Thuisbehandeling van patiënten met longembolie*

Transcriptie

1 Onderzoek Thuisbehandeling van patiënten met longembolie* De Hestia-studie Wendy Zondag, Inge C.M. Mos, Dina Creemers-Schild, Lidia D.M. Hoogerbrugge, Olaf M. Dekkers, Anneke Dolsma, Michiel Eijsvogel, Laura M. Faber, Herman M.A. Hofstee, Marcel M.C. Hovens, Gé J.P.M. Jonkers, Klaas W. van Kralingen, Marieke J.H.A. Kruip, Tom Vlasveld, Mariëlle J.M. de Vreede en Menno V. Huisman** Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie De veiligheid en effectiviteit onderzoeken van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie die geselecteerd zijn volgens vooraf vastgestelde criteria ( Hestia-criteria ). Cohortstudie uitgevoerd in 12 Nederlandse ziekenhuizen. (Nederlands Trial Register; NTR1319). Patiënten van 18 jaar en ouder met acute longembolie werden aan de hand van de 11 Hestia-criteria geselec teerd voor thuisbehandeling. De behandeling begon met laagmoleculaire heparine (nadroparine), gecombineerd met vitamine K-antagonisten. Alle patiënten die volgens de Hestia-criteria in aanmerking kwamen voor thuisbehandeling werden direct of uiterlijk binnen 24 h na het stellen van de diagnose longembolie uit het ziekenhuis ontslagen. De primaire uitkomstmaat voor effectiviteit van de thuisbehandeling was recidief veneuze trombo-embolie gedurende 3 maanden. De secundaire uitkomstmaten waren ernstige bloedingen en sterfte ongeacht de oorzaak. In de periode werden in totaal 297 patiënten thuis behandeld; dit betrof 51% van de patiënten met acute longembolie die met de criteria gescreend waren. Alle patiënten zijn de volledige 3 maanden gevolgd. 6 patiënten hadden een recidief veneuze trombo-embolie (2,0%; 95%-BI: 0,8-4,3%), van wie 1 diepe veneuze trombose en 5 longembolie. Gedurende de follow-up van 3 maanden overleden 3 patiënten, maar geen van hen door longembolie; 1 patiënt overleed door een intracraniële bloeding en de andere 2 als gevolg van een maligniteit. Naast de patiënt met de intracraniële bloeding had ook 1 andere patiënt een ernstige bloeding (0,7%; 95%-BI: 0,1-2,4%). Thuisbehandeling met antistolling van patiënten met acute longembolie, geselecteerd volgens de Hestia-criteria, lijkt effectief en veilig. Gerandomiseerd onderzoek is nodig om deze resultaten te bevestigen. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in het Journal of Thrombosis and Haemostasis (2011;9:1500-7) met als titel Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study. Afgedrukt met toestemming. **Namens de Hestia Studiegroep, waarvan de samenstelling aan het eind van dit artikel staat vermeld. LUMC, Leiden. Afd. Trombose en Hemostase: drs. W. Zondag, arts-onderzoeker (tevens afd. Endocrinologie); drs. I.C.M. Mos, arts-onderzoeker; dr. M.V. Huisman, internist. Afd. Epidemiologie: dr. O.M. Dekkers, epidemioloog-internist. Afd. Longziekten: dr. K.W. van Kralingen, longarts Haga Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Den Haag. Drs. Dina Creemers-Schild, aios interne geneeskunde. De meerderheid van de patiënten met een diepe veneuze trombose van het been wordt tegenwoordig volledig thuis behandeld met laagmoleculaire heparine (LMWH), gecombineerd met vitamine K-antagonisten. Omdat patiënten met diepe veneuze trombose een laag risico hebben op al dan niet fatale longembolie, is thuisbehandeling een algemeen geaccepteerde therapie geworden. 1,2 Het is nog de vraag of ook thuisbehandeling van patiënten met longembolie veilig is. In het afgelopen decennium is een aantal kleine observationele studies verschenen naar thuisbehandeling van patiënten met longembolie. 3 In deze studies, met een totaal van ongeveer 400 volledig thuis behandelde patiënten, had geen van de patiënten een fataal recidief van een longembolie tijdens follow-up. Een nietfataal recidief van veneuze trombo-embolie (VTE) werd tot 3 maanden na de initiële longembolie gezien bij 0-6% van de patiënten, en ernstige bloeding bij 0-3%. De grootste studie is een vorig jaar verschenen Nederlandse studie. 4 In deze studie werden 152 patiënten met longembolie en een lage concentratie N-terminaal pro-breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP) thuis behandeld. Er traden geen recidief VTE en ook geen ernstige bloedingen op in de eerste 3 maanden na de longembolie. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4215 1

2 Het doel van de Hestia-studie was te onderzoeken of thuisbehandeling van patiënten met longembolie, geselecteerd voor thuisbehandeling volgens een simpele set exclusiecriteria, de Hestia-criteria, veilig is. Methode Spaarne Ziekenhuis, afd. Longziekten, Hoofddorp. Drs. L.D.M. Hoogerbrugge, aios longziekten. Diaconessenhuis, afd. Longziekten, Leiden. Drs. A. Dolsma, longarts. Medisch Spectrum Twente, afd. Longziekten, Enschede. Drs. M. Eijsvogel, longarts. Rode Kruis Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Beverwijk. Dr. L.M. Faber, internist. VUMC, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Amsterdam. Drs. H.M.A. Hofstee, internist. Rijnstate Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Arnhem. Dr. M.M.C. Hovens, internist. Rijnland Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Leiderdorp. Drs. G.J.P.M. Jonkers, internist. Erasmus MC, afd. Hematologie, Rotterdam. Dr. M.J.H.A. Kruip, internist. Bronovo Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Den Haag. Dr. T. Vlasveld, internist. Medisch Centrum Haaglanden, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Den Haag. Drs. M.J.M. de Vreede, internist. Contactpersoon: drs. W. Zondag Studieontwerp en patiënten De Hestia-studie is een prospectieve cohortstudie, uitgevoerd in 12 Nederlandse ziekenhuizen in de periode mei 2008 tot april Opeenvolgende patiënten met een acute longembolie werden thuis behandeld met anticoagulantia, mits geen van de vooraf vastgestelde exclusiecriteria voor thuisbehandeling aanwezig waren. Deze Hestia-criteria zijn 11 klinische kenmerken ontleend aan anamnese en lichamelijk onderzoek, die binnen 5 min aan het bed vastgesteld kunnen worden (tabel 1). Patiënten konden deelnemen als ze aan de volgende criteria voldeden: leeftijd van 18 jaar of ouder, presentatie op de Spoedeisende Hulp (SEH) of polikliniek en longembolie bewezen met beeldvormend onderzoek. Patiënten met een chronische longembolie, gedefinieerd als meer dan 14 dagen klachten zonder duidelijke verergering in de laatste 14 dagen, en patiënten met asymptomatische longembolie mochten niet deelnemen. Aan de Hestia-criteria voor thuisbehandeling (zie tabel 1) werden in het kader van dit onderzoek de volgende exclusiecriteria toegevoegd: onmogelijkheid tot het voltooien van 3 maanden follow-up (bijvoorbeeld geen vast adres of een inwoner van een ander land dan Nederland) en levensverwachting van minder dan 3 maanden. Als patiënten aan de inclusiecriteria voldeden en geen exclusiecriterium voor thuisbehandeling hadden, werden ze naar huis ontslagen, direct vanaf de SEH of na een korte opname van minder dan 24 h. De studie was goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van alle deelnemende ziekenhuizen en alle patiënten hadden informed consent gegeven. Behandeling Patiënten werden behandeld met anticoagulantia volgens de geldende richtlijnen. 1 Initieel werden patiënten behandeld met LMWH in de vorm van nadroparine gedurende tenminste 5 dagen. Gelijktijdig werd gestart met een vitamine K-antagonist. Als de INR 2 maal een waarde van 2,5 of hoger had bereikt kon de LMWH gestaakt worden. De trombosediensten waren verantwoordelijk voor het meten van de INR en het stoppen van de LMWH. Op de SEH instrueerde de verpleegkundige de patiënt of de mantelzorger over het toedienen van de LMWH. De uiteindelijke behandelduur met vitamine K-antagonisten werd overgelaten aan de behandelend arts. De behandelend arts had ook de keuze om patiënten met maligniteit met LMWH-monotherapie te behandelen. Uitkomsten en follow-up Alle patiënten werden na 1 week en na 3 maanden teruggezien op de polikliniek. Na 6 weken werden de patiënten opgebeld. Bij alle contacten werd geïnformeerd naar symptomen die zouden kunnen passen bij een recidief VTE of een ernstige bloeding. De primaire uitkomstmaat was recidief VTE in de 3 maanden volgend op de longembolie. De secundaire uitkomstmaten waren sterfte ongeacht de oorzaak en ernstige bloedingen binnen een periode van 3 maanden. Een recidief VTE of een ernstige bloeding was aanwezig als voldaan werd aan de internationaal geldende criteria. 5,6 De doodsoorzaak werd vastgesteld op basis van informatie uit de status of uit het autopsierapport. Een onafhankelijke commissie beoordeelde alle uitkomsten. Statistische analyse Zoals gezegd was de primaire uitkomstmaat een recidief VTE binnen 3 maanden na de longembolie. Om te con- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4215

3 TABEL 1 Hestia-criteria, een set exclusiecriteria voor thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie criterium* is de patiënt hemodynamisch stabiel? is trombolyse of embolectomie nodig? heeft de patiënt ernstige pijn waarvoor intraveneuze pijnmedicatie nodig is? is zuurstofsuppletie nodig om de zuurstofsaturatie > 90% te houden? is longembolie gediagnosticeerd tijdens therapeutische antistollingsbehandeling? is er een actieve bloeding of hoog risico op bloeding? is er een medische of sociale reden voor ziekenhuisopname voor langer dan 24 h? (bijvoorbeeld infectie, maligniteit, geen mantelzorg beschikbaar) is de creatinineklaring lager dan 30 ml/min? heeft de patiënt ernstig leverfalen naar het oordeel van de arts? is de patiënt zwanger? heeft de patient heparine-geïnduceerde trombopenie (HIT) in de voorgeschiedenis? * Als één van de vragen met ja beantwoord wordt, komt de patiënt niet in aanmerking voor thuisbehandeling volgens de Hestia-studie. Volgens deze criteria in combinatie met het oordeel van de arts: systolische bloeddruk < 100 mmhg en/of hartfrequentie > 100 slagen per minuut; klinische conditie waarbij opname op de intensive care geïndiceerd is. Gastrointestinale bloeding in de afgelopen 14 dagen, recent herseninfarct (< 4 weken geleden), recente operatie (< 2 weken geleden), stollingsstoornis of trombopenie (trombocyten < 75 x 10 9 /l), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 180 mmhg of diastolische bloeddruk > 110 mmhg). Creatinineklaring berekend volgens de cockroft-gaultformule. cluderen dat thuisbehandeling effectief was, mocht de thuisbehandeling in ieder geval niet slechter zijn dan ziekenhuisbehandeling. Thuisbehandeling werd beschouwd als effectief als de bovengrens van het 95%-BI van het recidief VTE niet boven de 7% uitkwam; deze grens van 7% was gebaseerd op een eerder gepubliceerd percentage recidief VTE bij patiënten die behandeld waren in het ziekenhuis. 7 Op basis van een geschat percentage recidief VTE van 3%, 8 een power van 0,91 en een geschatte uitval van 10% was de berekende groepsgrootte 280 thuisbehandelde patiënten. De analyses werden gedaan volgens het intention-to-treat -principe. Resultaten Patiënten In totaal werden 581 patiënten met bewezen longembolie gescreend aan de hand van de criteria voor thuisbehandeling, van wie uiteindelijk 297 patiënten (51%) thuis werden behandeld. Er werden 243 patiënten uitgesloten van thuisbehandeling op basis van de volgende criteria: hemodynamisch instabiel of indicatie voor trombolyse: 35 (14%); hoog risico op bloeding: 14 (6%); zuurstofbehoefte: 73 (30%); ernstige pijnklachten: 15 (6%); therapeutische anticoagulantia: 9 (4%); comorbiditeit waarvoor ziekenhuisopname geïndiceerd was: 63 (26%); sociale indicatie voor opname: 24 (10%); reden onbekend: 10 (4%). Daarnaast werden 41 patiënten geëxcludeerd om studieredenen. De 297 patiënten die thuis behandeld werden, waren gemiddeld 55 jaar oud; 26% van hen was 65 jaar of ouder en 58% was van het mannelijk geslacht. Bij een aantal patiënten kwam relevante comorbiditeit voor: 9% van de patiënten had een actieve maligniteit, 0,3% was bekend met hartfalen en 3,7% had COPD. Uitkomsten Alle patiënten werden 3 maanden gevolgd. Bij 1 patiënt trad progressie van de longembolie op gedurende de 1e week (0,3%; 95%-BI: 0,008-1,9). Deze patiënt had na ontslag vanaf de SEH alleen de vitamine K-antagonisten en niet de LMWH gebruikt en kwam na 2 dagen terug naar het ziekenhuis met toename van thoracale klachten, wat geduid en behandeld werd als progressie van longembolie. In de 1e week trad bij geen van de deelnemers een fatale longembolie op. Tijdens de follow-up van 3 maanden werd bij 6 patiënten (2,0%; 95%-BI: 0,8-4,3) een recidief VTE vastgesteld, namelijk bij 1 oncologische patiënt met een recidief van diepe veneuze trombose op dag 48 en bij 5 patiënten met een recidief van longembolie op dag 3, 8, 10, 28 en 60 (tabel 2). Het recidief van diepe veneuze trombose werd vastgesteld met compressie-echografie; hierbij werd gezien dat een nieuw segment getromboseerd was ten opzichte van een eerdere episode. Of er sprake was van een recidief van longembolie werden vastgesteld door de beoordelingscommissie op basis van het klinische rapport en de consequenties van deze diagnose voor de behandeling. Bij 5 van de 6 patiënten met een recidief VTE werd de dosis van de anticoagulantia aangepast. TABEL 2 Uitkomsten na 3 maanden thuisbehandeling van patiënten met longembolie uitkomstmaat aantal patiënten (n = 297) percentage (95%-BI) totaal recidief veneuze trombo-embolie 6 2,0 (0,8-4,3) fataal recidief longembolie 0 0,0 (0,0-1,2) niet-fataal recidief longembolie 5 1,7 (0,6-3,9) niet-fataal recidief diepe veneuze 1 0,3 (0,0-1,9) trombose ernstige bloedingscomplicatie 2 0,7 (0,1-2,4) fatale bloeding 1 0,3 (0,0-1,9) niet-fatale ernstige bloeding 1 0,3 (0,0-1,9) overlijden ongeacht oorzaak 3 1,0 (0,2-2,9) NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4215 3

4 2 patiënten kregen een ernstige bloeding (0,7%; 95%-BI: 0,1-2,4). De eerste patiënt kreeg op dag 7 na longembolie een fatale intracraniële bloeding; deze patiënt had als risicofactor onderbehandelde hypertensie en gebruikte nog LMWH naast de vitamine K-antagonisten. De tweede patiënte ontwikkelde een buikwandhematoom met significante daling van de hemoglobinewaarde op dag 14; deze patiënte had geen risicofactoren voor bloeding, maar had nog geen stabiele INR bereikt en gebruikte daarom nog LMWH en vitamine K-antagonisten. 3 patiënten overleden binnen 3 maanden na longembolie (1,0%; 95%-BI: 0,2-2,9). 1 van deze patiënten overleed aan de gevolgen van een intracraniële bloeding, zoals hiervoor vermeld; de doodsoorzaak werd bevestigd door autopsie. De andere 2 patiënten overleden op dag 29 en dag 59 ten gevolge van een terminaal pancreascarcinoom. Geen enkele patiënt overleed aan een longembolie. Beschouwing en conclusie Leerpunten Kleine observationele studies suggereren dat thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie veilig is. Er is een checklist van 11 klinische criteria waarmee patiënten met longembolie eenvoudig geselecteerd kunnen worden voor thuisbehandeling. Thuisbehandeling van patiënten met longembolie geselecteerd volgens deze Hestia-criteria resulteerde in een laag percentage recidieven veneuze trombo-embolie en bloedingen. Bij gebruik van de Hestia-criteria zou ongeveer de helft van de patiënten met acute longembolie voor thuisbehandeling in aanmerking komen. De veiligheid en effectiviteit van thuisbehandeling van patiënten met longembolie moet bewezen worden in een grotere, bij voorkeur gerandomiseerde studie. De Hestia-studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van thuisbehandeling van patiënten met acute longembolie. Deze studie beschrijft het tot nu toe grootste cohort van thuisbehandelde patiënten met longembolie. Patiënten werden geselecteerd voor thuisbehandeling volgens de Hestia-criteria, die een simpele en snelle checklist van 11 klinische kenmerken vormen. De uitkomsten laten zien dat patiënten geselecteerd volgens de Hestia-criteria een laag risico hebben op recidief VTE. Het percentage recidief VTE was 2%; de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval was 4,3%, wat lager is dan de vooraf vastgestelde grens van 7%. Hierdoor kunnen we concluderen dat thuisbehandeling minstens even effectief is als ziekenhuisbehandeling. Tevens pleit voor thuisbehandeling dat geen van de recidieven fataal was. Ook is geen recidief opgetreden tijdens de 1e week bij patiënten die adequate antistollingstherapie kregen. Deze periode van 7 dagen komt overeen met de gemiddelde ligduur van patiënten die opgenomen worden in het ziekenhuis voor de behandeling van longembolie. 9 Het 2% recidief VTE in de Hestia-studie komt overeen met het eerder gepubliceerde percentage van 3% in longemboliepatiënten behandeld in het ziekenhuis, 8 en met eerder gepubliceerd onderzoek over thuisbehandeling, waarin percentages van 0-6% waren gevonden. 3,10,11 In de literatuur zijn verschillende methoden beschreven om patiënten met longembolie te selecteren voor thuisbehandeling, waaronder de beslisregel gebaseerd op de pulmonary embolism severity index (PESI) en de laboratoriumbepaling van NT-proBNP. 4,12 Het voordeel van het toepassen van de Hestia-criteria is dat het niet veel tijd kost en goedkoop is ten opzichte van de andere methoden. Een ander voordeel van de Hestia-criteria is dat 51% van de patiënten met longembolie thuis behandeld kan worden, ten opzichte van 20-43% bij andere methoden. 4,12 Er zijn enkele beperkingen waarmee bij de interpretatie van de resultaten van de Hestia-studie rekening gehouden moeten worden. De uitkomsten van de studie konden niet geblindeerd worden beoordeeld, omdat de studie maar 1 behandelarm had. Zowel de blootstelling als de uitkomst zijn echter vastgesteld volgens vooraf gedefinieerde criteria, wat het risico op informatiebias minimaliseert. Een gerandomiseerde studieopzet is overwogen, maar was niet haalbaar gezien het grote aantal patiënten dat aan de studie mee zou moeten doen. Een ander nadeel is dat het beschreven percentage recidief VTE van 2% een overschatting zou kunnen zijn, omdat niet alle recidieven van de longembolieën met objectieve beeldvorming bewezen zijn. De commissie die de uitkomsten beoordeelde, heeft conservatief geoordeeld om in ieder geval onderschatting van het percentage recidief VTE te voorkomen. Samenvattend lijken patiënten met acute longembolie veilig thuis behandeld te kunnen worden als ze geselecteerd worden volgens de Hestia-criteria. Echter, gezien het observationele karakter van de studie en de andere selectiemethoden die beschikbaar zijn, is vervolgonderzoek gewenst voordat thuisbehandeling in de klinische praktijk toegepast kan worden. Samenstelling van de Hestia Studiegroep Naast de auteurs van dit artikel namen de volgende onderzoekers deel aan de Hestia-studie: drs. M. Crobach (Bronovo Ziekenhuis, Den Haag); drs. M. Durian (Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam); dr. R. Valentijn (HAGA Ziekenhuis, Den Haag); dr. F.H. Heyning (Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag); drs. O. Akkerman, drs. G. Epping, drs. F. Harding, drs. D. Heerdink, 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4215

5 drs. B. Hiddinga, drs. H. Hussain, drs. L. Imming, drs. N. Pronk, drs. C. Schwengle en drs. M. Simson (Medisch Spectrum Twente, Enschede); drs. K. Bouma (Leids Universitair Medisch Centrum); drs. L. Vingerhoets en drs. M. Donker (Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp); dr. H.A.H. Kaasjager, dr. E.F. Ullmann, dr. T. Nizet en drs. H. Kemming (Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem); drs. E.L.E. de Bruijne (Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk); dr. C.F. Melissant (Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp); dr. M.H.H. Kramer en drs. E. Looysen (VU Medisch Centrum, Amsterdam). Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: De Hestia-studie werd gedeeltelijk financieel ondersteund door GlaxoSmithKline met een studiebeurs zonder verplichtingen. Aanvaard op 20 oktober 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A4215 > Meer op Literatuur 1 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(Suppl):454S-545S. 3 Janjua M, Badshah A, Matta F, Danescu LG, Yaekoub AY, Stein PD. Treatment of acute pulmonary embolism as outpatients or following early discharge. A systematic review. Thromb Haemost. 2008;100: Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ, et al. Out of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low NT-proBNP level. J Thromb Haemost. 2010;8: Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005;3: Buller HR, Cohen AT, Davidson B, et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007;357: Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med. 1996;334: Nijkeuter M, Sohne M, Tick LW, et al. The natural course of hemodynamically stable pulmonary embolism: Clinical outcome and risk factors in a large prospective cohort study. Chest. 2007;131: Aujesky D, Stone RA, Kim S, Crick EJ, Fine MJ. Length of hospital stay and postdischarge mortality in patients with pulmonary embolism: a statewide perspective. Arch Intern Med. 2008;1687: Kovacs MJ, Hawel JD, Rekman JF, Lazo-Langner A. Ambulatory management of pulmonary embolism: a pragmatic evaluation. J Thromb Haemost. 2010;8: Erkens PM, Gandara E, Wells P, et al. Safety of outpatient treatment in acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2010;8: Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, et al. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2011;378:41-8. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4215 5