receptoragonisten Moleculen ergotafgeleiden o bromocryptine en pergolide o kunnen leiden tot aantal vormen kleplijden dus voorzichtig mee zijn niet-ergotafgeleiden o pramipexol, ropinirol, rotigotine o D 2- en D 3-receptoragonisten Efficaciteit en indicatie efficaciteit o bij begin behandeling bij 20% vd pt en nagenoeg normale motorische functie (respons goed maar trager en iets minder uitgesproken dan L-DOPA) bij 80% vd pt en aanzienlijke verbetering van hypokinesie en rigiditeit minder effect op tremor o na 5-tal jaar behandeling: efficaciteit daalt tgv voortschrijden vd degeneratie van nigrostriatale neuronen en mogelijk ook downregulatie vd D 2-receptoren specifieke indicatie o vaak startbehandeling bij jongere pt en omdat ze minder dyskinesieën en fluctuaties in respons veroorzaken dan L-DOPA o combinatie met L-DOPA indien onvoldoende effectief Bijwerkingen blijven beperkt tot die tgv D 2-receptorstimulatie (want geen omzetting nr DA of NA) meer orthostatische hypotensie, oedemen en neuropsychiatrische bijwerkingen dan L-DOPA 39 P a g i n a

40 ergotderivaten (bromocriptine): inflammatoire fibrotische reacties bij langdurig gebruik o vb. pleuritis, pericarditits, retroperitoneale fibrose o vb. hartklepletsels vaatspasmen, hallucinaties of psychotische reacties slaperigheid en plotse slaapaanvallen compulsief gedrag maligne neurolepticasyndroom bij plots stoppen (zelden) rotigotine: frequente huidreacties met transdermale pleisters dyskinesieën, fluctuaties in werkzaamheid en on-off fenomeen: minder uitgesproken dan voor L-DOPA Contra-indicaties psychosis want verergering door D 2-R agonist recent MI want belastend voor hart Interacties: neuroleptica neutraliseren werking D 2-agonisten Amantadine potentieert DA functie door synthese en vrijzetting DA en reuptake DA Efficaciteit minder effectief dan L-DOPA en D 2-agonisten therapeutisch effect neemt af na enkele maanden o kan voorkomen w door intermittente behandeling effect op NMDA-receptoren?? Specifieke indicatie monotherapie in lichte gevallen add-on bij L-DOPA om diens efficaciteit te versterken aan lagere doses vrij uniek: enige Parkinsonmedicament dat L-DOPA-geïnduceerde dyskinesieën onderdrukt! Andere eigenschappen zwakke antimuscarine werking weinig nevenwerkingen niet meer op markt in Be maar w ingevoerd Interacties: neuroleptica neutraliseren werking amantadine MAO-B inhibitoren: selegiline, rasagiline Werking: selectieve irreversibele MAO-inhibitor omdat MAO-B preferentieel in dopaminerge neuronen voorkomt: inhibitie ervan geeft preferentieel stijging intraneuronaal DA en verlengt effecten L-DOPA cytoplasmatische gehalte DA stijgt na uitlekken uit zenuwuiteinde stijgt concentratie DA thv postsynaptische dopaminereceptren Efficaciteit en interacties efficaciteit o als monotherapie minder effectief dan L-DOPA en D 2-agonisten o mogelijk protectief effect op degeneratie DA neuronen specifieke indicatie o monotherapie tijdens beginfase ziekte uitstel gebruik L-DOPA o in combinatie met L-DOPA L-DOPA kan in lagere dosering gebruikt ( nevenwerkingen) Bijwerkingen selegiline: slapeloosheid mogelijk inname s avonds best vermijden 40 P a g i n a

41 selegeline o lokt hypertensieve crisissen niet uit (aan doses <10 mg/dag) o geen kaasreactie bij pt en die selegiline nemen samen met tyraminerijk dieet want tyramine kan nog geïnactiveerd w door MAO-A Interacties zeldzame rapporten serotoninesyndroom bij gelijktijdig gebruik MAO-B inhibitoren en SSRI s interacties met TCA s neuroleptica neutraliseren werking Geen L-DOPA gebruiken samen met niet-selectieve MAO-I s! hypertensieve crisis en hyperreflexie mogelijk Antimuscarinica met centrale werking: biperideen, procyclidine, trihexyfenidyl Principe parkinsonisme = wegvallen van dopaminerge inhibitie in striatum overactiviteit vd postsynaptische cholinerge interneuronen onevenwicht kan hersteld w door verhoogde cholinerge transmissie te blokkeren door muscarine-receptor blokkers bovendien: ACh verwekt presynaptische inhibitie DA-vrijzetting w door antimuscarinica opgeheven Efficaciteit en indicaties efficaciteit o beïnvloeden vnl tremor o minder effect op rigiditeit o weinig effect op hypokinesie specifieke indicatie o steeds minder gebruikt owv belangrijke bijwerkingen en beperkte efficaciteit o als monotherapie in beginfase ziekte o meestal in combinatie met L-DOPA o ook gebruikt bij parkinsonisme, akathisie en acute dystonieën uitgelokt door neuroleptica Typische perifere en centrale bijwerkingen van muscarine-receptorblokkers Catechol-o-methyltransferase (COMT) inhibitoren: entacapone, tolcapon principe o inhibitie DOPA decarboxylase gaat gepaard met activatie andere wegen L-DOPA afbraak: oa COMT o entacapone verlengt werking L-DOPA door vermindering perifeer metabolisme cave: hepatotoxiciteit van tolcapon Stalevo = vaste combinatie L-DOPA + entacapone + carbidopa Andere behandelingen bij pt en waarbij geen andere therapeutische mogelijkheden meer voorhanden zijn deep brain stimulation (DBS, stereostatische chirurgie) o continue stimulator dus controle op nodig vb. batterij o 95% vd pt en verbetert o 10% vd pt en heeft sequellen ernstigste: hersenbloeding en psychiatrische stoornissen DuoDOPA o weesgeneesmiddel bij gevorderde ziekte van Parkinson o intestinale gel met L-DOPA en carbidopa die rechtstreeks via sonde in duodenum w toegediend via pompsysteem 41 P a g i n a

42 continu infuus tijdens periode dat pt wakker is goede controle (dus geen on-off) o problemen/nadelen pompje moet meegedragen w voorraad moet koud bewaard w igv hyper- of hypokinesie krijgt men het nt goed aangekoppeld heel duur apomorfine o SC toegediend o indicaties tijdelijke rescue bij off-perioden van akinesie diagnostisch o bijwerking: nausea o niet als specialiteit beschikbaar en in België quasi nt gebruikt 42 P a g i n a

43 Farmacotherapie van andere bewegingsstoornissen Tremor fysiologische posturale tremor o normaal o amplitude kan versterkt worden door angst, vermoeidheid, hyperthroïdie, verhoogde catecholaminen, medicatie (vb. β 2 -agonisten) o kan behandeld w met niet-selectieve β-blokker essentiële tremor o is posturale tremor o soms familiaal o behandeling propanolol sommige anti-e intentionele tremor: bij beweging o niet bij rust o soms ikv alcoholintoxicatie rusttremor: meestal door parkinsonisme Medicatie-geïnduceerde dyskinesie/dystonie acuut o vb. fenothiazines, domperidone, metoclopramide o behandeling eerst stop uitlokkend farmacon dan afwachten (indien nt te erg) / parenteraal centraal werkend antimuscarinicum chorea o kan optreden bij fenytoïne, carbamazepine, amfetamines, lithium, orale contraceptiva, o verdwijnt bij stop uitlokkend farmacon tardieve dyskinesieën: bij langdurig gebruik antipsychotica of metoclopramide o meestal irreversibel antipsychotica moeten altijd met nodige voorzichtigheid w voorzichtigheid w voorgeschreven o enkel dosisverhoging leidt nog tot verbetering van dyskinesie maligne neuroleptisch syndroom = zeldzame verwikkeling van antipsychotica o spierrigiditeit, koorts, mentale stoornissen en autonome dysfunctie o kan op elk ogenblik tijdens behandeling optreden o behandeling stop verantwoordelijk farmacon rehydratatie, daling lichaamstemperatuur, dantroleen soms dopamine-agonisten, amantadine o mortaliteit 20% Restless legs syndroom etiologie vaak onduidelijk o kan ontstaan obv ferriprieve anemie, diabetische neuropathie, zwangerschap, eindfase nierfalen, fibromyalgie, artritis, o kan getriggerd w door nicotine, cafeïne, alcohol symptomen o drang tot bewegen van benen deels verbeterd door beweging erger s avonds en tijdens inactiviteit o kan slaap voorkomen, verstoren of verlaten RLS periodic limb movement disorder (PLMD) o RLS pt en kunnen ook PLMD hebben o PLMD treedt op tijdens slaap maar geen dranggevoel als men wakker is 43 P a g i n a

44 behandeling o aanpak etiologie: eerst ijzer, ferritine, controleren o primair dopaminerge agonisten pramipexol heeft deze specifieke indicatie ropirinol (Requip heeft niet deze indicatie in België) ijzervervanging o secundair gabapentine/prgabaline als RLS pijnlijk is opioïden benzodiazepines 44 P a g i n a

45 Skeletspierrelaxantia Spierspasmen die pijn verwekken oorzaken o letsels in hersenen of ruggenmerg: activering polysynaptische extrapyramidale banen naar α- en γ-motorneuronen o letsels thv spierweefsels of gewrichten: mono- of polysynaptische reflexen via α- en γ- motorneuronen moeten onderscheiden w van spierkrampen farmacotherapie o enkel voor ernstige spastische toestanden verbetering pijnlijke spierspasmen maar minder effectief in functieverbetering o onderscheid tss stoffen die inwerken op CZS: baclofen, benzodiazepines en tizanidine stoffen die inwerken op spierweefsel: dantroleen lokaal inwerkende stoffen: botulinetoxine en curares (depolariserend en nietdepolariserend) Diazepam best bestudeerde benzodiazepine in dit verband en daarom nog steeds voorkeur-benzo faciliteert GABA-werking in CZS thv GABA A-synapsen (effect minstens deels gemedieerd thv spinaal kanaal) zeker effect op spasticiteit nadelen o ontstaan van tolerantie o sedatie Baclofen chlorofenylderivaat van GABA selectieve agonist van GABA B receptoren o activering GABA B-receptoren inhibeert vrijzetting excitatorische NT in banen effecten o gunstig effect op spasticiteit tgv multiple sclerose en ruggenmergletsels o kan pijn verminderen o inactief op spasticiteit tgv geboortetrauma s vd hersenen toediening o meestal PO o intrathecale toediening (pomp) ook mogelijk bijwerkingen o ataxie o gevoel van dronkenschap enkel gebruikt bij invaliderende aandoeningen gezien bijwerkingenprofiel Tizanidine indicatie: neurologische spasticiteit zoals bij o multiple sclerose o chronische myelopathie o degeneratieve ruggenmergaandoeningen o cerebrovasculaire accidenten o hersenverlamming verwant met clonidine en ook α 2 -agonist Riluzol vertraagt progressie amyotrofe laterale sclerose en verlengt overleving in ALS geen effect op symptomen geen effect op spasticiteit 45 P a g i n a

46 Dantroleen interfereert met excitatie-contractiekoppeling in skeletspier en verlaagt Ca 2+ -vrijzetting uit SR verlaging spasticiteit van zowel spinale als centrale oorsprong toediening PO of IV bijzondere indicatie: maligne hyperthermie tgv hevige spierspasmen die warmte met zich meebrengen o congenitale vorm uitgelokt door stoffen als suxamethonium en halothaan (algemeen anestheticum) hoge mortaliteit o maligne neuroleptisch syndroom en syndroom dat hierop lijkt uitgelokt door plots stoppen L-DOPA of D 2-agonisten bij Parkinsonisme bijwerkingen bij chronisch gebruik o spierzwakte o minder frequent maar belangrijk: leverstoornissen kunnen laattijdig ontstaan regelmatig leverfunctietesten bepalen Botulinetoxine werkt thv neuromusculaire junctie in situ ingespoten effect weken maanden indicaties: aantal aandoeningen vh CZS met invloed op tonus vd gestreepte spieren o spasticiteit OL bij cerebral palsy (kinderverlamming) o spasticiteit van de bovenste ledematen na CVA o strabisme o blefarospasme (spasme vd ooglidspieren) o faciale dystonie o spastische torticollis o esthetische indicaties (enkel igv ernstige psychologische impact) adverse effects o spierzwakte o anafylactische reacties o convulsies o dysfagie o aspiratiepneumonie Curares niet-depolariserend (competitieve antagnoisten): pachycurares depolariserend: leptocurares 46 P a g i n a

47 Farmacotherapie van de ziekte van Alzheimer Inleiding Ziekte van Alzheimer behoort tot groep neurodegeneratieve aandoeningen die gekenmerkt w door progressieve, irreversibele aftakeling van neuronen in specifieke regio s vh brein aangetaste regio s o hippocampus en cortex bij ziekte van Alzheimer (AD) geheugen en cognitieve functies o basale ganglia bij ziekte van Parkinson (PD) en Huntington (HD) motorische functies o spinale, bulbaire en corticale motorneuronen bij amyotrofe laterale sclerose (ALS) spierzwakte aandoeningen komen vrij frequent voor op latere leeftijd aanzienlijk medisch en maatschappelijk probleem bij ouder wordende bevolking farmacotherapie o voorlopig geen medicamenteuze behandeling die onderliggende oorzaak deze aandoeningen aan oorsprong aanpakt o behandeling vnl symptomatisch bij ziekte van Parkinson vrij succesvol bij AD: hoogstens marginale benefit (wel statistisch significant maar eigenlijk heel weinig klinische relevantie) Neurobiologisch mechanisme bij AD en mogelijke therapeutische targets AD = meest voorkomende vorm dementie verlies cognitieve functies die gradueel begint maar progressief verergert geheugen o korte termijn geheugenverlies meestal eerste klinische symptoom o lange termijn geheugen blijft dikwijls bewaard (zelfs in gevorderde stadia van ziekte) dan gaan cognitieve functies verloren vb. rekenvermogen en visueelruimtelijke vaardigheden latere stadia: verlies van alertheid en bewustzijn dood meestal tgv complicaties o vb. longinfecties, longembolen o meestal 6 12 jaar na eerste diagnose Verschillende hypothesen voor oorzaak AD therapeutische mogelijkheden cholinerge hypothese: deficiënte cholinerge transmissie aan basis van AD o pt en die lijden aan AD vertonen allemaal ernstig verlies aan functionele neuronen in basale nc. van Meynert = voornaamste bron cholinerge input naar cerebrale cortex o GM ontwikkeld die neurotransmissie verhogen van ACh meest succesvol zijn cholinesterase (ChE) inhibitoren 3 beschikbaar voor behandeling initiële stadia AD: donepezil, rivastigmine en galantamine genezen aandoening niet maar stellen cognitieve deterioratie uitbij milde AD dementie lange termijn potentiëring (LTP): proces in communicatie tss neuronen in CZS dat verwijst naar langetermijn verhoging van synaptische transmissie tgv hoogfrequente repetitieve stimulatie van excitatorische synapsen o vnl in hippocampus o gemedieerd door neurotransmitter N-methyl-D-aspartaat (NMDA) o LTP zou aan basis liggen van permanente opslag informatie in geheugen o memantine is gecombineerde antagonist voor NMDA-receptoren en nicotine acetylcholine receptoren in hersenen meeste onderzoekers steunen amyloïde β-hypothese want gemeenschappelijk histologisch kenmerk bij alle AD-pt en is vorming seniele plaques o sferische aggregaten van eiwit amyloïde β 47 P a g i n a

48 overvloedig aanwezig in hippocampus en cortex (~klinische symptomen) amyloïde β polypeptide AZ gevormd bij successieve proteolytische splitsing amyloïde precursosproteïne (APP) door β- en γ-secretase APP = transmembranair glycoproteïne met nog ongekende functie enzymatische knip resulteert in vss isoformen van Aβ (vnl Aβ 40 en Aβ 42 ) excessieve productie Aβ 42 zou belangrijkste rol spelen in cellulaire toxiciteit die aanleiding geeft tot AD o nieuwste therapeutische ontwikkelingen: accumulatie Aβ 42 tegengaan door inhibitie β- en γ-secretase afbraak Aβ 42 maar niet spectaculaire resultaten die men zou verwachten dus fijnstelling hypothese en meer onderzoek nodig er zou ook hyperfosforylatie en aggregatie van tau proteïne met vorming klitten zijn inflammatie en oxidatieve stress Farmacotherapie ChE-inhibitoren moleculen: donepezil, rivastagmine en galantamine werkingsmechanisme o reversibele inhibitoren van ChE in CZS met weinig effecten op perifere ChE o galantamine moduleert ook nicotinerge receptoren bijkomende verhoging van cholinerge transmissie indicatie: lichte tot matige alzheimerdementie o moeilijk te voorspellen individuele effecten (trial and error) o in bepaalde ziektefase geen effect meer o rivastigmine: ook voor behandeling licht tot matig ernstige dementie bij pt en met idiopatische ziekte van Parkinson farmacokinetiek o donepezil: t 1/2 60u maar 1x/dag toedienen o rivastigmine en galantamine: 2x/dag toedienen neveneffecten: vermoedelijk tgv ChE-blokkage perifeer o GI: nausea, diarree, braken o cardiaal: bradycardie, AV-block cave interacties o slapeloosheid o profuus zweten o urinaire incontinentie NMDA-antagonist: memantine werkingsmechanisme: NMDA- en nicotinereceptor-antagonist o blokkage in porie NMDA-receptor (dus niet thv bindingsplaats NMDA) moduleert effecten van pathologisch verhoogde concentraties van glutamaat o gelijkaardig effect op porie vd nicotinerge ACh receptor indicatie: matige tot ernstige alzheimerdementie als add-on bij ChE-inhibitor neveneffecten: hallucinaties, verwardheid, duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, bradycardie en AV block Bij vergevorderde ziekte antipsychotica bij agitatie, agressie, psychose benzodiazepines anti-e 48 P a g i n a

49 Neuropsychiatric symptoms (NPS) zijn kerneigenschappen van AD en gerelateerde dementies o alle dementies hebben hoge rate van NPS gedragssymptomen in pt en met milde cognitieve beperking (MCI) kan toegenomen risico op progressie naar dementie indiceren milde gedragsbeperking (MBI) in pt en met normale cognitie indiceert toegenomen risico op ontwikkeling dementie in iedere fase van ziekte: NPS kan fluctueren o stressvol voor zorgverleners o zorgt voor hospitalisatie en vroege institutionalisatie voor pt en met dementie 49 P a g i n a

50 Farmacotherapie van pijn Inleiding Pijn = onaangename, sensorische en emotionele ervaring die in verband w gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging of wordt beschreven in termen van weefselbeschadiging een vd meest voorkomende klachten in maatschappij belangrijkste drijfveer voor raadplegen medische hulpverleners Soorten pijn acuut vs chronisch o acute pijn: waarschuwing lichaam voor aanwezige of dreigende weefselbeschadiging (zinvol, nociceptoren) o chronische pijn (>3 maanden) geen waarschuwingsfunctie meer lichamelijk en psychisch lijden iedereen beleeft pijn op eigen manier (persoonlijk/socio-culturele achtergrond) 1/5 Europeanen leidt aan één of andere vorm chronische pijn (België: ¼) dus invaliderende en frequent voorkomende aandoening belangrijke socio-economische impact biopsychosociaal fenomeen behandeling: multimodaal en multidisciplinair (pijnkliniek) GM = belangrijk onderdeel andere behandelingen: interventionele pijnbestrijding, educatie, fysiotherapie, gedragstherapie naargelang oorzaak o nociceptieve pijn: door prikkeling normale waarschuwingssysteem door schadelijke mechanische, chemische of thermische prikkels als pijn ontstaat thv pijnreceptoren huid, botten, spieren en bindweefsel: somatische pijn als pijn ontstaat thv holle organen (vb. maag, hart, urinelijders): viscerale pijn meeste vormen nociceptieve pijn hebben te maken met ontstekingsreacties inflammatoire pijn reageert goed op klassieke pijnstillers igv pijn holle organen tgv spasmen: spasmolytica (anticholinergica) toevoegen om holle organen te doen ontspannen NSAIDs geen nut igv spasmen!! o neuropathische pijn (zenuwpijn): ontstaat na beschadiging of ziekte van zenuwen, ruggenmerg of hersenen geen normaal waarschuwingsproces maar pathologische pijn vb. brandende pijn na doormaken gordelroos (postherpetische neuralgie, PHN), pijnlijk brandende voeten bij diabetici, aanrakingspijn (allodynie) na ongeval of operatie, blijvende ischiaspijn na discushernia, evolueert meestal naar chronisch pijnprobleem kan in veel gevallen niet genezen w o dysfunctionele pijn internationaal geen consensus ( bestaat het wel? ) uiten meestal klachten over gehele lichaam (chronic widespread pain) terwijl er meestal geen organische oorzaak kan aangetoond w vage, algemene klachten; moeilijk te objectiveren fysisch/psychisch? alarminstallatie is veel te gevoelig geworden prikkels die nl nooit pijnervaring uitlokken w door pt en in CZS als pijn verwerkt pijnklachten samengevat als central sensitivity syndrome (centrale prikkelverwerkingsstoornis of overprikkelbaarheidssyndroom) vb. fibromyalgie 50 P a g i n a

51 GM aangewend in behandeling pijn niet-opioïde analgetica: dempen pijnsensatie door interferentie met ontstaan pijnprikkel thv perifere nociceptieve zenuwuiteinden (paracetamol en NSAIDs) opioïde analgetica: dempen pijnsensatie en (sterker) reacties op pijnsensatie o werkingsmechanisme in meerdere gebieden van CZS atypische analgetica (heterogene groep) o behoren niet tot eerste 2 categorieën o specifieke directe en indirecte pijnstillende werkingsmechanismen o aangewend bij specifieke klinische pijnsyndromen neuropathische pijn (vb. tricyclische antidepressiva) migraine (vb. triptanen) trigeminusneuralgie (vb. cabamazepine) jicht angina pectoris lokale anesthetica: blokkeren zenuwgeleiding Niet-opioïde analgetica: NSAIDs niet-sedatief perifeer werkend o bij pijn is er eerst acuut hevig pijnmoment (nociceptie) en dan acute inflammatie hierop werken NSAIDs in Opioïde analgetica Among the remedies which it has pleased Almighty God to give man to relieve his suffering, none is so universal and so efficacious as opium Sydenham 1680 centraal werkend sedatief Opioïden = stoffen met morfinetype effecten die w tegengewerkt door naloxon endogeen of synthetisch herkomst morfine (prototype van opioïden): w gewonnen uit opium o opium = gedroogde sap afkomstig van onrijpe zaaddozen van plant Papaver somniferum o 10% vh opiumpoeder is morfine, rest zijn veel aan morfine gerelateerde alkaloïden (oa 0,5% codeïne) en niet-opioïde stoffen (vb. spasmolyticum papaverine) o opium w al 1000en jaren gebruikt: verwekking euforie, analgesie en slaap + preventie diarree Structuur en indeling van opioïden Onderscheid obv chemische structuur natuurlijke opioïden vb. morfine, codeïne semi-synthetische derivaten o van morfine vb. diamorfine (heroïne) o van thebaïne vb. buprenorfine, oxycodon, naloxon volsynthetische derivaten structureel niet verwant aan morfine o fenylpiperidines vb. pethidine, fentanyl, sufentanil o methadon en verwanten o benzomorfan en verwanten: pentazocine Onderscheid op basis van werkingsmechanisme en effecten farmacologisch onderscheid zuivere opioïde agonisten vb. morfine, codeïne, oxycodon partiële agonisten vb. buprenorfine gemengde agonisten-antagonisten vb. pentazocine antagonisten vb. naloxon, naltrexon, methylnaltrexon 51 P a g i n a

52 Werkingsmechanisme van opioïden Lichaam: endogeen pijnmodulerend systeem waartoe endogene opioïden behoren endogene opioïden ( endogene liganden van opioïdreceptoren ) want na toediening in CZS via cerebrospinaal vocht verwekken ze effecten analoog aan die van morfine endogene opioïden: peptiden 3 peptide-famlies ieder gecodeerd door ander gen o enkefalines afgeleid van pro-enkefaline belangrijkste vertegenwoordigers: met-enkefaline en leu-enkefaline hoge affiniteit voor δ-receptor o β-endorfine afgeleid van pro-opimelanocortine (POMC, ook ACTH en melanocyt-stimulerend hormoon (MSH) w hieruit afgeleid) hoge affiniteit voor μ-, κ-, en δ-receptoren o dynorfines afgeleid van pro-dynorfine hoge affiniteit voor κ-receptor recent: nieuw receptor-ligand systeem met pro- en antinoceptieve acties beschreven: orphanin opioid-receptor-like subtype 1 (ORL1) o endogene ligand: nociceptine (structureel verwant aan dynorfine) endogene opioïden gaan interacties aan met opioïdreceptoren μ, κ, en δ o G-proteïne gekoppelde receptoren o in spinale en supraspinale gebieden vh CZS + in enterisch ZS o opioïdpeptiden: verschillende affiniteit voor μ-, κ-, en δ-receptorsubtypes daarnaast: vierde type receptor gedefinieerd: σ-receptor hiervoor vertonen endogene opioïden geen affiniteit (dus niet-opioïdreceptor) bestaat mss verklaring dysforische effecten (angst, hallucinaties, slechte dromen, ) van sommige opioïden vss receptorsubtypes mediëren vss en deels overlappende effecten verschil in weefseldistributie van receptorsubtypes activatie μ- en δ-receptoren verantwoordelijk voor analgetisch effect van opioïden transductiemechanisme: inhibitie adenylaatcyclase vorming camp opening K + kanalen postsynaptisch hyperpolarisatie neuronale exciteerbaarheid transductiemechanisme κ-receptor: inhibitie openen spanningsgevoelige Ca 2+ - kanalen thv presynaptische uiteinden diverse types neuronen (die vss NT gebruiken) veel effecten tgv inhibitie NT-vrijzetting uit excitatorische neuronen inhibitie inhibitorische neuronen komt ook voor verklaring voor sommige excitatorische effecten van morfine bepaalde neuronen: excitatorische G-proteïnekoppeling (G S) camp-gehalte distributie peptiden loopt parallel met die van opioïdreceptoren: komen voor in gebieden van CZS waar morfine (lokaal toegediend) analgetische of andere centrale werking uitoefent Effecten Analgesie Receptor subtype μ, δ κ σ effectief voor nociceptieve pijn effectief voor neuropathische pijn AH-depressie GI-motiliteit - - Psychische effecten euforie ++ sedatie ++ dysforie + sedatie + - dysforie ++ psychomimetisch Afhankelijkheid Belangrijkste effecten dorsale hoornen (substantia gelatinosa) van ruggenmerg: onderdrukking pijntransmissie 52 P a g i n a

53 o μ, κ, en δ receptoren presynaptisch op primaire afferente nociceptieve zenuwvezels stimulatie deze receptoren door opioïden blokkage Ca 2+ -influx geen vrijzetting NT uit deze zenuwuiteinden (glutamaat, substance P, CGRP) hierdoor: inhibitie prikkeloverdracht naar spinothalamische baan o postsynaptische hyperpolarisatie van 2 e orde neuronen nucleus raphe magnus (NRM): hieruit vertrekken neerdalende serotoninerge zenuwvezels naar dorsale hoornen ruggenmerg die prikkeloverdracht vanuit primaire nociceptieve neuronen naar spinothalamische baan inhiberen o neerdalende vezels w geactiveerd door opioïden via μ- en δ-receptoren locus coeruleus (LC): hieruit vertrekken neerdalende noradrenerge vezels naar dorsale hoornen die prikkeloverdracht vanuit primaire nociceptieve neuronen naar spinothalamische baan inhiberen o neerdalende vezels w geactiveerd door opioïden via μ- en δ-receptoren limbisch systeem en hypothalamus diverse centra die neurovegetatieve en neuro-endocriene functies regelen Effecten van morfine en andere opioïde agonisten thv dorsale hoorn, NRM en LC daling pijnsensatie (analgesie) limbisch systeem: sterke demping emotionele reacties op pijn, euforie en anxiolyse hypothalamus en LC: demping centrale outflow naar OS en PS ZS GI-stelsel (enterische ZS): enkefaline-neuronen en opioïdreceptoren waardoor motiliteit onderdrukt wordt Farmacokinetiek Biologische beschikbaarheid meeste opioïden ondergaan belangrijk first-pass metabolisme biologische beschikbaarheid beperkt o morfine: langzaam en variabel geabsorbeerd meestal parenteraal (SC, IM of IV) toegediend voor behandeling acute pijn chronische pijn: morfine vaak peroraal (evt. als preparaat met vertraagde vrijzetting) o potente opioïden: intrathecaal of via pijnpomp toegediend o diamorfine (di-acetylmorfine, heroïne) en codeïne: prodrugs w in min of meerdere mate gehydrolyseerd tot morfine sterke variatie interindividueel en intra-individueel opioïden altijd voorzichtig individueel titreren en dus niet volgens lichaamsgewicht doseren tramadol, oxycodon en methadon: hogere biologische beschikbaarheid, minder variatie Eliminatie terminale plasmahalfwaardetijd (t 1/2,z) van meeste morfine-analogen is kort: 3 6u o uitzondering: methadon (15 60u) en buprenorfine (12u) biotransformatie is belangrijkste eliminatieroute o vaak via conjugatie tot inactief glucuronzuurderivaat dat renaal geklaard w uitzondering (niet inactieve glucuronzuurderivaat): morfine 6-glucuronide is krachtiger analgetisch dan moedermolecule morfine dosis moet bij leverinsufficiëntie en nierinsufficiëntie verlaagd w o glucuroniden die biliair geëxcreteerd w kunnen na GI hydrolyse terug gereabsorbeerd w (entero-hepatische circulatie) o beperkte conjugatiecapaciteit van neonaten veel langere werkingsduur + gevaar op respiratoire depressie Zuivere opioïd-agonisten Meeste opioïden: morfine is prototype hoge affiniteit voor μ-receptor en meestal lagere activiteit voor κ- en δ-receptoren 53 P a g i n a

54 o μ-receptor agonisten activatie: onderdrukking transmissie pijnprikkels analgesie o onderscheid tss potente en zwakke opioïd-agonisten potente: morfine, oxycodon, hydromorfon, piritramide, fentanyl, sulfentanil zwakke: codeïne en tramadol maximale (analgetische) effecten en bijwerkingen kleiner dan morfine minder gevaar op ontstaat onafhankelijkheid stoffen vertonen kruistolerantie met morfine kunnen morfine vervangen in toestanden morfineverslaving Farmacodynamiek belangrijkste effecten zijn op CZS en GI stelsel CZS o stijging pijndrempel bij zowel acute als chronische pijn o sterke demping affectieve component pijn met euforiserend effect gevoel van verlossing en onverschilligheid tov pijn bij pt en met sterke emotionele reactie op pijn: euforie ontstaat meestal buiten medische context: heroïne IV w vaak misbruikt verwekt abdominaal orgasme dringt veel sneller door BBB euforie sterker ervaren bij pt en gewend aan chronische pijn: meestal geen euforie soms eerder dysforie en rusteloosheid o morfine is hypnogeen anxiolytisch en sedatief effect o morfine benevelt bewustzijn kan in hoge dosis coma verwekken autonoom ZS o respiratoire depressie tgv daling CO 2-gevoeligheid in AH-centrum meest zorgwekkende bijwerking van opioïden kan al bij analgetische dosis optreden vnl. bij ouderen en in combinatie met andere centraal dempende middelen (vb. benzodiazepines, alcohol) bij hogere dosis: AH valt stil pt vergeet te ademen : kan fataal aflopen CO 2-retentie vasodilatatie craniële vaten intracraniële drukstijging overdosis morfine is levensbedreigend! o miosis (pinpoint pupils) = pathognomonisch voor opioïd-gebruik! gevolg van stimulatie PS bezenuwing (nc. oculomotorius) m. constrictor pupillae effect geblokkeerd door atropine o onderdrukking hoestreflex door inhibitie hoestcentrum o stimulatie chemoreceptor trigger zone kan braken verwekken maar ook inhibitie braakcentrum door directe werking morfine hierop vn bij eerste toediening nausea en braken bij herhaaldelijk gebruik vermindering o cardiovasculair: outflow naar OS ZS perifere weerstand en veneuze tonus orthostatische hypotensie mogelijk cardiale belasting en pulmonaire congestie nemen af cave: morfine kan histamine vrijzetten uit mestcellen urticaria, jeuk en acute hypotensie (tot zelfs anafylactische shock) o bronchi: bronchoconstrictie tgv histamine-vrijzetting bij hoge dosis cave: astmapt en o GI: morfine verhoogt tonus en vermindert peristaltiek in veel delen GI-stelsel constipatie laxativa geven!! vertraagde maaglediging vertraagde reabsorptie GM galblaas: tonus sfincter v. Oddi spasmen tegen waardoor pijn mogelijk galblaas: druk in galblaas door galblaascontractie samen met contractie sfincter van Oddi pijn o uterus: afname uteruscontracties tijdens bevalling 54 P a g i n a

55 o ureter en blaas: toegenomen sfinctertonus en afgenomen perceptie mictiestimulus urineretentie mogelijk neuro-endocriene effecten o prolactine-secretie o gonadotrofinen-secretie o libido Tolerantie ontwikkelt snel (binnen 12 24u) voor analgetisch effect, psychotrope effecten, nausea en AH-depressie o veel minder voor GI-effecten (constipatie) en miosis o verslaafden gebruiken soms heel hoge dosissen om gewenste euforiserende effect te bekomen beperkte AH-depressie uitgesproken constipatie en miosis (speldenkop-pupil is pathognomonisch teken van chronisch gebruik morfine of analogen) cellulaire vorm tolerantie waarvan onderliggend mechanisme niet goed begrepen is o oa negatief feedback-mechanisme vb. activeren van neuronale banen die opioïde effecten tegenwerken o ander mechanisme: activeren van adenylaatcyclase ter compensatie van door morfine geïnduceerde daling van camp-gehalte in morfinegevoelige cel tolerantie verdwijnt 1 2 weken na stoppen medicatie Afhankelijkheid en misbruik twee soorten afhankelijkheid o fysische afhankelijkheid = optreden van onttrekkingsverschijnselen (dervingssyndroom) bij plots stoppen van chronische therapie doet zich bij iedereen voor na chronisch opioïden-gebruik w snel opgeheven door toedienen opioïden gaat gepaard met na 8 12u: tranen, neusloop, geeuwen na 20u: pilo-erectie (kippenvel/cold turkey), mydriase, tremor, agitatie 2 e -3 e dag: rillingen, slapeloosheid, buikkrampen, diarree, nausea, braken (bij vochtdepletie kan die leiden tot CV collaps), tachycardie, BD-stijging, doodsangst dervingssymptomen verdwijnen na 7 10 dagen maar overgevoeligheid aan stress en pijn blijft vss weken bestaan meeste dervingsverschijnselen zijn gevolg van plotse ontremming van LC neuronen activeren via efferente banen cellichamen van preganglionaire neuronen van OS ZS en diverse hersengebieden w door opioïden geïnhibeerd en omdat tolerantie ontwikkelde: sterke activatie gebeurt door opioïd plots te stoppen o psychische afhankelijkheid en misbruik: chronisch gebruik opioïden kan hiertoe aanleiding geven als farmacon bijzondere betekenis krijgt in zich wel voelen pt en kunnen medisch personeel misleiden door ernst van pijngevoel te overdrijven medisch en paramedisch personeel kunnen ook vervallen in zelftoediening morfine en heroïne krijgen bijzondere betekenis door unieke psychotrope effecten gevoel van bevrijding droomachtige staat waarin alles positief ervaren w gevoel van verzadiging, voldaanheid of euforie belevingen versterken zelftoedieningsgedrag angst voor dervingsverschijnselen is geen essentiële factor maar mede gedragsversterkend voor zelftoediening uiteindelijk: onweerstaanbaar verlangen (craving) om drug te blijven gebruiken als niet tijdig nieuwe dosis kan genomen w: agressief en risiconemend gedrag waarbij men alles doet om drug te verkrijgen 55 P a g i n a

56 verwikkelingen van misbruik van opioïden o geen majeure orgaantoxiciteit bij langdurig medisch gebruik opioïden zelfs na heel lang misbruik: geen organische schade in hersenen of pathologische sequellen in weefsels o verwikkelingen omvatten ondeskundig IV toedienen (oa niet-steriele naalden) infecties allerlei ongewone virale, bacteriële en schimmel infecties w bevorderd door immuunsuppressief effect van opioïden in hoge dosis overdosering: kan fataal zijn door AH-depressie intoxicatie door gecombineerd middelenmisbruik (vb. cocaïne, alcohol) of mengsels van drugs (vb. barbituraten of procaïne + heroïne) vervallen in criminele gedragingen, werkonderbrekingen, persoonlijke en familiale verwaarlozing en semistuporeuze staat behandeling van misbruik van zuivere opioïd-agonisten o geleidelijk dagdosis afbouwen in ZH-omgeving o dervingsverschijnselen die tijdens afbouwen ontstaan kunnen onderdrukt w met clonidine inhibeert (zoals morfine) locus coeruleus inhibeert preganglionaire OS activiteit via presynaptische α 2 -receptor thv zijhoorn vh ruggenmerg evt in tijdelijke combinatie met benzodiazepines o nadien: rehabilitatie in gespecialiseerde instelling vaak noodzakelijk craving blijft bestaan kans op herval hoog rehabilitatie w vergemakkelijkt door toediening methadone morfine-analoog dat per os goed geabsorbeerd w (weinig first-pass effect) en veel langere t 1/2 heeft dan heroïne 1x/dag voldoende dervingssyndroom na stoppen methadon minder owv kleinere eliminatiesnelheid methadon kleine schommelingen in plasmaconcentratie behandeling maanden om dan proberen methadon volledig af te bouwen voldoende lang substitutie doorvoeren met methadon vermindert kans op recidiveren laatste jaren: ook buprenorfine in hoge dosis als substitutietherapie o na volledig afgekickt: morfine-antagonist preventief als ze spuiten, bereiken ze gewenste roes niet Contra-indicaties en risicopopulaties voor zuivere opioïd-agonisten alle toestanden waar hypoxie aanwezig is of die gepaard gaan met onderdrukking bewustzijn (vb. schedeltrauma, astma, acute alcoholintoxicatie, convulsies): contra-indicaties dosisreductie nodig bij leverinsufficiëntie want verminderde biotransformatie en verhoogde gevoeligheid van pt nierinsufficiëntie: problemen mogelijk tgv vertraagde renale klaring van actieve metabolieten (morfine 6-glucuronide) dosisverlaging dosisverlaging bij ouderen en kinderen Morfine voorafgaande bespreking ivm zuivere opioïd-agonisten is integraal van toepassing op morfine indicaties specifiek voor morfine o ernstige hevige acute pijn die onvoldoende beantwoordt aan niet-opioïde analgetica meeste gevallen: urgente situaties die maar kortdurend behandeld moeten w vb. posttraumatische en postoperatieve pijn myocardinfarct: SC morfine vermindert ook gevaar voor ontstaan ventriculaire aritmie tgv anxiolytisch effect (hevige pijn MI lokt angst uit en dit activeert OS ZS) toediening bij voorkeur parenteraal bij post-op pijn: patiënt-gecontroleerde analgesie (PCA) 56 P a g i n a

57 afh van noden kan pt zichzelf (via infuuspomp) bolusdosis analgetica toedienen vss toegangswegen: post-op meestal IV, epiduraal of lokale zenuwblok o kankerpijn: morfine = hét standaardanalgeticum op trap 3 van WHO trapladder voor behandeling kankerpijn o chronische pijnsyndromen van niet-maligne oorsprong vb. neuropathische pijn, musculoskeletale pijn, degeneratieve rugpijn, werkzaamheid vaak lager dan bij kankerpijn sommige pijnsyndromen: opioïden zelfs tegenaangewezen (vb. fibromyalgie) indicatiestelling en pt enselectie moeten streng gebeuren analgetische werking, bijwerkingen én effect op algemeen functioneren moeten regelmatig geëvalueerd w voor opioïden chronisch voor te schrijven igv ongunstige verhouding tss werking en bijwerkingen of bij vermoeden misbruik: opioïdtherapie afbouwen en stoppen o adjuverende therapie bij longoedeem vermindering luchthonger door inhibitie op AH-centrum vermindering pulmonale congestie anxiolyse Hydromorfon semisynthetisch morfinederivaat o 7 8x potenter dan morfine o verder goed vergelijkbaar met morfine orale biologische beschikbaarheid slechts 20% Oxycodon sterke μ-agonist afgeleid van thebaïne klinisch ongeveer 2x krachtiger dan morfine o in veel Westerse landen: meest gebruikte orale opioïde o in vele landen als drug misbruikt dierexperimenten: κ-effect aangetoond o theoretisch van voordeel bij viscerale pijnbehandeling o onduidelijk of dit bij mens rol speelt farmacokinetiek o goede orale biologische beschikbaarheid (ivm morfine) van 50 80% o t 1/2 2 3u o werkingsduur 4 5u o hepatische demethylering via CYP2D6 (! GM-interacties en genetische polymorfismen) actieve oxymorphone inactieve noroxycodon combinatie oxycodon/naloxon P.O. o vermindering geïnduceerde obstipatie o geen invloed op analgesie omdat naloxon bijna volledig in lever w gemetaboliseerd o als pt het probeert in te spuiten: naloxon wel actief geen misbruik mogelijk Piritramide structureel: dipiperidine iets minder potent dan morfine (mg pro mg 2/3 van morfine) enkel beschikbaar als inspuitbare oplossing (IV, SC of IM) in Be: vnl gebruikt voor post-op pijnbestrijding bijwerkingen o nausea, braken, constipatie en AH-depressie: komen minder vaak voor dan bij morfine o sedatie komt vaker voor dan bij morfine Fentanyl en andere fenylpiperidines fenylpiperidines: pethidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil en remifentanil 57 P a g i n a

58 o veel potenter dan morfine (fentanyl 100x, sufentanil 1000x, alfentanil 30x, remifentanil 100x) o farmacodynamisch: volledig vergelijkbaar met morfine o farmacokinetisch: verschil met morfine door kortere werkingsduur specifieke indicaties vb. anesthesie, infusiepompsystemen, intrathecale toediening mogelijkheid tot snelle dosisaanpassing indicaties o w vnl parenteraal gebruikt in anesthesie o snel effect voor behandeling doorbraakpijn (vnl bij kankerpijn) fentanyl kan via transmucosale weg w toegediend zowel oraal, buccaal als nasaal vss vormen internationaal beschikbaar: lolly fentanyl, SL smelttabletten fentanylcitraat, buccale bruistabletten fentanyl o chronische pijnbehandeling (vnl kankerpijn): fentanyl als TTS pijnpleister moet om 3 dagen gewisseld w bij afname subcutane vetdepot: snellere wisseling pleister kan noodzakelijk zijn (vb. igv cachexie) piekplasmaspiegel meestal bereikt 24 72u na aanbrengen eerste pleister eliminatiehalfwaardetijd na verwijderen fentanylpleister: 17u Methadon krachtige μ-agonist + NMDA-antagoniserende en monaminerge werkingsmechanismen (serotonine en NA re-uptake inhibitie) weinig first-pass effect kan per os toegediend w zou minder sedatief zijn igv herhaalde toediening: methadon accumuleert in weefsels owv lange eliminatie t 1/2 (13 100u) methadon als substitutietherapie gebruikt in behandeling opioïdverslaving o 1 dagdosis volstaat o mogelijke dervingsverchijnselen treden minder acuut op ondanks krachtige analgetische activiteit: methadon niet eerste-keuze analgeticum o doseren en titreren moeilijk stuurbaar o risico op gevaarlijke nevenwerkingen (oa QT-verlening) reëel bij indicatiestelling (vb. opioïdrotatie bij kankerpijn) en therapie met methadon: voorkeur aan artsen die hier ruime ervaring mee hebben Loperamide loperamide (Imodium ) w gebruikt bij symptomatische behandeling diarree (vb. reizigersdiarree) o diffundeert weinig door BBB behalve bij kinderen <2j centrale bijwerkingen beperkt o onderworpen aan entero-hepatische recirculatie blijft voor 85% in GI stelsel contra-indicatie: diarree verwekt door micro-organismen die mucosa penetreren bijwerkingen o paralytische ileus o urineretentie o centrale (respiratoire) depressie vnl probleem bij kinderen <6 jaar Zwakkere opioïden codeïne (3-methoxymorfine) o maximaal analgetisch effect: duidelijk zwakker dan dat van morfine vnl omdat codeïne per os w toegediend verwekt weinig of geen euforie theoretisch minder gevaar voor afhankelijkheid misbruik en beperkte afhankelijkheid mogelijk want codeïne als prodrug door CYP2D6 omgezet tot morfine 58 P a g i n a

59 belangrijk voordeel: hoestwerend effect en remming GI-motiliteit treden op bij dosissen die bijna niet analgetisch of sedatief zijn o specifieke indicaties per os chronische hoest milde vormen van diarree milde pijntoestanden (acuut of chronisch) evt. in combinatie met paracetamol trap 2 analgeticum o cave obstipatie en sedatie bij gebruik als narcotisch antitussivum CYP2D6 activiteit laag bij 10% vd populatie resistent aan analgetisch effect van codeïne ultrasnelle metaboliseerders: veel gevoeliger voor morfine-type bijwerkingen tramadol (oraal en IV) o behoort tot meest gebruikte analgetica in België o zwakke, zuivere agonist van μ-receptor + zwakke inhibitor van NA en 5-HT re-uptake metaboliet van antidepressivum trazodon interactie met vss receptorsystemen verklaart unieke profiel van tramadol o vrij zwakke opioïde werking heeft hogere analgetische potentie dan verwacht voordelen op vlak van bijwerkingen: doorgaans milder dan bij sterke opioïden of antidepressiva (minder constipatie dan codeïne en andere opioïden) ook minder vaak tolerantie bij langdurige inname en ontwenning bij stoppen therapie o goed verdragen initieel vaak misselijkheid en braken advies: tramadol met vertraagde vrijzetting in lage dosis (2x 50mg) opstarten indien nodig: anti-emeticum voorzien andere bijwerkingen: duizeligheid, droge mond en sedatie (anticholinerg ~antidepressiva) o farmacokinetiek biologische beschikbaarheid na orale inname: 75 80% hepatische metabolisatie door CYP2D6 tot actieve metaboliet M1 (Odesmethyltramadol) M1 heeft hogere analgetische activiteit dan tramadol M1 moet renaal geklaard w interindividuele variatie in omzetting o trap 2-analgeticum combinatie tramadol + paracetamol beschikbaar (oa in bruistablet met laag zoutgehalte) dankzij synergetische effect tss beide moleculen: dosis kan lager gehouden w rekening houden met dosis paracetamol in combinatiepreparaten totale dagdosis paracetamol van max 3g mag niet w overschreden! tilidine o zwak opioïde (1/10 tov morfine) o enkel in vaste combinatie met naloxon te verkrijgen om misbruik bij parenteraal gebruik te vermijden tilidine w snel geabsorbeerd hepatisch gemetaboliseerd tot actieve metaboliet nortilidine en incatieve bisnortilidine naloxon ondergaat first-pass metabolisatie van minstens 98% bij normale dosis komt onvoldoende naloxon in systemische circulatie om analgetische effect te antagoniseren igv overdosering: naloxon voorkomt AH-depressie en afhankelijkheid associatie geen zin als dosis analgeticum moet w opgedreven owv onvoldoende werkzaamheid voor alle zwakke opioïden: combinatie met andere opioïden vermijden! o want combinatie zwakke opioïden met krachtige opioïden: zwakke opioïden onderdrukken activiteit van sterke 59 P a g i n a

60 Partiële opioïd-agonisten en gemengde agonist-antagonisten Pentazocine speelt nauwelijks nog rol in pijnbestrijding: owv atypisch farmacodynamisch profiel (gemengd agonist-antagonist) kunnen ernstige interacties ontstaan met andere opioïden receptorbinding o bindt preferentieel aan κ-recepor: partieel agonisme o partieel agonisme van δ-receptor maximaal analgetisch effect zwakker dan dat van morfine o antagonist van μ-receptor antagoniseert werking morfine en morfineanalogen mag niet toegediend w bij pt en die morfine of andere μ-agonist krijgen of igv opioïdverslaving (vb. heroïne, oxycodon) want dan uitlokking acuut dervingssyndroom o mogelijk σ-receptor? dysforie niet geschikt voor behandeling acute en chronische hevige pijn owv o relatieve geringe analgetische effect van orale toedieningsvorm o optreden psychomimetische effecten bij hoge doseringen contra-indicatie: hevige pijn bij MI (owv CV effecten zoals verhoging bloeddruk en hartritme) Buprenorfine onderscheidt zich farmacologisch duidelijk van andere μ-agonisten receptorbinding o heel hoge affiniteit voor μ, δ en κ opioïdreceptoren farmacologisch effect sterk via μ farmacologisch effect zwak via κ o lage affiniteit voor ORL (opioid receptor like) receptor farmacologisch effect matig via ORL x potenter dan morfine (even potent als fentanyl) o bij sommige proefdieren: buprenorfine gedraagt zich als partiële agonist daarom als partiële agonist van μ-receptor bestempeld o recent onderzoek: buprenorfine gedraagt zich in klinisch relevante dosissen bij mens als volle agonist op vlak van analgesie kan zonder problemen met andere opioïden w gecombineerd op vlak van AH-depressie: plafondeffect = gunstig uitgesproken first-pass metabolisme o geen orale toediening mogelijk o handig alternatief: parenteraal, intrathecaal, sublinguaal en transdermaal indicatie o hevige acute en chronische pijn o substitutietherapie Opioïd-antagonisten: naloxon, naltrexon en methylnaltrexon Naloxon en naltrexon: zuivere opioïd-antagonisten penetreren in CZS en affiniteit voor μ, δ en κ opioïdreceptoren blokkeren zeer snel en efficiënt centrale effecten van endogene opioïden, morfine en morfine-analogen o geen effect wanneer ze alleen w toegediend o veroorzaken hyperalgesie tijdens toestanden stress of inflammatie door verhindering werking endogeen geproduceerde opioïden (zo ook verhindering analgesie tgv acupunctuur) op zich weinig bijwerkingen maar lokken acuut dervinssyndroom uit bij opioïdverslaafden indicatie o antidotum bij overdosis opioïd-agonisten: AH-depressie opheffen (vb. ook post-partaal voor neonaat) naloxon vaak IV en repetitief gegeven owv korte t 1/2 (werkingsduur maar 2 4u) o naltrexon: langere t 1/2 (ong 10u) w na initiële desintoxicatiefase bij opioïdverslaafden oraal toegediend om recidieven te voorkomen 60 P a g i n a

61 o naloxon: combinatie met tilidine en oxycodon Methylnaltrexon perifeer werkend zuiver opioïd-antagonist indicatie: therapieresistente obstipatie veroorzaakt door chronisch gebruik opioïd-agonisten o enkel terugbetaald in palliatieve zorg o methylnaltrexon antagoniseert obstiperende effecten van agonist zonder analgetische effecten te beïnvloeden moet subcutaan toegediend w Lokale anesthetica Stoffen en structuur Chemisch opgebouwd uit aromatische ring en basische amine-zijketen (uitz: benzocaïne) chemische groepen verbonden door esterbinding of amidebinding aromatische ring ester/amide quaternair of tertiair amine pk a schommelt tss 8 en 9 (zwakke basen) Werkingsmechanisme Blokkering van initiatie en propagatie actiepotentiaal door blokkering spanningsafhankelijke stijging van Na + -conductantie (inwaartse stroom via Na + -kanalen) lokale anesthetica binden selectief aan binnenkant Na + -kanaal blokkeren Na + -influx w ook membraanstabilisatoren / Na-kanaalblokkers genoemd Na + -kanaal: drie toestanden mogelijk rust geactiveerde toestand: kanaal opent Na + -ionen stromen naar binnen geïnactiveerde toestand: kanaal sluit terug maar is niet activeerbaar Fysiologische ph: meeste moleculen lokaal anestheticum positief geladen (10-100x meer dan ongeladen moleculen) principes van kanaalblokkering geladen vorm is Na + -kanaalblokkerende vorm geladen vorm kan Na + -kanaal niet binnendringen via buitenzijde cel alleen ongeladen vorm van molecule diffundeert doorheen celmembraan: 2 wegen mogelijk o hydrofobe weg: binnendringen in membraan van hieruit rechtstreeks diffusie naar kanaal terug geladen (onafhankelijk van toestand kanaal) niet use-dependent o hydrofiele weg: diffusie doorheen membraan naar IC milieu terug geladen diffusie naar Na + -kanaal dat lokaal anestheticum opneemt vnl tijdens geactiveerde toestand want dan is kanaal open blokkeringsproces dus sneller in zenuwvezels met langdurige en frequente AP (zoals pijnvezels) dan in zenuwvezels met korte, weinig frequente AP use-dependent meeste lokale anesthetica: sterkst gebonden in Na + -kanaal tijdens geïnactiveerde toestand o dissociatie van bindingsplaats neemt meer tijd in beslag dan bij kanaal in rusttoestand o omzetting van geïnactiveerde kanaal naar rusttoestand is vertraagd want moet meer negatieve membraanpotentiaal bereiken om omzetting te verkrijgen proportie geïnactiveerde kanalen tov kanalen in rust ifv tijd verhoogt bijdrage tot blokkeringsproces 61 P a g i n a

62 Farmacokinetiek Werkzaamheid en duur van werking hangen af van doorbloeding weefsel: resorptie lokaal anestheticum vertraagt door toevoegen van vasoconstrictor (adrenaline of vasopressine-analoog) verlenging werkingsduur o minimaliseert kans op systeemeffecten o vasoconstrictor mag niet gebruikt w bij anesthesie van acrale delen (vingers, tenen, penis) owv gevaar voor ischemische letsels o noradrenaline vermijden als lokale vasoconstrictor want kan na resorptie vasoconstrictie en BD-stijging verwekken adrenaline is zwakkere α 1 -agonist en compenseert door vasodilatatie via β 2 receptoren dus gebruikte dosis adrenaline doet dit niet ph van weefsel: pk a van lokale anesthetica is 8 9 o lagere weefsel-ph = slechtere werking (vb. ontsteking) want meer anestheticum in BH + - vorm (die niet in membraan geraakt) buffercapaciteit van weefsel: lokale anesthetica w opgelost als hydrochloriden = zure oplossing o betere buffercapaciteit = minder zuur milieu meer in BH-vorm dus betere werking o herhaalde inspuitingen verminderen anesthetisch effect want aantal geladen moleculen neemt toe efficiëntie diffusieproces over celmembraan hydrofobe karakter van lokaal anestheticum o hydrofober langere werking tgv binding en oplossing in membranen ook tragere inzet van werking o bupivacaïne: zeer lange werkingsduur (8-12u) Eliminatie na resorptie esters o geïnactiveerd door esterasen in plasma en lever o t 1/2 = 0,5 1u amiden o geïnactiveerd door amidasen in lever o t 1/2 = 2 3u Farmacodynamiek Lokale anesthesie oppervlakte anesthesie o aanbrengen op mucosae of huid (vb. cornea, mondholte, trachea, bronchi, slokdarm, ) o relatief grote hoeveelheden vereist infiltratie anesthesie o injectie in weefsel zenuwtakjes en uiteinden bereiken o zone moet beperkt blijven owv gevaar voor systeemeffecten zenuwblok anesthesie o door injectie in nabijheid zenuwas (vb. plexus brachialis) o hierdoor grote zone geanesthesieerd met maar kleine hoeveelheid anestheticum spinale anesthesie o injectie in subarachnoïdale ruimte van ruggenmerg lokaal anestheticum komt in cerebrospinaal vocht anesthesieert spinale zenuwwortels over vrij groot gebied o relatief kleine dosissen voldoende epidurale anesthesie o injectie in epidurale ruimte lokaal anestheticum werkt vnl in op spinale zenuwwortels o vnl toegepast voor verdoving onderlichaam 62 P a g i n a

63 Systeemeffecten accidentele IV inspuiting of resorptie te hoge dosissen o CZS (vnl bij procaïne, w bijna niet meer gebruikt) eerst excitatie: rusteloosheid, tremor confusie tot extreme agitatie tremor die kan uitlopen op convulsies uiteindelijk: centrale depressie gevaarlijkste: ademhalingsdepressie behalve cocaïne: heeft excitatorisch effect lidocaïne veroorzaakt depressie in CZS zonder voorafgaande excitatie o hart (-) inotroop effect (-) dromotroop effect hartritmestoornissen tot hartstilstand (oa AV-geleiding door Na + -influx hartspieren) bupivacaïne en vnl cocaïne: cardio-excitatorisch effect tgv vrijzetting NA o bloedvaten vasodilatatie door inhibitie prikkelbaarheid in gladde spieren en OS ZS kan levensgevaarlijke bloeddrukval veroorzaken spinale en epidurale anesthesie o blokkering Na + -kanalen van OS preganglionaire zenuwvezels vasodilatatie, BD-val en bradycardie o rostrale verspreiding van anestheticum bij spinale anesthesie AH-depressie als intercostale zenuwen en n. frenicus w beïnvloed o urineretentie bij sacrale spinale anesthesie (vnl bij mannen) overgevoeligheidsreacties o bijna enkel bij esters bijkomende reden waarom procaïne weinig of niet meer gebruikt w sensitizerend agens is benzoëzuurderivaat dat na hydrolyse ontstaat o allergische dermatitis o zelden anafylactische reacties vasoconstrictie: weefselischemie of algemene adrenerge effecten bij accidentele IV injectie o kan levensgevaarlijk zijn owv uitlokken van ventriculaire aritmieën en fibrillatie door adrenaline o hypertensieve crisis kan bij pt en die behandeld w met β-blokker want enkel sterke vasoconstrictie via α 1 -receptoren blijft over (geen β 2 -vasodilatatie) Farmacotherapie van kankerpijn: WGO richtlijnen Matige tot hevige pijn komt frequent voor bij oncologische pt en >30% rapporteert pijn op ogenblik diagnose aandeel pt en met pijn loopt op tot 80% in palliatieve situatie Behandeling kankerpijn: door WGO richtlijnen ontwikkeld: analgetische ladder eerste trap o opstarten paracetamol of NSAID o al dan niet aangevuld met adjuvante medicatie tweede trap: igv onvoldoende pijnstilling w zwak opioïd analgeticum geassocieerd (vb. tramadol, tilidine of codeïne) derde trap: overschakeling van zwak opioïd naar sterk opioïd (vb. morfine) o zwak opioïd stoppen want anders vermindert dit werking van sterke opioïd! dit is hoeksteen van medicamenteuze pijnbestrijding binnen palliatieve zorgverlening maar er zijn nog veel andere behandelingsmogelijkheden: radiotherapie, chemotherapie, chirurgie, zenuwblokkades, kathetertechnieken constipatie voorkomen!: altijd laxativum associëren 63 P a g i n a

64 WGO richtlijnen kankerpijn kan en moet behandeld w evaluatie en behandeling kankerpijn heeft beste kans op slagen met teambenadering eerste stap is gedetailleerde anamnese en grondig klinisch onderzoek bepalen of pijn o veroorzaakt w door tumor, tumorgerelateerde processen, antitumorale therapie of andere aandoening o deel uitmaakt van specifiek syndroom o nociceptief, neuropathisch of gemengd nociceptief en neuropathisch is patiënt moet geïnformeerd w over pijnbehandeling pijnbehandeling combineert o fysische en psychologische benaderingen o medicamenteuze en niet-medicamenteuze benaderingen nuttig om volgorde doelstellingen te hebben zoals o aantal uren pijnvrije slaap verhogen o pijn bij rust verminderen o pijn bij beweging verminderen kankerpijn kan in meeste gevallen adequaat bestreden w met GM onder voorwaarde dat juiste GM in juiste dosering in juiste dosisinterval w gegeven o by mouth: orale toedieningsweg geniet voorkeur, ook voor morfine o by the clock: voor continue pijn moet medicatie op regelmatige tijdstippen genomen w, dus niet zo nodig o by the ladder tenzij zeer hevige pijn: eerst niet-opioïd analgeticum (evt tot maximale aanbevolen dosis) indien onvoldoende pijnstilling: opioïd voor milde tot matige pijn geassocieerd indien onvoldoende pijnstilling: zwak opioïd vervangen door opioïd voor matige tot hevige pijn o for the individual: juiste dosis van analgeticum is die wat pijn verlicht (dosis orale morfine kan variëren van 5 mg 1000 mg) adjuvante medicatie moet voorgeschreven w volgens indicatie bij neuropathische pijn: tricyclische antidepressiva of anti-convulsiva zijn voorkeursanalgetica o attention to detail: essentieel om reactie pt op pijnbehandeling op te volgen maximale pijnstilling met zo weinig mogelijk bijwerkingen Farmacotherapie van neuropathische pijn Inleiding: neuropathische pijn oorzaak: beschadiging of ziekte in perifere en/of centrale ZS pijnkarakter is meestal brandend, tintelend, elektrisch, ijskoud en jeukend dikwijls in lichaamsgebied met verminderde gevoeligheid (sensorisch deficit, hypesthesie, anesthesie) neuropathische pijn kan spontaan optreden of uitgelokt w door mechanisme of thermische prikkels die niet schadelijk zijn (allodynie) algemeen: verhoogde gevoeligheid voor pijnprikkels (hyperalgesie) Medicamenteuze behandeling complexer en minder efficiënt dan behandeling nociceptieve pijn o hogere number needed to treat (NNT) o niet-opioïde analgetica (paracetamol en NSAIDs) zijn niet werkzaam o opioïden moeten meestal hoger gedoseerd w dan bij behandeling nociceptieve pijn historisch: tientallen farmaca met mogelijke werkzaamheid bij neuropatische pijn beschreven internationale klinische praktijkrichtlijnen: welbepaalde farmaca als eerste-lijnsbehandeling o keuze GM w vnl bepaald na grondige afweging contra-indicaties, co-morbiditeit en geassocieerde klachten (vb. depressie, slaapstoornissen) Eerstelijnsbehandeling van neuropathische pijn bepaalde antidepressiva: pijnstillende werking die sneller effect heeft dan gemoedstabiliserende werking en die er los van optreedt 64 P a g i n a