Borstkanker Welke interessante vernieuwingen waren er de voorbije 10 jaar?

Transcriptie

1 Borstkanker Welke interessante vernieuwingen waren er de voorbije 10 jaar? Annemie Rutten Medische oncologie AZ Sint Augustinus Wilrijk Partner Leuvens Kankerinstituut UZ Leuven

2 Evolutie incidentie en mortaliteit Borstkanker blijft meest voorkomende tumor bij vrouwen 1 vrouw op 10 voor leeftijd van 70j

3 Evolutie incidentie en mortaliteit Borstkanker blijft voornaamste dodelijke kanker bij vrouwen Gestandaardiseerde sterfte in laatste 10j daalde met 10% 5jaars overleving steeg van 65% naar 68%

4 Borstkanker Welke interessante vernieuwingen waren er de voorbije 10 jaar? Multidisciplinaire benadering Borstsparende heelkunde, sentinelklier techniek, radiotherapie Borstkanker typering Systemische therapie: targeted therapy

5 Multidisciplinaire benadering Multidisciplinair oncologisch consult: Multidisciplinair overleg over oncologische patient, zonder fysieke aanwezigheid van patient. Fysieke aanwezigheid van minstens 4 artsen van een verschillende specialiteit, waaronder minstens een oncoloog. Oncoloog, radiotherapeut, orgaanspecialist, chirurg, anatomopatholoog, radioloog. Schriftelijk verslag met beschrijving van diagnose en behandelingsplan Kankerregistratie. BJM 2012: Retrospective, comparative cohort study, pten, NHS ziekenhuizen. 18% van borstkanker gerelateerde mortaliteit en 11% globale mortaliteit na 5j.

6 Borstsparende heelkunde Gelijkwaardige survival en risico op lokaal herval Mits Volledige chirurgische verwijdering van tumor (tumorvrije snijranden) Aanvullend radiotherapie Exclusiecriteria: Multifocale tumor Grote tumor in verhouding borst Aanwezigheid van verdachte calcificaties op beeldvorming Voorafgaande thoraxwandbestraling

7 Optimaliseren van borstbestraling Lokaal herval 16-30% Borstkanker sterfte 5-7% Verminderen toxiciteit IMRT Respiratory gating Prone positioning IGRT Verminderen intensiteit Hypofractionatie Partiele borstrt

8 Sentinel klierbiopsie Lymfeklierstatus: belangrijke prognostische faktor. Histologisch onderzoek van lymfeklieren meest accuraat. Axillair klierevidement: Ziektecontrole Prognostische waarde Keuze van adjuvante behandeling MAAR Risico op lymfoedeem Zenuwbeschadiging Schouderdysfunctie DUS impact op quality of life

9 Sentinel klierbiopsie Lymfeklierevidement standaard bij Palpabele klieren Bewezen pathologische klieren dmv fijne naald aspiratie Sentinelklierbiopsie Tumorcellen> 1of enkele klieren voor aantasting van verdere klierstations Injectie van radioactief colloid of patent blue rondom primaire tumor > identificatie van schildwachtknoop. Histologische status van schildwachtknoop > predictie voor lymfeknoopaantatsing

10 Sentinelklier biopsie

11 Sentinelklier biopsie Vals negatieve ratio 5-10% ASCO review, 69 trials, 8059ptn, succes ratio 95%, vals negatief 7.3% (0-39%), radiocolloid + patent blue succes ratio en vals negatieven. NSABP B-32 trial, 5611 ptn, succes ratio 97%, vals negatief 9.8%, geen lokale controle, OS of DFS (follow up 8j) Positieve sentinel >> 40% bijkomende axillaire aantasting.

12 Borstkanker typering Heterogene ziekte met verschillende subtypes met verschillend ziekteverloop, therapiegevoeligheid en dus prognose; Traditionele histopathologische criteria: Differentiatiegraad, histologie and immuunhistochemie: hormoonreceptorstatus en Her-2_neu overexpressie. Moleculaire profiling: Gene expression arrays

13 Gene expression arrays

14 Gene expression arrays

15 Borstkanker typering Luminal A en B: ER +borsttumoren Luminal A: beste prognose Lumnial B: lagere Er expressie, variabele Her-2-Neu expressie, slechtere prognose. Her-2 enriched: Her-2-Neu +borsttumoren; ER- Slechtere prognose (doch erg verbeterd sinds Her-2-Neu therapie) ER negatieve Basal like: Triple negatieve tumoren, slechte prognose, BRCA mutaties, premenopausale patienten

16 Systemische therapie Hormonale therapie Chemotherapie Targeted therapie Adjuvante setting Gemetastaseerde setting

17 Systemische therapie Hormonale therapie: ER-PR positieve borstkanker Adjuvante setting: Tamoxifen versus aromatase inhibitoren Switch, extended use Gemetastaseerde setting: Combinatie small molecules

18 Systemische therapie Chemotherapie Adjuvante setting Terugbetaling Taxotere (sequentieel vs combinatie) Dose dense schema s Uitbreiding gebruik groeifactoren Antiemetica Gemetastaseerde setting Gepegyleerde producten: Caelyx Albumine gebonden producten: NAB-Paclitaxel Wekelijkse schema s Doelgerichte therapie

19 Targeted Therapy Klassieke chemotherapie Tumorremmend door celdeling tegen te gaan. Niet selectief Ook effect op gezonde weefsels Neveneffecten Targeted therapy Gericht op specifieke processen bij bepaalde vormen van kanker Gebaseerd op een gedetailleerd inzicht in processen binnen tumorcel Blockeren van celgroei of veroorzaken van celdood Mogelijkheid tot selectie van patienten Mogelijkheid tot reductie van toxiciteit 19

20 Targeted therapy: Mab s en Nib s Ertumaxomab Pertuzumab Trastuzumab VEGF Bevacizumab Other ErbBs ErbB2 Other ErbBs ErbB2 IGF-IR VEGFR PDGFR Vascular endothelial cell membrane TYK/VERB TYK/VERB TYK/VERB Pazopanib Sunitinib TYK/VERB TYK/VERB TYK/VERB Tyk/verb PI3K HDAC Vorinostat Akt mtor HSP90 Temsirolimus Everolimus Tanespimycin Alvespimycin IGF-IR=Insulin-like growth factor I receptor; VEGFR=vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR=platelet-derived growth

21 Targeted therapy Monoclonale antilichamen Mab s Werken buiten de cel Lange halfwaarde tijd IV toediening Tyrosine kinase inhibitoren Nib s Small molecules Werken in de cel Korte halfwaarde tijd Tabletten Voorbeelden Bevacizumab = Avastin < VEGF receptor Trastuzumab = Herceptin < Her-2 receptor Voorbeelden Lapatinib = Tyverb < Her- 2 receptor

22 Her-2-Neu receptor 18-20% van borstkankers. Transmembranair glycoproteine met tyrosine kinase activiteit. Anti-Her-2-Neu producten > inhibitie van signaal transductie in tumorcel. Immuunhistochemische kleuring. Sensitiviteit voor anti-her-2-neu producten als IHC 3+ of evidentie voor gen amplificatie = Fish + (24% van ICH 2+ is Fish +)

23 HER2 IHC Staining Intensity a = 0 b = 1+ c = 2+ d = 3+ 23

24 Her2 Fish HER2 Non-Amplified HER2 Amplified Green probe: CEP17 Red Probe: HER2 24

25 Herceptin Gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat bindt aan Her-2-Neu receptor op celoppervlak. Inhibitie van signaal transductie en dus celproliferatie. Toename van humorale en cellulaire immuniteit. Corrigeren van resistentie voor endocriene en bepaalde chemotherapie.

26 Surgeryy Relapsee Progressionn Herceptin : Expertise in alle stadia van borstkanker EBC BC Neoadjuvant Adjuvant 1 st line 2 nd + lines NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies HERA NSABP-B31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHer PACS-04 HO648g M77001 BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA GBG-26 EGF Numerous Phase II studies EBC: Early Breast Cancer MBC: Metastatic Breast Cancer

27 Herceptin in adjuvante setting Gecombineerde resultaten van 2 studies met adjuvante Herceptin toediening gedurende 1 jaar (NSABP B-31 en NCCTG N9831)

28 Herceptin monotherapie bij MBC Eerste studie met Herceptin bij met chemor/ voorbehandelde patienten. Eerste lijn therapie. 114 pten, 1 lijn, monotherapie 4mg/kg 1 week, 2mg/kg wekelijks 8mg/kg 1 week, 4mg/kg wekelijks OR 35% bij IHC 3+ Geen dosisgerelateerde verschillende betreffende RR, survival of neveneffecten. 105 pten, 1 lijn, monotherapie 8mg/kg 1 week, 6mg/kg driewekelijks OR 23% bij ICH 3+ en/of Fish +, clinical benefit rate 36%.

29 Months Herceptin en chemotherapie 1 lijn Progression Free Survival months (TTP) months (TTP) +5.6 months p= months (PFS) months p< months p= n=188 H0648g n=186 M77001 n=207 TAnDEM Slamon 2001 Marty 2005 Kaufman 2009

30 Months Herceptin en chemotherapie 1 lijn Overall survival months months months +3.7 months p=0.17%* +8.5 months p= months p=0.325** 5 0 n=188 H0648g n=186 M77001 n=207 TAnDEM Slamon 2001 Marty 2005 Kaufman 2009

31 1. Marty et al. J Clin Oncol 2005;23: ; 2. Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783 92; 3. Smith et al. AntiCancer Drugs 2001;12(Suppl 4):S3 10 Behandeling van Her-2-Neu + borstca Trials met eerste lijn trastuzumab taxane combinaties tonen dat belangrijke groep patienten niet beantwoordt. Trial Patienten in combinatie arm ORR M77001 (Marty 2005) % H0648g (Slamon/Smith 2001) 2,3 68* 49% *ErbB2 IHC 3+ subgroup; IHC=immunohistochemistry; ORR=overall response rate

32 Median TTP 1. Burstein et al. Cancer 2007;110(5):965 72; 2. Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783 92; 3. Smith et al. AntiCancer Drugs 2001;12(Suppl 4):S3 10; 4. Burstein et al. J Clin Oncol 2001;19: ; 5. Gasparini et al. Breast Cancer Res Treat 2007;110(5):965 72; 6. Pegram et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2007;25(18S):Abstract #LBA1008; 7. Marty et al. J Clin Oncol 2005;23: ; 8. Tedesco et al. J Clin Oncol 2004;22(6): Behandeling van Her-2-Neu + borstca Patienten met Her-2-Neu + ziekte die beantwoorden aan trastuzumab plus taxane of vinorelbine in eerste lijn is progressief binnen 1 jaar months ,3* *ErbB2 IHC 3+ subgroup; IHC=immunohistochemistry; MBC=metastatic breast cancer; TTP=time to progression

33 1. Bendell et al. Cancer 2003;97:2972 7; 2. Clayton et al. Br J Cancer 2004;91:639 43; 3. Stemmler et al. Breast 2006;15:219 25; 4. Alltaha et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2004;22;47S; 5. Yau et al. Acta Oncol 2006;45: ; 6. Tosoni et al. Crit Rev Oncol Hematol 2004;52: ; 7. Lin & Winer. Clin Cancer Res 2007;13: ; 8. Mahmoud-Ahmed et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:810 7; 9. Pelletier et al. Breast Cancer Res Treat 2007;108:297; 10. Cottrell et al. Eur J Cancer Suppl 2008;6(7):Abstract 423 Behandeling van Her-2-Neu + borstca Incidentie van hersenmetastasen van 25,36% bij Her- 2-Neu positieve borstca Hersenmetastasen onder behandeling met Herceptin Onvoldoende penetratie van herceptin in hersenen? Verlengde controle van overige systemische ziekte? Intrinsieke biologische en moleculaire factoren, meer agressieve ziekte? Beperkte overleving Gemiddeld 13 maanden 1-jaarsoverleving < 20%

34 4 Lapatinib = Tyverb Lapatinib is een orale inhibitor van erbb 1 en 2 TK inhibitor Her-2-Neu (erbb-2) EGFR (erbb1)

35 Antilichaam versus small molecule ErbB2-targeted agents Monoclonaal antilichaam Trastuzumab Gericht tegen extracellulair domein van receptor Triggering antibodydependent cellular cytotoxicity Small molecule Tyverb Gericht tegen kinase domein = intracellulair target Inhibeert direct phosphorylatie en activatie van dowstream signaling pathways 1. Gennari et al. Clin Cancer Res 2004;10:5650 5; 2. Rusnak. Mol Cancer Ther 2001;1:85 94; 3. Hegde et al. Mol Cancer Ther 2007;6(5): ; 4. Xia et al. Oncogene 2002;21(41):

36 Tyverb plus Xeloda: study design Patients with ErbB2-positive locally advanced or metastatic breast cancer that progressed after prior anthracycline, taxane and trastuzumab (N=399) RANDOMISATION Lapatinib 1250 mg po qd continuously + capecitabine 2000 mg/m 2 /d po days 1 14 q 3 wk Capecitabine 2500 mg/m 2 /day po days 1 14 q 3 wk po = oral; qd = once daily; q 3 wk = once every 3 weeks Treatment continued until progression 1. Cameron et al. Breast Can Res Treat 2008;[Epub ahead of print]; 2. Geyer et al. N Engl J Med 2006;355:2733

37 Cumulative progression-free (%) Tyverb plus Xeloda weeks (4.3 months) HR: 0.57 (95% CI: 0.43, 0.77) p= weeks (6.2 months) Tyverb + capecitabine Capecitabine Time (weeks) TTP=time to progression; HR=hazard ratio; CI=confidence interval Cameron et al. Breast Can Res Treat 2008;112(3)533-43

38 Tyverb plus Xeloda Lapatinib plus Capecitabine is beter dan Capecitabine alleen in vrouwen met HER2-positive MBC progressief na behandeling met Anthracycline, taxane, en trastuzumab bevattende schema s. Goede tolerantie met slechts zelden asymptomatische daling in LVEF. Observatie van afname in aantal hersenmetastasen in de combinatie arm.

39 Tyverb combinaties in borstkanker Tyverb dose Combination agent Agent class Phase N Combination agent dose Ref 1250 mg qd Capecitabine Thymidylate synthase inhibitor III mg/m 2 /d, d1 14 q3wk 1, mg/d Letrozole Aromatase inhibitor III mg/d mg/d Letrozole Aromatase inhibitor II mg/d mg qd Paclitaxel Taxane III mg/m 2 q3wk mg qd Paclitaxel Taxane II mg/m 2 qwk 6 MTD 1250 mg qd Epirubicin Anthracycline I 9 MTD 75 mg/m 2 q3wk mg qd Pegylated liposomal doxorubicin Anthracycline I 7 20, 30 and 45 mg/m 2 q4wk Study ongoing; not MTD 8 MTD 1000 mg qd Vinorelbine Vinca alkyloid I 16 MTD 22.5 mg/m 2 iv D1, 8 q3w mg qd Bevacizumab Monoclonal antibody II mg/kg q2wk mg qd Trastuzumab Monoclonal antibody III mg/kg qwk 11, mg qd (initiated after AC) Study concluded dose not tolerable AC Paclitaxel + trastuzumab trastuzumab Taxane/ monoclonal antibody I 95 AC: 60/600 mg/m 2 q2wk x4; P: 80 mg/m 2 qwk x12; trastuzumab: 2 mg/kg qwk x12 6 mg/kg q3wk mg qd Pazopanib Multiple kinase inhibitor II mg qd 14 qd=once daily; q3wk=every 3 weeks; qwk=weekly; MTD=maximum tolerated dose; AC=anthracyclines; P=paclitaxel Full list of references provided on the slide notes

40 T-DM1 Trastuzumab-DM1, super Herceptin Chemotherapeuticum is chemisch gebonden aan Herceptin, wordt zo tot bij tumorcel gebracht, wordt in cel gebracht waarna chemotherapeuticum vrijkomt. Minder toxiciteit Combinatie van cytotoxische effecten Mooie resultaten, zeer beperkte toxiciteit (vermoeidheid, thrombopenie)

41 T-DM1 Target expression: HER2 Monoclonal antibody: trastuzumab Cytotoxic agent: DM1 Highly potent chemotherapy (maytansine derivative) Linker T-DM1 Systemically stable Breaks down in target cancer cell Baselga 2009

42 T-DM1

43 T-DM1 02/2013: US FDA + 2 lijn Emilia trial: Fase III 978 ptn Progressie na trastuzumab + taxaan T-DM1 versus Capecitabine +lapatinib Median PFS 10 vs 6m, median OS 31 vs 25 maanden (FU 19 maanden), overall respons rate 44 vs 31% Duidelijk betere tolerantie Ook trials eerste lijn, adjuvante setting,

44 Pertuzumab Trastuzumab HER2 receptor Pertuzumab Subdomain IV of HER2 Dimerisation domain of HER2 Pertuzumab en trastuzumab binden op verschillende plaatsen van Her2 receptor en hebben synergistische activiteit. Baselga 2009

45 Pertuzumab 06/2012: US FDA + 1 lijn Fase III 808pten Trastuzumab + Docetaxel +/- Pertuzumab Median PFS 19 vs 12m, overall respons rate 80 vs 69% Wel toename van toxiciteit: diarree, rash, mucositis en neutropenie

46 Bevacizumab = Avastin Monoclonaal antilichaam tegen VEGF (vascular endothelial growth factor), belangrijkste regulator van tumor angiogenese.

47 Tumor angiogenese Kleine avasculaire tumor Tumor secretie VEGF > angiogenese Tumorgroei en metastasering Angiogenese inhibitie

48 E2100 : resultaten Avastin met paclitaxel verdubbelt progressievrije overleving Avastin verdubbelt de kans om te leven zonder ziekteprogressie Een significant en klinisch beduidend voordeel voor patiënten 1. Avastin SPK 2. Miller K. N Engl J Med. 2007;357: Gray et al. J Clin Oncol. 2009;27(30):

49 E2100 : resultaten Avastin heeft een significante impact op het responspercentage Verdubbelt responspercentage vs paclitaxel alleen 1. Avastin SPK 2. Gray et al. J Clin Oncol. 2009;27(30):

50 Avastin + Paclitaxel: resultaten Klinisch voordeel bereikt ongeacht de subgroep van patiënten, inclusief triple negatieve patiënten (ER-, PR-, HER2-) 1-4 Hoge medische nood bij triple negatieve (TN) patiënten: 6 PFS bij TN patiënten (n= 232) 4,5 Chemotherapie, enige behandelingsoptie Slechte prognose Jongere patiënten (<50 jaar) Avastin + P Paclitaxel (P) Hogere intratumorale VEGF waarden months Het toevoegen van Avastin aan paclitaxel bij TN patiënten toont een verbetering van 5 maanden in de mediane PFS (HR=0.49) 50

51 Borstkanker Er waren interessante vernieuwingen de voorbije 10 jaar!!! Dank voor de aandacht! Partner Leuvens Kankerinstituut UZ Leuven