Els JM van Melick, Klinisch geriater Afd geriatrie Reinier de Graaf Gasthuis Referaat afd geriatrie Parnassia 12 juni 2017

Transcriptie

1 Els JM van Melick, Klinisch geriater Afd geriatrie Reinier de Graaf Gasthuis Referaat afd geriatrie Parnassia 12 juni 2017

2 Pdf proefschrift op site Ephor: Expertisecentrum voor pharmacotherapie bij ouderen

3 Inhoud presentatie Inleiding Farmacologie Casus Nav casus Somatische effecten van lithium Voor de praktijk

4 Lithium, een fascinerend kation Grieken AD : drinken uit alkalische bronnen bij manische opwinding 1817 Lithium als element ontdekt; opname periodiek systeem 1859 Behandeling jicht (oplossend vermogen lithiumuraat) Eind 19de eeuw periode gebruikt in psychiatrie door gebroeders Lange Begin - midden 20ste eeuw Periode toegevoegd aan Bib-Label Lithiated Lemon-lime Soda, werd later Seven-Up en gebruikt als zoutvervanger, verboden door FDA 1949 (Her)ontdekt in de psychiatrie door Cade in Eerste placebo gecontroleerde studie met lithium door M.Schou Geregistreerd in VS in 1970, in Nederland 1971 voor behandeling van bipolaire stoornis

5 Lithium werkingsmechanisme Folder LUMC Lithium is een zout dat in de hersenen invloed heeft op de prikkeloverdracht tussen zenuwuiteinden. Deze prikkeloverdracht is verstoord bij mensen met manie of depressie Wikipedia Lithium heeft in de hersenen effect op meerdere neurotransmitters; uiteindelijk effect minder noradrenaline en meer serotonine FTK Werkinsmechanisme van lithium grotendeels onbekend. Lithium heeft overeenkomsten met Na en K en Ca en Mg

6 Lithium werkingsmechanisme Effect op vele biochemische cascades in lichaam Op CZS neuroprotectief en neurotroop Inhibitie glycogeen synthase kinase 3 (GSK-3) Speelt rol bij fosforylering bepaalde aminozuren en hiermee effect op vele biochemische reacties in ons lichaam. In dierproeven inhibitie GSK-3: afname manie, antidepressief effect Inhibitie fosfoinositolfosfatases inositol depletie, toename autofagie Vele andere effecten Inzetten van effect duurt altijd aantal weken

7 Lithium indicaties Behandeling acute manie Profylaxe bipolaire stoornis Augmentatie unipolaire depressie Preventie cluster hoofdpijn In onderzoek Preventie/behandeling neurodegeneratieve aandoeningen: Alzheimer, Parkinson, Huntington Beperken ischaemie na CVA

8 Lithium behandeling bij ouderen Geen gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies bij ouderen! Bij ouderen (maar ook bij jong-volwassenen) discussie over optimale spiegel Vóór 2005 vrijwel geen studies naar bijwerkingen bij ouderen

9 Lithium preparaten Lithiumcarbonaat tablet: standaard release. T max: 1½-2u Camcoliet en Priadel: geregulerde afgifte. T max : 2-3u Lithiumcarbonaat tablet 400mg bevat 10,8mmol lithium conform Priadel en Camcolit

10 Farmacologie Makkelijk geresorbeerd in tr digestivus Wateroplosbaar Uitscheiding via de nieren: Wordt gefilterd via glomeruli Terugresorptie in de proximale tubuli, afhankelijk van hydratie toestand (gedraagt zich als Na+) In Nederland lithium (meestal) 1dd gedoseerd, toediening in avond

11 Farmacologie T½ 12-48u Plateaufase na 5x T ½ Eliminatiefase: Na staken 4x T ½ 94% verwijderd Na staken 5x T ½ 97% verwijderd Opname in hersenen gaat traag, maar verwijdering eveneens Ratio hersenen/serum 0,5-0,8

12 Farmacologie Lithium heeft een smal therapeutisch ventster Lithiumspiegel (dalspiegel): Acute manie 0,8-1,2 Onderhoudsbehandeling 0,6-0,8 Bij intolerantie 0,4-0,6 Depressie? 0,5-1,0 Optimale spiegel effectiviteit/bijwerkingen 0,7 Bij ouderen < 0,8?

13

14 Interacties Geneesmiddelen die spiegel verhogen Thiazide diuretica Furosemide ACE remmers AT-II antagonisten NSAID Dubieus: calciumantagonisten, trimetoprim, tetracyclines, levofloxacine Middelen die spiegel verlagen Theofylline, caffeïne, acetazolamide

15 Farmacodynamische interacties Serotonerg werkende middelen Antipsychotica mn haldol

16 Casus, heer v Z 1945 Polikliniek okt 2015 VZ Schizoaffectieve stoornis, waarvoor zeker sinds 1996 Li 2005 appendicitis acuta perforata met 2 abcessen 2011 verwijdering gebitselement kaakchirurg 2011 ECG LBTB; echo cor gb 2013 poli neurologie: wisselende hoofdpijn en episode moeizaam praten; MRI gegeneraliseerde atrofie, witte stofafwijkingen

17 Heer v Z Anamnese: Woont in Anjerhof sinds Prettig. Eigen kamer. ADL zelfstandig. Gezamelijke maaltijden. Doet wel alleen boodschappen, pint zelf. Hobby: lezen over luchtvaart. Niet vergeetachtig, maar vergeet wel dingen als hij overbelast is Hetero anamnese Praat soms wat onduidelijk. Afspraken onthoudt hij goed. Papierwerk heeft hij nooit gesnapt. Medicatie onder eigen beheer. Kan opeens uitvallen als hij overvraagd wordt of bij onverwachte gebeurtenissen. Drinkt hele dag door. Nooit wildplassen gezien. Klaagt over veel plassen

18 Heer v Z Biografie Uit gezin van 9 kinderen. LO gevolgd, geen doublures, opleiding tot machienbankwerker. Woont al lang in begeleide woonvorm. Tr. Anamnese Drinkt veel, weet niet hoeveel. Nycturie 1x/n. Drinkt niet in de nacht. Geen incontinentie. Intoxicatie Roken 20/d Alcohol negatief

19 Heer v Z Medicatie Chloorprotixeen 1 x per dag 50 mg + 3 x per dag 30mg Quetiapine 1 x per dag 600mg Trihexyfenadyl 2 x per dag 2 mg Lithiumcarbonaat 1 x per dag 800mg

20 Heer v Z LO Gewicht 78kg lente 175 cm RR 157/102 liggend, 144/88 na 1 min staan Mond: boven carieus gebit, onder tandenloos Schildklier ntb Lichte houdingstremor van de handen. Lopen: rechter been trekt hij bij; armen pendelen vrijwel niet mee. Goede balans, omdraaien gaat goed, geen EPS.

21 Heer v Z Psychiatrisch O Helder, goede aandacht. Valt vaak enorm uit; verheft dan zijn stem met schelden. Snel rustig. Georiënteerd in trias. Geheugen: moeite met zaken op tijdsas te plaatsen Waarneming ongestoord. Denken iets vertraagd Stemming normofoor met prikkelbaar affect Ziektebesef aanwezig, inzicht beperkt

22 Heer v Z Aanvullend onderzoek MMSE 26/30: -1p op oriëntatie in plaats en -3p op recall Weigert kloktekenen ECG: sinusritme, LBTB, randwaarde QTc Korte DDAVP test: urine osmol vóór 139 en na 132 mosmol/kg Lab: BB gb Lithium 0,23 egfr 52 ml/min; serum osmolaliteit (berekend) 316,4 mosmol/kg TSH 3,2 FT4 9,7 PTH 6,9 Ca 2,63 Fosfaat 0,89, albumine 40 g/l, vit D 16 nmol/l Lipiden: chol/hdl 6,07, LDL 3,45

23 Heer v Z Conclusies?

24 Conclusies Casus Somatiek Nefrogene diabetes insipidus; ernst polyurie onduidelijk Licht verminderde egfr dd Li effect, nefrosclerose Ernstige vit D deficiëntie Hypertensie Licht verhoogd LDL Licht verhoogd PTH dd relatie D defic, Li Licht verhoogd calcium dd Li, LAHP Licht verlaagd FT4 bij normale TSH Houdingstremor bij lithium

25 Beleid 24 uurs urine verzamelen lukt niet Start vit D Controle dec 2015: Ca 2,68 alb 40 Li 0,63, RR normaal Controle febr 2016 Ca 2,60, alb 41, PTH 7,8 K 5,4, egfr 50 TSH 5,4, FT4 10,3 Li 0,42 Niet gestart met HCT ivm hoog Ca en niet met amiloride alleen vanwege neiging hyperkaliemie Onder aan brief: Belangrijk: bij patiënt is sprake van verhoogd risico op dehydratie als hij zelf onvoldoende kan drinken

26 Beloop Controle afspraak begin 2017 Niet verschenen; begeleiding was afspraak vergeten tel overleg met AIOS GGZ Opname GGZ met blaasretentie, onrust 11/3 intake 6810 UP 5450 Na 134 Li 0,45; naast NDI ook psychogene component bij polydipsie? Beleid: vanaf 13/3 vochtbeperking 5L met freq controle lab 14/3 egfr 40 Na 151 Li 0,74 15/3 egfr 40, Na 153 Li 0, NDI met polyurie van ruim 6-7 L; vrij drinken 17/3 egfr 46, Na 147, Li 0,89

27 Opname RdGG heer v Z SEH: ingestuurd door psychiater ivm verwardheid en wankel ter been. Delier bij wederom blaasretentie? Anamnese: helder, geen klachten Hetero: sinds enkele dagen meer onrust en verward Blaasretentie 950 cc: CAD In dossier wordt niets gezegd over eerdere diagnose NDI! Lab: CRP 3 Li 0,79, Na 136 egfr 56 Ca 2,62, alb 34, FT4 8,6, TSH 5,4 Medicatie: quetipaine 1 dd 800mg, chloorprotixeen 3 dd 30mg, Lithiumcarbonaat 1 dd 800mg, artane 2 dd 1mg, tamsulosine 1 dd 0,4mg, vit D

28 Beloop opname mei eenmalig fosfomycine. Iom psychiater lorazepam en haldol zn; gefixeerd onrustig; Li spiegel is goed staat in dossier. Spiegel 0,79 van 13.30u. Dus? x 2mg lorazepam onrustig, incoherent, zakt door de benen,start euthyrox EMV 3, pinpoint pupillen: intoxicatie? RR 122/75,sat 89% LO gb Lab: egfr 12 kreat 389 Na 162 K 5,0 Li 1,92 (13u) Beleid: 3L NaCl 0,9%; later 4 L glucose 5%, Li stop

29 Beloop opname mei wisselend wakker, brabbelt Infuus 4 L glucose 5%, start augmentin ivm wondinfectie, zn haldol Lab egfr 13 Na 157 Ca 2,73 alb 31 Li 1,6 (10u) echo Abd: mogelijk hydronefrose; X-thorax gb Door met AB; infuus 5L gluc 5% wat helderder, drinkt zelf Lab egfr 19 Na 154 Ca 2,77 alb 28 Li 0,97 (8u) wisselend erg suf; Truxal? Matige voedsel intake nog steeds mn incoherent, wel avondmaaltijd op Lab: egfr 31 Na 149 Ca 2,73 alb 26 chloorprotixeen verlaagd naar 45mg en infuus naar 7 L Stop AB en eenmalig APD infuus

30 Lithiumintoxicatie Acuut: Hoge dosis, voorheen geen gebruik Acuut op chronisch: Hoge dosis bovenop onderhoudsbehandeling Bij plotselinge nierfunktieverslechtering Acute dehydratie/ondervulling Chronisch Langdurig te hoge dosis(hoge spiegel serum én hoge weefselspiegel)

31 Symptomen lithiumintoxicatie Begin behandeling Misselijkheid, lichte houdingstremor Lichte intoxicatie Toename tremor, braken, diarree; mn ouderen: concentratiestoornis, somnolentie Toename intoxicatie: Ernstige tremor, ataxie, dysarthrie, hyperreflexie, rigiditeit en delirium Ernstige intoxicatie: Insulten, coma, slappe paralyse, dood Symptomen kunnen optreden bij normale spiegels

32 Lithiumintoxicatie CZS Cardiaal: bradycardie, verlenging QTc, ST-elevatie Gastrointestinaal: misselijkheid, braken, diarree Renaal: daling egfr (post of propter), NDI ontstaan/verergering

33 SILENT Syndrome of irriversible lithium-effectuated neurotoxicity mn vaak cerebellaire symptomen, cognitief?

34 Behandeling lithiumintoxicatie Lithiumspiegel elke 3-4 uur bepalen indien niet boven 2.0mM: li staken en rehydreren Indien li >3,5mM (Ned richtlijn > 4mM): hemodialyse nodig onafhankelijk van kliniek Indien li >2,5mM met kliniek en nierfunktiestoornis: hemodialyse In alle andere situaties bij kliniek en berekende spiegel niet <1,2mM in 36u hemodialyse

35 Conclusies intoxicatie heer v Z Waar zitten de fouten 1. overdracht psychiatrie/psychiatrie? 2. overdracht pyschiater naar RdGG (niets over NDI en polyurie in summiere verwijsbrief) 3. niet goed in kaart brengen VZ op SEH Fixatie en onvoldoende vochtaanbod Gebrek aan kennis over een potentieel gevaarlijk geneesmiddel Laboratorium hanteert spiegels van 0,6-1,2 signaal als > 0,2 boven/onder voor patiënt normale waarde Geen dalspiegel Bij ouderen bovengrens 0,8?

36 Adverse effects of lithium treatment Kidney -decrease urine concentrating capacity -nephrogenic diabetes insipidus -decline in glomerular filtration rate (?) Thyroid -hypothyroidism -goiter -hyperthyroidism (?) Parathyroid Central nervous system Gastrointestinal Haematologic Metabolic Cardiovascular -mild hypercalcemia -lithium associated hyperparathyroidism -postural and action tremor -nausea, diarrhea -leucocytosis -weight gain -insuline like effect -T-wave flattening or inversion -sinoatrial node dysfunction (?) Dermatologic -exacerbation psoriasis (?) -acneiform reactions (?) Teratogenic -cardiovascular malformation (?) McKnight et al. Lancet 2012

37

38 Effecten van lithium op de schildkler Rem opname jodium in schildklier Rem vorming jodotyronines Rem afgifte schildklierhormoon Effect op proliferatie schildklierweefsel? Inductie schildklierantilichamen? Netto effect lager ft4 dan voorheen (kan nog binnen normaal) hoger TSH dan voorheen (kan nog binnen normaal) Struma Hypothyreoidie, hyperthyreoidie??

39 Lithium n = 79 (%) Non-lithium n = 85 (%) Gender Subclinical hypothyroidism Clinical hypothyroidism Total hypothyroidism Men n=16 Women n=63 Total n=79 Men n=26 Women n=59 Total n=85 1 (6.3) 8 (12.7) 9 (11.4) 1 (3.8) 2 (3.4) 3 (3.5) 1 (6.3) 18 (28.6) 19 (24.0) 0 (0.0) 3 (5.1) 3 (3.5) 2 (12.6) 26 (41.3) 28 (35.4) 1 (3.8) 5 (8.5) 6 (7.1)

40 8 Cumulative frequency of hypothyroidism Lithium treatment in months

41 Effecten van lithium op de calciumhomeostasis Afname rem in de PTH produktie bij een zelfde calcium afname calcium uitscheiding in de nieren (los van PTH concentratie) verloopt via effect op de calcium-sensing receptor Netto effect Nieuw evenwicht met iets hoger serum calcium bij iets hoger PTH en lagere calciumuitscheiding in urine Lichte hypercalciemie bij normaal of licht verhoogd PTH Lithium geassocieerde hyperparathyreoidie

42 Effecten van lithium op de calciumhomeostasis bij ouderen Cross-sectioneel onderzoek 111 patiënten, gemiddelde leeftijd 75 Geen relatie tussen duur lithium gebruik en hoogte van gecorrigeerd calcium, PTH of calcium uitscheiding in de urine Vitamine D spiegel daalde bij langer lithium gebruik Prevalentie hypercalciemie 2.7% en verhoogd PTH 49%, Vit D deficiëntie (< 50nmol/L) 76,9% in pat met > 10 jaar lithium

43 Nierfunktie bij ouderen Concentrerend vermogen neemt af bij het ouder worden Renale klaring (GFR) neemt af bij het ouder worden fysiologisch of gerelateerd aan cardiovasculaire risicofactoren? GFR kan tot op hoge leeftijd normaal blijven: van 158 patiënten, gemid 80 jaar oud (geen lithium gebruik), 20% (32) MDRD > 90ml/min Cardiovasculaire risicofactoren verhogen kans op afname GFR op populatie niveau

44 Renale effecten van lithium Concentrerend vermogen in de nieren Lithium blokkeert het effect van vasopressine=antidiuretisch hormoon (ADH) in de niertubuli Door meer ADH te maken, nieuw evenwicht Toch daalt bij sommigen het vermogen om de urine te concentreren Ernstige concentratiestoornis (Umax < 300 mosmol/kg en polyurie > 3L/24u): nefrogene diabetes insipidus Effect op GFR?

45 Afname concentrerend vermogen door lithium Gevolgen afnemend concentrerend vermogen in de nieren: Polyurie Dorst Nycturie/slaapstoornis Incontinentie Sociale beperking Risico dehydratie bij onvoldoende intake

46

47 Afname concentrerend vermogen door lithium bij ouderen Uit onderzoek Langer lithium gebruik is geassocieerd met afname concentrerend vermogen, meer dan bij jongeren, maar minder vaak polyurie geen significante relatie tussen klachten en ernst concentratiestoornis; niet bij ouderen, maar ook niet bij jongeren Polyurie niet alleen obv NDI, maar ook CDI en primaire polydipsie

48

49

50 Afname renale klaring door lithium Renale klaring (GFR) neemt in sommige patiënten gestaag af, in anderen niet Kleine subgroep ontwikkelt terminale nierinsufficiëntie waarvoor dialyse nodig

51 Afname renale klaring door lithium bij ouderen Studie patiënten: geen relatie tussen duur lithium gebruik en GFR, wel associatie met leeftijd Studie patiënten, 50 met en 61 zonder vasculaire aandoeningen, gemiddelde leeftijd 75j. Wel een significante relatie tussen duur lithium en GFR in groep met vasculaire risicofactoren (diabetes, hyperlipidemie, hypertensie)

52 Afname renale klaring door lithium Studie Clos et al, 2015 Lancet Psychiatrie Retrospectief 11 jaar 305 Li 815 andere stemmingsstabilisator Leeftijd jaar Duur li gemiddeld 55mnd (6-144) Gemid Li 0,56 Geen verschil in achteruitgang egfr

53 Renale effecten van lithium bij ouderen Ouderen met vasculaire risicofactoren hebben. verhoogde kans op achteruitgang van de GFR met of zonder lithium. Onzeker of lithium dit effect versterkt; hiervoor prospectief onderzoek nodig met controle groep Ouderen zonder bekende vasculaire risicofactoren hebben waarschijnlijk geen verhoogd risico op achteruitgang van de GFR tijdens lithium?.

54 Lithium als preventie/behandeling voor dementie? Literatuur Bipolaire patiënten: lijkt kans op dementie niet te vergroten In de gewone bevolking: behandeling met dementie veel nadelen en vooralsnog geen bewijs voor effectiviteit

55 Voor de praktijk: Start/continueren lithium Psychiatrische indicatie Contra-indicatie: Absolute contra-indicatie is eigenlijk alleen ernstige polyurie met onvermogen dit goed bij te drinken Relatieve contra-indicatie Sinusbradycardie Geleidingsstoornis op ECG (?)

56 Voor de praktijk: wat is de meest optimale spiegel Wat is de meest optimale spiegel bij ouderen Geen harde onderzoeksgegevens Uit observationele studies: Zo laag mogelijk: 0,4-0,6, max 0,8mmol/L Mensen met een kwetsbaar brein (dementie, st na CVA) kunnen al bij laag therapeutische spiegels een delier ontwikkelen

57 Voor de praktijk: wat moet worden gecontroleerd Schildklier: vrouwen > 60 jaar (en jongeren) gedurende 3 jaar, elke 3 mnd TSH, daarna elke 6mnd TPO-antilichamen niet zinvol Bijschildklier: patiënten > 60 jaar (en jongeren?) bij start calcium, albumine, PTH, 25 OH D na 3 maanden en 6 mnd idem, daarna elk jaar calcium en albumine

58 Voor de praktijk: wat moet worden gecontroleerd Metabool/cardiovasculair Bij bekende diabeet na instellen glucose dagcurve Let op gewicht Nog veel onderzoek nodig Nieren elk jaar bepalen urine osmolaliteit Bij twijfel DI verder onderzoek Ouderen met nierfunktiestoornis met CVR: strikte behandeling CVR én elke 6 mnd MDRD

59 Voor de praktijk Bij opname van een patiënt die langdurig lithium gebruikt (heeft), altijd rekening houden met eventuele nefrogene diabetes insipidus