Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen. Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D. Tom

Transcriptie

1 1 Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen. Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D Tom

2 2 H 1. Ovariële functie 1.1 hypofysaire-gonadale as De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as. Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd worden door hormonen uit de hypofyse, die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de hypothalamus. De hypothalamus en de hypofyse worden dan geïnhibeerd door een negatief feedbackmechanisme door de ovaria. De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de hersenen: -DA: dopamine -NE: noradrenaline -OP: opioïde peptiden (endorfines) => reageren op morfinereceptor > mensen die veel uithoudingssporten doen, krijgen veel hiervan; dit kan bvb. de puberteit bij meisjes uitstellen -PRL: prolactine -Ser: Serotonine Oiv deze stoffen zal de hypothalamus ( Nu. Arcuatus => plaats waar de cellichamen voor de productie van GnRH liggen ) volgens een pulsatiel ritme GnRH (synoniem = LHRH) vrijstellen. Het is belangrijk dat het GnRH pulsatiel wordt toegevoegd, anders zullen de hormoonspiegels dalen door desensitisatie van de receptor ( de receptor zal worden geïnternaliseerd en de second messengers zullen worden onderbroken. ) Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse terechtkomen waar het de secretie van gonadotrofines (LH, FSH) zal stimuleren. Deze gonadotrofines worden gesecreteerd in de systemische bloedstroom waardoor ze in de ovaria terechtkomen. Receptoren voor FSH worden enkel in granulosacellen ( ) en sertolicellen ( ) uitgedrukt. In de ovaria kunnen deze hormonen dan hun effecten uitoefenen. In de follikels wordt oiv FSH en LH steroïdenhormonen uit cholesterol gevormd: -oestrogenen ( oestradiol ) -progesteron ( 2 de deel van de cyclus )

3 3 Deze steroïdenhormonen zullen in het begin een negatieve feedback geven naar hypothalamus en hypofyse, maar in de laatste dagen voor de LH-piek geven ze juist een positieve stimulans waardoor er massaal LH en FSH vrijkomt => LH-piek met ovulatie tot gevolg. Deze omschakeling is het gevolg van de exponentiële stijging in de concentratie van deze steroïdehormonen (geproduceerd door de dominante follikel). De exponentiële stijging wordt door het centraal zenuwstelsel als een trigger gezien voor massale vrijlating van LH (door een grotere gevoeligheid aan sex steroïden zoals oestrogeen) => LHpiek. (zie later) Met een elektrofysiologische meting kunnen we de relatie in de tijd tussen actiepotentialen in de hersenen en LH-piekjes vaststellen. We gebruiken LH-piekjes in plaats van GnRH omdat deze laatste moeilijk vast te stellen is. LH-meting kan doorgaan in perifere bloed terwijl GnRH enkel in het poortadersysteem voorkomt. Bovendien is GnRH een zeer klein peptide ( decapeptide ) wat moeilijk kan worden aangetoond met immunoglobulines. GnRH werd ontdekt door Schally (nobelprijs). GnRH overleeft maar kort in bloed omdat enzymes de bindingen kunnen verbreken. We kunnen het GnRH beschermen tegen de enzymes in de bloedbaan om de cyclus te manipuleren of in kankertherapie. LH/FSH/hCG zijn 3 hormonen afgescheiden oiv het GnRH ( hcg enkel bij zwangerschap ) ze hebben een moleculair gewicht van ongeveer 30 kda en zijn ongeveer 200 AZ lang. Het zijn dimeren met telkens dezelfde α-keten en maar 30 AZ verschil tussen de ß-ketens. LH heeft maar een kort leven (1u) FSH iets langer (2-3u) maar hcg gaat veel langer mee (11-23u) oiv siaalzuur en de koolhydraatgehalte die het hormoon beschermen tegen enzymatische activiteiten. De verhouding van het LH tov het FSH is afhankelijk van de frequentie en de dosis GnRH. Mensen met het syndroom van Kalmann produceren geen endogeen GnRH. Deze mensen krijgen dus geen spontane puberteit en moeten dus geholpen worden met een GnRH pompje dat pulsatiel GnRH vrijgeeft.

4 4 1.2 De puberteit: De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige hormoonspiegels naar een cyclische adulte reproductieve functie. Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn: Adolescente groeispurt Secundaire geslachtskenmerken: menarche (opkomen van maandstonden) thelarche (borstgroei) andrenarche (androgeensynthese) Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt enorm verminderd. Men vermoedt dat dit te maken heeft met de betere voedingstoestand. Maar dit is zeker niet de enige rede. Langs de andere kant zien we ook dat sommige factoren de puberteit kunnen uitstellen, voorbeelden hiervan zijn obesitas en zware inspanningen zoals topsport. De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode. Er zijn wel twee pieken, een foetale en 1 na de geboorte maar vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit (tegen 8-9jaar zijn ze op hun minimum). Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een hoge gevoeligheid aan de negatieve feedback van sex steroïden. Hierdoor zijn zelfs lage oestrogeenspiegels voldoende om de hypothalame-hypofysaire as te inhiberen. Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release van gonadotrofines tijdens de REM slaap in de puberteit. Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de secundaire geslachtskenmerken. Door de vergrote pulsatiliteit van GnRH zal de eerste LH-piek plaatsvinden. Tijdens de vroege puberteit is deze piek alles behalve regelmatig, wat de onregelmatige cycli van jonge meisjes verklaart. Dit verbeterd met de maturatie van het reproductief systeem. De eerste pulsatiliteit van GnRH wordt geassocieerd met een verlaagde gevoeligheid van de hypothalame-hypofysaire as voor sex steroïden, waardoor de negatieve feedback zijn effect verliest. Tegelijkertijd zullen de spiegels van de sex steroïden ook stijgen tot de negatieve feedback omslaat in een positieve en de eerste LHpiek ontstaat.

5 5 1.3 De menstruële cyclus: Oestrogenen stijgen gestaag tot aan de ovulatie, nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de oestrogeenconcentraties ineen, na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze het verdere verloop van progesteron. Progesteron blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag, pas vlak voor de LH-piek zal deze stijgen om samen met de gestegen oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek. Na de LH-piek stijgt progesteron spectaculair en wordt het het belangrijkste hormoon uit de luteale fase. Inhibine volgt het verloop van oestrogeen. Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel. Er zijn dus twee stijgingen van FSH en 1 LH-piek: bij de primaire stijging van FSH beginnen de follikels te groeien. Hierdoor zullen de oestrogenen het FSH doen dalen (negatieve feedback samen met inhibine). Dit is belangrijk voor het selectieproces, enkel het follikel met de beste receptoren zal in staat zijn om te overleven bij lage concentraties aan FSH. Uiteindelijk zal er dus bij de mens maar 1 follikel overblijven. ( in tegenstelling tot sommige andere diersoorten war meerdere follikels kunnen uitrijpen ). De secundaire stijging van FSH komt overeen met de LH piek. Oestrogenen hebben tijdens het grootste deel van de cyclus een negatieve feedback op de hypothalame-hypofysaire as. Tijdens de dagen van de cyclus voorafgaand aan de LH-piek zullen oestrogenen een positieve feedback geven, dit door hun exponentiële stijging in concentratie (geproduceert door de rijpe follikel), dit heeft twee effecten: hierdoor gaat de pulsgenerator ( men vermoedt de nucleus arcuatus ) frequenter vuren

6 6 hierdoor wordt de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH verhoogt en stijgt de concentratie aan LH wat uiteindelijk tegen dag 12 leidt tot de LH piek. Naast oestrogeen zijn nog een aantal andere stoffen belangrijk voor het ontstaan van de LH-piek en FSH-piek: activine: gesecreteerd door granulosacellen zorgt mee voor de FSH piek door de productie van β-fsh en stimulatie van de oestrogeen synthese. progesteron: de stijgende LH-spiegels doen de progesteronspiegels stijgen. Progesteron zelf heeft een synergistisch effect met oestradiol, het zal dus zelf niet de primaire trigger zijn maar de werking van het oestrogeen verhogen. 36 uur later volgt de ovulatie. Na de ovulatie is er minder LH en is vooral progesteron belangrijk. ( LH is belangrijk voor de functie van het gele lichaam. De eerste 7 dagen hebben ze nog reserve van de LH-piek, de 7 dagen daarna hebben ze de kleine pulsaties nodig om tot dag 28 te kunnen overleven, op dit moment zal indien er geen zwangerschap is het corpus luteum afsterven, indien er wel zwangerschap is zal hcg de functie van LH overnemen. ) Na de LH-piek daalt de concentratie aan Steroïdehormonen, waardoor het positieve effect wegvalt en er een negatieve feedback ontstaat. Dit omdat de follikels nu progesteron zullen aanmaken maar niet meer omzetten tot oestrogenen. Deze negatieve feedback bestaat uit volgende stoffen: oestrogeen: zelfs in lage concentraties progesteron: enkel in hoge concentraties inhibine: verminderd de synthese van α-lh/fsh en β-fsh subeenheden en, verminderd de oestrogeensynthese. Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze luteale fase. Het zal de hypothalamus inhiberen waardoor de LH-pulsen zullen vertragen. Tegen het einde van de cyclus zullen de LH-pieken bijna verdwenen zijn (1 per 3-4 uur) waardoor de progesteronspiegels ook beginnen dalen. Hierdoor kunnen de maandstonden beginnen. Na de maandstonden kan de cyclus weer herbeginnen. De LH-piek heeft verschillende effecten: - eicelmaturatie: ❿ corticale maturatie: het rijpen van de granules nodig voor de corticale reactie ❿ nucleaire maturatie: mogelijkheid tot het afbreken van de kernmembraan (hormoonindependent), hervatten meiose I en vorming eerste poollichaampje, starten meiose II tot metafase II. ❿ cytoplasmatische maturatie: productie van mrna s nodig voor de productie van proteïnes gedurende de eerste dagen tot aan de innesteling van het embryo. (Steroïdedependent) - luteinisatie: granulosacellen beginnen vet op te stapelen voor de productie van progesteron - vacuolisatie en vascularisatie van thecacellen -synthese van prostaglandines en andere processen nodig voor de ruptuur van de follikel. Nu kan het zijn dat de LH-piek niet hoog genoeg is. De meest LH-gevoelige processen staan bovenaan in het bovenstaande lijstje, wat wil zeggen dat bij een lagere LH-concentratie dus wel eicelmaturatie kan doorgaan maar dat het follikel niet zal openscheuren. Waardoor er geen ovulatie (anovulatie) zal plaatsvinden. In dit geval zal de cyclus doorgaan zonder eisprong. Dit kan voorkomen in ongeveer 10% van de cycli van vrouwen met een regelmatige cyclus. Dit kan op twee manieren in de pathologie: -LUF: luteïnized unruptured follicle -Polycistische ovaria: kapsel is te dik om door te geraken met een normale LH-piek in dit geval moeten we hcg bijspuiten ( analoog aan LH maar makkelijker te bekomen ) om alsnog een ovulatie te bekomen.

7 7 Onregelmatige cycli in de vroege puberteit of premenopausaal worden veroorzaakt door de frequentie aan anovulaties. De eicel zelf zal nooit matureren zelfs onder hoge LH-concentratie zolang ze binnen het follikel zit door de actie van OMI: oögonia maturation inhibitor. Dit wordt afgescheiden door de granulosacellen 1.4 De endometriale cyclus Als de productie van oestrogeen en progesteron stopt omdat het corpus luteum geregresseerd is zal het opgebouwde endometrium degenereren met dervingsbloedingen tot gevolg en beginnende maandstonden. De eerste dag van de maandstonden worden gedefinieerd als dag 1 van de endometriale cyclus. We spreken van de menstruele fase. Na de menstruele fase volgt de folliculaire fase, vanaf dag 5 beginnen de basale cellen van de uterus en vagina mitosen aan te gaan (gestuurd door oestrogeen). Dit gaat door tot een paar dagen (3-4dagen) na de ovulatie. Tijdens de folliculaire fase doet FSH een follikel uitrijpen en zullen de granulosacellen oestradiol produceren. Het is dit oestradiol dat de proliferatieve fase van het endometrium ondersteunt. Oestrogeen zorgt voor de synthese van groeifactoren (IGF, FGF) die zorgen voor de groei en maturatie van het endometrium. Oestrogeen zorgt ook de synthese van progestinereceptoren ter voorbereiding van de luteale fase van de ovariële cyclus. Progesteron heeft het omgekeerde effect van oestrogeen. Waar oestrogeen mitosen ging initiëren zal progesteron celproliferatie inhiberen maar wel stromaproliferatie stimuleren. Tijdens de Secretoire fase zal progesteron verschillende veranderingen teweeg brengen in het ontwikkelende endometrium: endometrium wordt sterker doorbloed door spiraalarteriën klieren zwellen op door de secreties het endometrium wordt dikker door de opstapeling van bindweefsel. 1.4 Hormoonproductie tijdens de menstruële cyclus Folliculaire fase: oiv het LH zal in de thecacel progesteron worden omgezet tot androgenen (testosteron). Deze androgenen worden dan naar de granulosacellen getransporteerd waar ze dan oiv FSH omgezet worden tot oestrogenen (E2/E1) Luteale fase: in de luteale fase kan progesteron ook in de granulosacel gevormd worden ( dankzij de ontwikkelde LH receptor ). Het enzym nodig voor de omzetting naar androgenen is echter niet aanwezig. Progesteron wordt gevormd vanaf cholesterol. Dit cholesterol wordt hiervoor naar de mitochondriën getransporteerd, waar het zal worden omgezet. Dit transport wordt gemedieerd door het STARproteïne (steroidogenic acute regulatory proteïn ) dat enkel aanwezig is in alle steroïdogene cellen

8 8 (bijnier, ovarium) Er zijn manieren om tot aan progesteron te gaan. De bijnier gebruikt de 4, het ovarium de GnRH agonisten en antagonisten Binding van GnRH aan zijn receptor zal naast zijn fysiologische actie ook zorgen voor een self priming effect, wat dus een toename is in het aantal receptoren (bij pulsatiele toediening). Als de toediening continu is dan zorgt binding van GnRH voor desensitisatie van de receptor aangezien de receptoren geïnternaliseerd zullen worden en er ook onderbreking van de secondmessengers zal optreden. Dezelfde werking kan bekomen worden met een agonist zoals busereline. Toediening van een agonsit zal eerst voor een FLARE-effect zorgen ( zeer veel hormonen in het bloed ) en daarna desensitisatie ( onderdrukking ) dit duurt enkele dagen (+/- 10 dagen) en kan hoger bij hogere dosis en hogere frequentie. We spreken hier van een reversiebele castratie hypogonadotroop hypogonadisme. Het nadeel van deze methode is het FLARE-effect, tijdens deze periode zitten er zeer veel hormonen in het bloed waardoor er ongewenste effecten kunnen plaatsvinden ( bv. Kankertherapie met hormoongevoelige tumor => tumor zal groeien ). We kunnen dit vermijden door te werken met een GnRH-antagonist. De antagonist zal door een competitieve inhibitie de receptoren gaan bezetten waardoor GnRH niet meer kan binden. Het nadeel hiervan is dat de cel na een paar uur weer zijn activiteit zal hervatten dus de medicatie mag nooit vergeten worden (therapietrouw v/d patiënt) 1.6 Ovariële reserve De hypofyse heeft een duidelijke invloed op de overiële reserve. Als we de hypofyse uitschakelen is de pool van eicellen duidelijk kleiner. Tijdens de embryologische periode wordt een voorraad primordiale follikels aangelegd. Deze voorraad begint reeds kleiner te worden voor de geboorte en zal tijdens het leven alleen maar kleiner worden. Primordiale follikel 1 laag platte cellen rondom de eicel Primaire follikel Zona pellucida Secundaire follikel Theca cellen Tertiaire follikel Antrum Graafse follikel Basale membraan Geovuleerd ovum met omringende lagen Vorming hyaluronzuur voor capacitatie Corpus luteum Luteale cellen ( theca + murale granulosa ) Binnendringende bloedvaten Primordiale follikels hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen. En maken de ovariële reserve. Ze zijn als het ware in rust. Tijdens de primaire rekrutering beginnen ze weer te groeien. De eicel zal vooral in het begin groeien, het follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping. Tijdens deze groei zal de eicel reserve opstapelen die ze nodig heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de embryogenese. Tijdens de primaire rekrutering zullen de platte cellen cuboïdaal worden. Een tweede kenmerk is de vorming van de zona pellucida. Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteïnes (ZP1, ZP2, ZP3)

9 9 Na de primaire recrutering spreken we over secundaire follikels. Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien en zal de enkele laag cuboïdale cellen een dubbele laag worden. De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen. Nu zal er een vochtophoping plaatsvinden in het follikel, deze vochtophoping noemen we het antrum. Vanaf nu spreken we over een teriaire follikel. De eicel heeft nu al 80% van haar uiteindelijke volume bereikt. Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor stoffen uit het bloed en zullen murale granulosacellen beginnen met de productie van oestrogenen. We spreken nu van een Graafse follikel. De follikel is nu klaar voor de ovulatie, als ze het geluk heeft op het juiste moment op de juiste plaats klaar te zijn met haar groei zal ze oiv de LH-piek loskomen uit het ovarium. Anders zal hij regresseren. Ondertussen speelt zich een onderlinge selectie af tussen de follikels, slechts eentje kan normaalgezien dominant zijn en zal de anderen onderdrukken (secundaire recrutering). Deze selectie is FSH-afhankelijk, enkel de follikel met de beste receptor zal overleven. Voor deze fase speelt FSH slechts een beperkte rol, follikels kunnen in principe zonder FSH ook groeien. Als we FSH bijspuiten vanaf klasse 5 zullen meerdere follikels ovuleren. Follikels hebben receptoren voor FSH op granulosacellen. Receptoren voor LH hebben ze op zowel granulosacellen als op thecacellen maar pas bij rijpe follikels op granulosacellen, en al heel vroeg op thecacellen. Oiv LH zal progesteron gevormd worden in thecacellen en worden omgezet tot testosteron. In de luteale fase kan dit niet meer worden omgezet tot testosteron en zal het, het belangrijkste hormoon in de bloedbaan worden. Het testosteron wordt normaal in de granulosacellen door aromatase omgezet tot oestradiol (oiv FSH). De lagen cellen die mee loskomen met de eicel zullen nu hyaluronzuur gaan vormen wat een rol speelt in de capacitatie van de zaadcellen. De achtergebleven granulosacellen en thecacellen zullen nu differentiëren tot luteale cellen, zij zullen zorgen voor de initiële productie van progesteron nodig voor het ondersteunen van een eventuele zwangerschap. Later zal de placenta deze rol overnemen en zal het corpus luteum regresseren. Om het progesteron in de bloedbaan te krijgen zullen bloedvaten het corpus luteum ingresseren. Het proces van de vroege groei van het follikel is nog niet volledig opgehelderd. In een poging dit proces te onderzoeken kunnen we gaan kijken naar mrna en proteïnen van groeifactoren zoals c- kit en SCF (stam cell factor ook wel kit-ligand genoemd) indien er op een bepaald moment RNA voor deze groeifactoren aanwezig is, is de cel op dat moment bezig de factor aan te maken. Als we proteïnen vinden is er al een actieve productie van de groeifactor en is die op dat moment al belangrijk voor de verdere groei. Een andere methode is werken met knock out muizen, en kijken hoe ver de follikels kunnen uitrijpen zonder 1 bepaalde groeifactor. 1.8 Controle van de vruchtbaarheid Een eicel kan 24u overleven, een zaadcel 72u. Men kan dus in theorie de coïtus vermijden door 7 dagen voor en na de verwachte ovulatie geen geslachtsgemeenschap te hebben. Het precieze moment van de ovulatie is echter moeilijk te voorspellen, nl. het kan altijd 2 dagen later of vroeger zijn. Deze methode is dus niet echt aangenaam en ook niet echt veilig. Een betere methode is het innemen van een orale contraceptiepil. Dit is een pil die progestageen en oestrogeen bevat. In dit geval geeft men gedurende 21 dagen de pil met hormonen en 7 dagen een placebo. Dit werkt volgens volgend mechanisme:

10 10 De bedoeling is de hypothalame-hypofysaire as te onderdrukken. Als deze onderdrukt is komt geen FSH vrij waardoor de follikels niet uitrijpen en er geen oestrogenen geproduceerd worden waardoor er geen goed cervixslijm is en geen endometrium. Zonder deze twee factoren is een zwangerschap normaalgezien uitgesloten. Er zijn experimenten met een progesteron only pil, maar deze zijn minder veilig. Deze pil is een uitweg voor mensen met een tumor die afhankelijk is van oestrogenen. Deze pil gaat de ovulatie zelf niet onderdrukken, maar zorgt alleen dat het endometrium en cervixslijm niet goed ontwikkelen. Waardoor door individuele variatie soms toch nog een zwangerschap zou kunnen optreden. 1.9 Effecten van progesteron Progesteron zorgt normaalgezien voor een transformatie van het endometrium, het endometrium gaat naar de secretoire fase waardoor het receptief wordt. En de mitosen oiv oestrogeen stoppen door het tekort aan oestrogeen. Indien er een tekort aan progesteron ontstaat zullen er dervingsbloedingen optreden en spreekt men van maandstonden. Vlak voor de menopauze kan het gebeuren dat het endometrium enkele maanden kan blijven groeien tot het te groot wordt en begint te bloeden. In dit geval spreken we van doorbraakbloedingen. Het kan ook zijn dat meisjes last hebben van amenorrhea ( niet hebben van maandstonden ) we kunnen deze indelen in twee groepen. De primaire en secundaire amenorrhea, De primaire is normaal tot op een leeftijd van 16 jaar. Bij secundaire amenorrhea ( geen maandstonden tijdens 3 cycli ) moeten we de oorzaak gaan nakijken eens een eventuele zwangerschap is uitgesloten Zwangerschap Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels van hcg en Progesteron meten en vergelijken met de rest van de populatie (p10, p50, p90). Tijdens een beginnende zwangerschap is het mogelijk om toch nog maandstonden te krijgen. Als hcg/fsh spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede implantatie: - extra uteriene zwangerschap: ❿ ruptuur ❿ operatie indien op tijd bij => wegnemen stukje eileider - miskraam Als de hcg spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid voor meerlingen

11 11 H2. De testiculaire functie: 2.1 Inleiding De hormonale controle van de man lijkt sterk op die van de vrouw. De Leydig cellen zijn het equivalent van de thecacellen, en de sertolicellen zijn het equivalent van de granulosacellen. Dwz dat de leydigcel de site voor de productie van testosteron is, die de negatieve feedback verzorgt naar de hypothalamus en hypofyse. Leydigcellen hebben een LH-receptor, Sertolicellen een FSHreceptor. De steroïdogenese wordt gestimuleerd door LH door binding op de LH-receptor thv de leydigcel. Een belangrijk molecule in de testikkels is het ABP (androgen binding proteïn) wat voor het behoud van zeer hoge intratesticulaire androgeenspiegels in de nabijheid van de zich ontwikkelende zaadcellen. Op elk niveau van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as kunnen fouten optreden, en om die fouten te kunnen diagnostiseren bestaan er verschillende testen voor elk niveau. 1) clomifeencitraat zal op de oestrogeenreceptor binden en zorgen voor een productie van LH en FSH om de reactie van de hypothalamus te testen. 2) Om de reactie van de hypofyse te testen kunnen we GnRH toedienen, wat normaal tot een enorme stijging van LH en FSH moet lijden als de receptoren aanwezig zijn op de cellen van de hypofyse. 3) Om het eindorgaan te testen kunnen we meten wat de testosteronspiegels zijn. Met deze test kunnen we nagaan hoe ver in de puberteit een patiënt gevorderd is. Om dit te doen spuiten we LH of zijn structuuranaloog hcg in. 4) Een andere test van de hypofyse bestaat erin een bolusinjectie van E2 te doen wat normaal tot een stijging van LH moet leiden. 2.2 Histologie De testes bestaan uit seminifere tubulen en interstitiële cellen van leydig tussen de tubulen gelegen. De seminifere tubulen bestaan uit germinaal epitheel gelegen op een basale membraan. De testes hebben een bloed-testis barrière. De testis zelf zijn dus avasculair. Bij trauma kan het zijn dat de bloed-testis barrière verbroken is, in dit geval zal Ig tegen de eigen spermacellen gevormd worden wat leidt tot een verminderde motiliteit omdat de spermacellen vol antilichamen hangen. De leydigcellen hebben de bloedbaan nodig voor hun functie en liggen dus achter de basale membraan buiten de bloed-testisbarrière. Spermacellen ontstaan vanaf stamcellen, spermatogonia genaamd. Deze stamcellen verzekeren de fertiliteit tot op latere leeftijd ( in tegenstelling tot de vrouw die een menopauze heeft ), deze stamcellen verklaren ook waarom fertiliteit regenereert bij de man na een (niet te zware => vernietigen stamcellen) chemotherapie. De testikel is de belangrijkste site voor de productie van androgenen (5% in bijnier). De belangrijkste cel hiervoor is de Leydigcel. In de leydigcel zal cholesterol via pregnenolone naar testosteron worden omgezet. Testosteron heeft een direct effect op spieren en interne genitaliën, op de andere organen heeft het een indirect effect, dit omdat het moet worden omgezet door 5α-reductase tot DHT (dihydroxytestosteron) wat veel actiever (tot 40 maal) is ter hoogte van de androgeenreceptor. DHT heeft een veel hogere affiniteit thv de testosteron receptor dan gewoon testosteron, dit verklaard ook waarom deze veel actiever is. Testosteron kan worden omgezet tot oestradiol (E2) via aromatase in

12 12 targetcellen. DHT daarentegen kan niet worden gemetaboliseerd via aromatase. Testosteron heeft ook een inhibitorische actie op de hypothalame-hypofysaire-gonadale axis. Inhibines geven een negatieve feedback naar de anterieure hypofyse, testosteron geeft een negatieve feedback naar anterieure hypofyse en hypothalamus. En heeft bovendien ook een invloed op het sexuele gedrag. 2.3 Coöperatie tussen LC en SC bij het inzetten van de puberteit: 1) Stijgen van LH en FSH spiegels 2) Proliferatie van leydigcellen en groei seminifere tubulen => testiculaire vergroting 3) Stijgen van testosteronspiegels => zorgt samen met groeihormoon voor groeispurt. Andere androgeen-afhankelijke effecten tijdens de pubertiet zijn: haargroei, lager worden van de stem, groei secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum ). Noodzakelijk voor een goede spermatogenese zijn: beide celtypes(leydig/sertoli) + spermatogonia de 2 gonadotrofines (LH/FSH) 1 androgeen (Testosteron) Testosteronspiegels kennen enkele pieken voor de puberteit, doch hun functie is niet volledig gekend. Tijdens de puberteit stijgen de testosteronspiegels en blijven ze op een plateau tot op latere leeftijd waar we nu weten dat ze dalen. Deze daling zou vele ouderdomsverschijnselen kunnen verklaren, zoals het verlies van been- en spiermassa, verminderde eetlust, verminderde haargroei en libido. Het geven van testosteron aan oudere mannen neemt deze problemen deels weg.

13 13 De Leydigcel maakt testosteron dat zal inwerken op de sertolicel. De sertolicel: 1) converteert testosteron naar een klein beetje oestrogeen wat een effect heeft op de leydigcel. (volwassen mannen hebben weinig aromatase (p450 aromatase)) 2) Groeifactoren worden gemaakt oiv FSH, deze groeifactoren verhogen de expressie van de LH receptor op de leydigcellen 3) Hoge ABP concentraties => non genomische werking van testosteron. ( werking niet via androgeenreceptor maar via membraanreceptor ) => hogere proteïnesynthese in spermatocyt. 4) Inhibine B: antagoniseert de werking van FSH op sertolicel. Limiteert de groei van tubuli seminiferi, zonder deze limitatie ontwikkelen zich tumoren. 5) Transferrine: ijzerionen zijn nodig voor de cytochromen. Transferinne fungeert als shuttle systeem om ijzerionen door de bloedtestisbarrière te krijgen voor de mitochondriale cytochromen. LC: Steroïdogenese na puberteit bij mannen is LH-afhankelijk LH => LH-receptor => PKA => STAR => expressie p450 SCC (side chain cleavage) => zorgt voor het afsplitsen van de eerste keten van cholesterol. STAR: proteïne aanwezig in de binnenmembraan van de mitochondria zorgt voor het transport van cholesterol naar de binnenkant van het mitochondrion waar het p450 SCC er dan pregnenolone van maakt. 2.4 Testosteron: productie, metabolisme en werking De precursor van testosteron is cholesterol, er zijn twee manieren om aan cholesterol te komen, ofwel vanaf LDL via de voeding, ofwel via de novo synthese vanaf acetaat. De preferentiële weg voor hormoonsynthese gaat via DHEA en androsteendiol. De Leydigcel maakt 95% van het testosteron in de circulatie maar secreteert ook de voorlopermoleculen alsook DHT en een beetje E2. Bij hypersecretie van LH (bv in adolescent) kan dat E2 zorgen voor gynaecomastie (borstvorming) maar dit normaliseert zich mettertijd.

14 14 Het merendeel van het DHT wordt in de targetcellen gemaakt door het 5α-reductase. Androstenedion wordt in perifere weefsels omgezet tot oestrogenen.(80-90%) uit vetweefsel, er is een correlatie tussen BMI en gynaecomastie bij de man. De bijnier maakt DHEA, DHEAS, androsteendion (zwakke androgenen) wat een belangrijke bijdrage geeft aan androgeenspiegels maar slechts een beperkte stimulatie van de groei van de mannelijke accessoire organen. Testosteron kan dus worden gemaakt uit zijn precursormoleculen, maar ook andersom. Testosteron kan in de huid weer worden omgezet tot androstenedion. Voorbeelden van sterke androgenen zijn: oestrogeen en DHT die bv in de huid aangemaakt worden door aromatase en 5α-reductase. Slechts 2% van het testosteron is vrij en kan in de cel diffunderen waar het biologisch actief is. 45% is SHBG gebonden (reservefunctie) en 55% is albuminegebonden. Er zijn drie mogelijkheden voor het vrije testosteron: 1) bindt op de nucleaire androgeenreceptor (zal zich gedragen als transcriptiefactor als testosteron bindt) 2) omgezet door 5α-reductase tot DHT wat maal meer bioactief is en op dezelfde androgeenreceptor bindt. 3) Non-genomisch effect van testosteron: niet via androgeenreceptor - in hersenen: door aromatase omgezet tot oestrogeen - in prostaat: effect via adenylylcyclase/pka systeem 2.5 Uitrijping mannelijk germinatief weefsel Het volledig uitrijpen van een spermatogonium tot een functioneel spermatozoön duurt ongeveer 74 dagen. (bij de vrouw duurt het uitrijpen van een follikel 84 dagen) Er zijn twee types spermatogonia: spermatogonia type A en B. De type A zullen een mitose ondergaan, de twee dochtercellen hebben de keuze tussen stamcel blijven en verder differentiëren tot type B spermatogonia. Door dit systeem krijgen we al een clonale expansie nog voor de differentiatie begonnen is. De spermatogonia type B zullen verder differentiëren tot rustende primaire spermatocyten. In dit stadium zullen ze hun twee reductiedelingen uitvoeren om een haploïd genoom te bekomen. Mitose I duurt ongeveer 23 dagen, mitose II slechts 8 uur. Na de reductiedelingen spreken we van een secundaire spermatocyt. Deze differentiëren verder tot ronde spermatiden, deze hangen vast aan elkaar door cytoplasmatische bruggen. Tijdens de differentiatie naar lange spermatiden en uiteindelijk spermatozoa zal de spermatide loskomen uit de cytoplasmatische bruggen en zal het cytoplasma beginnen uitstoten tot alleen kern met acrosomaal vesikel overblijft. De differentiatie van spermatogonia tot spermatiden noemt men spermacytogenese (functionele

15 15 differentiatie). De differentiatie van spermatide tot spermatozoön noemt men spermiogenese (morfologische differentiatie).. De twee samen noemt men spermatogenese. 2.6 De morfologische differentiatie Spermiogenese De spermiogenese verloopt in 4 fasen: 1) Golgi fase: De anterieure-posterieure as wordt vastgelegd, omdat het golgi apparaat anterieur het acrosomale vesikel (de kop) produceert, en posterieur de 2 centriolen het axonemaal complex (de staart) initieren. 2) De cap fase: De acrosomale vesikel plat af en vormt een kap 3) Acrosoom fase: Proximale centriole verbindt zich met de nucleus tot vorming van het middenstuk. Het cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën rond het middenstuk de mitochondriale schede gaan vormen 4) Maturatie fase: het cytoplasma wordt afgesplitst en gefagocyteerd door sertolli cel. De spermatozoa bekomen de elementen die ze nodig hebben voor hun functionaliteit. haploid chromosoom (heterogeen genoom door: meiotische crossing over, en random toekenning van chromosoom van vader of moeder ) acrosoom met enzymes voor penetratie van: mucus in de eileider corona rond de eicel zona pellucida flagel voor beweging mitochondria voor de productie van ATP De verdere rijping van de spermatozoa Vanuit de tubuli seminiferi gaan de spermatozoa naar het rete testis en naar de epididymis waar ze ongeveer 7 tot 14 dagen blijven. Tijdens de ejaculatie gaan ze dan over het vas deferens naar de ampulla en in de ductus ejacolatoris naar de urethra. Op dit traject komt vocht uit prostaat en Versicullae seminales bij het ejaculaat Spermamaturatie in de epididymis tot in de rete testes zijn de spermatozoa immotiel. Het is slechts na hun verdere uitrijping in de epididymis dat ze hun motiliteit bekomen. Vooraleer ze hier raken hebben ze dus een passief transport nodig. Het zijn de gladde spiercellen rondom de ductuli efferentes die dit transport verzekeren. De epididymis bestaat uit 3 delen: kop: zaad nog niet in staat tot fertilisatie tussenstuk: zaad hieruit is gedeeltelijk in staat tot fertilisatie staart: gewoonlijk competent om te fertiliseren Het maturatieproces bestaat uit: verkrijgen motiliteit acrosoommaturatie reorganisatie van de plasmamembraan verkrijgen receptoren voor zonabinding verhogen disulfidebruggen thv cysteïneresidus in nucleoproteïnen verkleinen celvolume door dumping cytoplasma regionalisatie van de glycosideresidus thv de periacrosomiale membraan Elk van deze stappen is noodzakelijk voor de natuurlijke fertilisatie. Dit kan problemen met fertiliteit veroorzaken na een infectie.

16 Accessoire klieren zaadvocht wordt samengesteld door de accessoire klieren: vesicullae seminales prostaat bulbo-urethrale klieren Semen bestaat voor 10% uit zaad en 90% uit seminaal plasma. 2-3ml alkalisch visceus vocht wordt geleverd door de vesiculae seminales ( fructose als energiebron voor productie ATP ) 1-2ml waterig(zuur) vocht uit de prostaat (citroenzuur, zure fosfatasen, zinc, lage ph) deze stoffen kunnen gemeten worden om een diagnose te kunnen stellen bij fertilisatieproblemen. Zodus kan men zien of het probleem ligt bij de prostaat. Ejaculaat liquefieerd op kamertemperatuur na 10-30min tgv het PSA (prostaat specifiek antigen) wat een serine protease is op de semenoglobinen (welke het zaad coaguleren) De rol van de spermatozoa is dubbel: enerzijds moeten ze een haploid chromosoom afleveren, en anderzijds moeten ze de eicel die op pauze stond weer reactiveren om tot een normale embryologische ontwikkeling te komen. 2.8 De acrosoomreactie De zaadcel heeft tijdens haar maturatie species-specifieke receptoren gekregen voor zona-binding. De binding aan deze receptoren zal de acrosoomreactie opstarten. De plasmamembraan zal fuseren met de buitenste acrosomale membraan waardoor openingen ontstaan en de inhoud van het acrosomale vesikel vrijkomt. De enzymes zullen een weg openen voor het spermatozoön door de zona pellucida, waarna het oölemma zal fuseren met het equatoriale segment van de zaadcel. Er zijn drie proteïnen in de zona pellucida: ZP1 ZP2 ZP3 Deze drie vormen een netwerk waardoor de zaadcel niet kan zonder de acrosoomreactie. ZP3 is het eerste ligand. Deze proteïnes zijn species-specifiek, de verschillen liggen vooral op het posttranslationaal niveau. Het mrna voor ZP3 is enkel te vinden in de eicel.

17 17 H3: Gametogenese 3.1 Terminologie Syngamy: de unie van twee sex cellen Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van eenzelfde species Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen: scheiden van de homologe chromosomen gedurende meiose I en het scheiden van de chromatiden gedurende meiose II. Gender identity: betekent het zelf bewustzijn van hyet individu dat hij of zij hoort bij man of vrouw in de maatschappij. 3.2 Inleiding Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is dus een homogametische sexe. Het mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen en is dus van heterogametische aard. In het algemene kan men stellen dat de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de mannelijke gonade (testikel). Het Y-chromosoom is klein, en het meeste van zijn DNA bestaat uit heterochromatine (maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te synthetiseren). Eigenlijk is het een gen (SRY-gen / Sex determining Region Y), dat normaal gezien gesitueerd is tegen het einde van de korte arm van het Y-chromosoom dat ervoor zal zorgen dat een individu de mannelijke gonade zal ontwikkelen. Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF / Testis Determining Factor). Dit TDF gaat specifieke sequenties binden van het DNA in de kern en zal hierdoor DNA-bending veroorzaken. Dit is kenmerkend voor controller genen die andere genen downstream beïnvloeden. Soms gebeurt het dat het SRY gen getranslokeerd wordt op het X chromosoom gedurende de meiose. Het gevolg hiervan is een met met 46,XX: een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefelter syndroom. Wat eveneens kan gebeuren is dat het SRY stukje ontbreekt op de Y chromosoom, waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY (dit is volledige gonadale dysgenesie). Het enige actieve X chromosoom in spermatogonium wordt geïnactiveerd tijdens de meiose; een functionele X is NIET nodig voor de vorming van fertiel sperma. In oogonia wordt het 2 de eicelontwikkeling. X gereactiveerd en beide X-en zijn nodig voor een normale 1 X bij de vrouw wordt geïnactiveerd op het morula stadium. Dit inactiveren gebeurt in elke cel ad random.

18 De vroege ontwikkeling van de menselijke gonade In de vroegste fase van de ontwikkeling zijn de mannelijke en vrouwelijke gondae niet van mekaar te onderscheiden. De primordia in de genitale groeve ontwikkelen vanaf 3,5 à 4,5 weken. Op dag 30 na fertilisatie bevinden de meeste van de PGC zich in de regio rond de genitale groeve, waar ze samen met de cellen van de medullaire strengen en de primitieve sex strengen afkomstig van coeloomisch epitheel de gonade zullen vormen. De impregnatie van een Y chromosoom zal slechts duidelijk worden in de zesde week, wanneer alle PGC zich in de gonade bevinden. Dan zal er zich een duidelijke proliferatie voordoen van de sex strengen tot diep in de medullaire zone van de gonade, waardoor er een contact gevormd wordt met de ingroeiende strengen van de mesonefros. Op deze manier worden de definitieve testis strengen gevormd (syn: semineferous cords). Deze gaan verder ontwikkelen tot de tubuli seminiferi. Bij de vrouw zullen de medullaire strengen degenereren (degenerating rete ovarii), zodat er GEEN verbinding meer bestaat met de mesonefrische regio. De ingroeiende cellen vanaf mesonefros en coeloomisch epitheel zullen zich eerder condenseren in de corticale zone van het ovarium. 3.4 primair (of echt) hermafroditisme Wanneer individuen een mengsel hebben van ovarieel en testiculair weefsel kan het karyotype zijn: 46XX (met SRY positief), mozaïek 46XX/ 46XY en 46XY (zelden). Het SRY gen speelt een rol totdat de foetale gonade gevormd is. De verdere sexuele differentiatie pre- en postnataal staat onder controle van de gonade zelf. 3.5 Verdere differentiatie van de 2 sexen staat onder endocriene controle van de foetale testes Leydig cellen: adrogenen Sertoli cellen: MIS(müllerian inhibiting substance) of AMH (anti-müllerian hormoon) De sexuele differentiatie richting man wordt als ACTIEF beschouwd. Terwijl die leidende tot de vrouw als DEFOLD wordt beschouwd. 3.6 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem De mannelijke en vrouwelijke interne genitalia ontwikkelen vanaf 2 verschillende precursoren door inwerking van androgenen en AMH Vorming van de interne genitalia tijdens het foetale leven tweevoudig ductaal systeem: ❿ mesonefrishce ductus = kanaal van Wolff die zal leiden tot de ontwikkeling van: rete testis, epididymis, vas deferens en vesiculae seminalis ❿ paramesonefrische ductus = kanaal van Müller die zal differentiëren tot: eileiders, baarmoeder en bovenste ½ van de vagina oiv de hormonale secretie productie van de testis zal differentiatie optreden. Rond de 7-8 ste week zullen er twee processen optreden. Enerzijds regressie van de kanaal van Müller door het AMH (dit gebeurt locoregionaal). En anderzijds zal door testosteron (dit gebeurt algemeen) de ductus van Wolff vitriliseren en wanneer testosteron door 5α-reductase wordt omgezet tot DHT zal dit leiden tot de ontwikkeling van externe genitalia en prostaat.

19 19 Gecoordineerde actie van al deze systemen is nodig voor de normale ontwikkeling van de mannelijke differentiatie. (einde 3de maand) Vorming van de externe genitalia tijdens het foetale leven De primordia van de externe genitalia zijn bipotentieel. Ongedifferentieerd bestaan ze uit: ❿ genitale tuberkel ❿ genitale zwelling (syn: labioscrotale zwelling) ❿ urethrale plooi ❿ cloacale membraan Bij de vrouw blijven de genitale zwelling en urethrale plooi gescheiden, deze zullen de labia majora en minora vormen. De genitale tuberkel zal de clitoris vormen. Bij de man zullen door androgenen geproduceerd uit de testis, de genitale zwelling en urethrale plooi samensmelten, waardoor de schacht van de penis ontstaat. Beide zijden van de genitale zwelling fuseren tot de scrotum. De genitale tuberkel zwelt tot de glans penis. Wat gebeurt er indien: ❿ ovaria foetaal worden weggenomen? geen veranderingen ❿ de vrouwelijke foetus blootgesteld wordt aan androgenen? masculinisatie van de externe genitalia ❿ de mannelijke foetus gecastreerd wordt? billaterale castratie: feminisatie van de externe genitalia unilaterale castratie: experiment van Jost: In dit experiment zal men in een embryo van een konijn naast het ovarium een testikkel inplanten. Onder invloed van het testosteron zal dan de ductus van Wolff blijven en onder invloed van het AMH zal lokaal (slechts aan 1 kant) de ductus van Müller regresseren. De effecten zijn dus slechts lokaal en gaan niet naar de andere kant van het lichaam. 3.7 Abnormale sexuele differentiatie Genotypisch man Inadequate gemasculiniseerde man = mannelijk pseudo of secundair hermafroditisme ❿ karyotype = XY ❿ gonade = exclusief testis ❿ fenotype = vrouwelijk in verschillende graden mogelijke mechanisme: ❿ defect in testo synthese: bvb. Enzymendeficiëntie: T DHT => ambigue genitlia ❿ insensitiviteit van eindorgaan: 5α-reductase deficiëntie in targetweefsel: hierdoor wordt er geen DHT gevormd, waardoor er geen normale mannelijke externe genitalia ontstaan: hypospadias, open urethra aan basis penis, gereduceerde prostaat. Bij de pubertijd is er een T en hierdoor kan gewoon testo een deel van de effecten uitoefenen zoals: een toename in de virilisatie, toename van de hypospadische fallus, toename in testisvolume en soms zelfs spermatogenese. Deze patiënten schijnen van sexe te veranderen, dit wordt ook penis at 12 syndroom genoemd. Eveneens is er een toename van spiervolume en een diepere stem. Maar sebum en haarontwikkeling zijn defectueus, want DHT afhankelijk. Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire feminisatie. Dit komt doordat de receptoren op het eindorgaan ofwel afwezig zijn ofwel een veranderde AZ sequentie hebben. Dit defect kan ofwel slaan op Testo en/of 5α-DHT, waardoor er een spectrum van klinische

20 20 abnormaliteiten ontstaan. AMH zal wel bij deze patiënten zijn rol spelen, maw regressie van de kanaal van müller. Indien testosteron en DHT insensitief zullen er zich vrouwelijke externe genitalia ontwikkeld worden. Maar aangezien AMH werkt zal er geen ontwikkeling van de bovenste 1/3 van de vagina optreden, dit wordt ook blinde vagina genoemd. Eveneens zal hierdoor geen uterus noch tubae gevormd worden. Indien androgenen niet gevoeld worden, zal er geen Wolffiaanse ontwikkeling, noch epididymis, noch vesicula seminalis, noch vas deferens zijn. Dus men krijgt een XY met testikel (intern) maar met vrouwelijke externe genitalia zonder vrouwelijke interne delen. Deze patiënten worden opgevoed als meisjes. Er zullen zich borsten vormen tijdens de puberteit tgv afwezige testo die de oestrogenen kan counteren. Er is geen pubaire en axillaire beharing (DHT insensitief). Deze patiënten komen voor als grote struise vrouwen. Abnormale AMH productie of abnormale gevoeligheid voor AMH: kenmerken hiervoor zijn: genotypisch XY persistentie van de afgeleiden van kanaal van Müller (tgv inadequate AMH impregnatie) androgenen afgeleid uit de foetale testikel doen hun werk, maw stimulatie van de externe genitalia en persitenie van de kanaal van Wolff afgeleiden. Het gevolg is: een genetisch gonadale man met interne genitalia van beide sexen Genotypisch vrouw Het natuurlijke tegengestelde van testiculaire feminisatie is het adrenogenitaal syndroom bij de vrouwelijke foetussen. Deze zijn genotypisch XX en vormen ovaria. Maar de bijnier vormt overdreven veel androgenen, tgv een enzymdeficiëntie op de metabole weg van de gluco-en mineralocorticoïden in de cortex surrenalis. Deze androgenen stimulleren de vorming van de afgeleiden van het wolffiaanse kanaal, alsook de masculinisatie van de externe genitalia. Het mulleriaanse systeem blijft bestaan, want er is geen AMH (geen embryonale testikel). Dus men krijgt fenotypisch een man met een penis en scrotum dat leeg is. Genetisch en gonadaal vrouwelijk met interne genitalia van beide sexen.

21 21 H4. Pubertaire veranderingen: De puberteit is de overgang tussen juveniele en adulte status waarin men secundaire geslachtskenmerken ontwikkeld, de adolescente groeispurt doormaakt en de mogelijkheid tot voortplanting verwerft. Tijdens de puberteit zullen de gonaden veranderen van infantiele naar adulte conditie. Dit gaat gepaard met physiologische, morphologische en psychologische veranderingen. Definitieve en duidelijke tekens: De duidelijke tekens van puberteit zijn menstruatie (vrouw) en zaadlozing (man). Deze tekens zijn een bewijs van een stimulatie van de gonaden en een transformatie naar een adulte activiteit. Meestal zal tijdens deze eerste stadia de persoon in kwestie nog niet fertiel zijn. Tekens bij de man: Het eerste teken bij de man is de toegenomen omvang van de testikels(>2,5cm) als groei van enerzijds toegenomen groei van seminifere tubulen en anderzijds van een proliferatie van leydigcellen. Een tweede teken is spermarchy ( het verschijnen van spermatozoa in de ochtendurine ) rond de 13,4 jaar. Als laatste teken zien we een pubaire groeispurt veroorzaakt door groeihormonen en testosteron. Effecten van androgenen bij de man: De puberteit bij de man wordt vooral gestimuleerd door testiculaire androgenen, androgenen uit de bijnieren stimuleren haargroei. Haargroei en genitale ontwikkeling worden dus best apart bekeken. Androgenen kunnen anabole effecten ( op somatische weefsels ) of androgene effecten ( op sexuele karakteristieken ) hebben: ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum, prostaat, ves. Seminales ) ontwikkeling genitalia Stemverzwaring mannelijk patroon haargroei stimulatie lineaire lichaamsgroei spierontwikkeling Tekens bij de vrouw: bij de vrouw zijn er verschillende eerste tekens van puberteit: menarche (eerste maandstonden) thelarche (borstontwikkeling) adrenarche (verhoging androgeensynthese in bijnier) Historisch gezien valt de puberteit steeds vroeger bij vrouwen, hiervoor vermoed men verschillende oorzaken. Een ervan is de verbeterde nutritionele factoren, maar ook afstand van de evenaar en lagere hoogtes kunnen voor een vervroegde puberteit zorgen. Tijdens de puberteit zal de hypothalamus pulsatiel GnRH beginnen vrijstellen (uit de nucleus arcuatus) tijdens de REM-slaap. Hierdoor zullen secundaire geslachtskenmerken beginnen

22 22 veranderen. Later zal deze pulsatiliteit ook tijdens de dag voorkomen. De verschijning van deze GnRH-pulsen is geassocieerd met een verminderde gevoeligheid van het hypothalame-hypofysair systeem voor circulerende sex-steroïden. Waardoor de negatieve feedback minder sterk wordt en hormoonspiegels zullen stijgen. Uiteindelijk zal dit leiden tot de eerste LHpiek. Voordat deze duidelijke tekens waarneembaar zijn zijn reeds enkele jaren subtielere veranderingen aan de gang in verschillende organen. Deze veranderingen zijn afhankelijk van stijgende spiegels aan steroïden afkomstig van gonade en bijnier, en van de groeihormoonsecretie. 5 veranderingen zijn: 1) groeispurt bestaande uit 3 stadia: 1. leeftijd bij de start van de groeispurt 2. leeftijd bij de piekwaarde van de groeispurt 3. stoppen van de groei door het sluiten van de groeischijven 2) veranderingen in lichaamscompositie: Voor de puberteit is de lichaamscompositie vergelijkbaar bij meisjes en jongens. Tijdens de puberteit veranderd deze. De man wordt ongeveer 1,5 keer zwaarder dan de vrouw voornamelijk door een toename aan spiermassa (onder invloed van testosteron) en zijn skeletmassa wordt ook met 1,5 vermenigvuldigd. De vrouw haar vetmassa stijgt echter tot ze ongeveer dubbel zo groot is als die van de man. 3) veranderingen van de secundaire geslachtskenmerken: 1. borsten 2. genitalia 3. baardgroei 4. stemverandering Oestrogenen zorgen voor de ontwikkeling van de externe vrouwelijke genitalia en borsten Androgenen vanuit ovarium en bijnier controleren haargroei in d eoksels en pubische beharing. Testiculaire androgenen: zorgen voor de ontwikkeling van de genitalia, beharing en vergroting van larinx (stemverzwaring) 4) hypofysaire veranderingen: De puberteit wordt in hoofdzaak gedreven door een primaire verandering in de GnRH uitscheiding in de hypothalamus. 1. Vroege puberteit: stijging van LH tijdens de slaap 2. Late puberteit: stijging van de pulsaliteit overdag 5) vroegste endocriene veranderingen: De eerste veranderingen zijn de stijgende spiegels van zwakke androgenen uit de bijnier (DHEA, DHEAS) => adrenarche. De functie van deze zwakke androgenen is de controle van de pubische beharing en het okselhaar. Trigger tot opstarten puberteit: Er wordt geloofd dat nutritionele factoren de trigger zijn voor het opstarten van de puberteit. Het