OESTROGENEN EN DE NORMALE MENSTRUELE CYCLUS

Transcriptie

1 BOSDEL, GENK J.11 Genk, 22 februari 2012 OESTROGENEN EN DE NORMALE MENSTRUELE CYCLUS A. DEFINITIE Oestrogenen zijn van cholesterol afgeleide steroiden die zorgen voor de secundaire geslachtskenmerken van de vrouw. Biochemisch zijn het 18-C-verbindingen met als specifieke structurele kenmerken het onverzadigd karakter van de A-ring en een hydroxylgroep in de C3-positie. Meer dan 20 verschillende oestrogenen zijn gekend. De drie voornaamste die bij de mens worden aangetroffen zijn oestron, 17-beta-oestradiol en oestriol. Oestron is een belangrijk metaboliet van oestradiol, maar wordt ook als dusdanig door het ovarium gesecreteerd; tevens wordt het in de perifere weefsels gevormd door aromatisatie van androsteendion. Het is waarschijnlijk slechts biologisch actief voor zover het in oestradiol wordt omgezet. Oestradiol is het sterkst biologisch werkzaam oestrogeen. praktisch uitsluitend de rol van oestradiol. De verdere beschrijving omvat dan ook Oestriol ontleent zijn klinisch belang o.a. aan het feit dat het op het eind van de graviditeit onder invloed van de gecombineerde actie van enzymen in de foetale lever en in de placenta, uit verschillende precursoren wordt gesynthetiseerd; hierdoor vormen de maternele serumspiegels en urinaire uitscheiding van oestriol parameters voor de toestand van de foetus. B. PRODUKTIE EN EXCRETIE Oestrogenen worden steeds gesynthetiseerd uit androgenen en dit onder invloed van de gonadotrofines LH en FSH. De plasmaspiegels van oestradiol bedragen ng/l in de vroegfolliculaire fase, ng/l in de laat follikulaire fase ongeveer ng/l bij de preovulatoire piek, onmiddellijk gevolgd door een "dal" van ng/l; in het midden van de luteale fase bedragen ze ng/l. Zoals alle steroidhormonen circuleren ook de oestrogenen deels in vrije (ongeveer 2%) en deels in eiwitgebonden vorm. Ongeveer 20 % (bij de man) tot 40 % (bij de vrouw) is gebonden aan SHBG. De rest is met lage affiniteit gebonden aan albumine. Mogelijks is ook deze fractie (na dissociatie) in de fysiologische activiteit betrokken. De oestron-spiegels zijn iets hoger dan de oestradiolspiegels in de vroeg-folliculaire fase, iets lager dan oestradiol tijdens de preovulatoire piek en in de luteale fase. Inactivatie van de hormonen (o.a. conversie van oestradiol naar oestron of hydroxylatie tot oestriol en conjugatie met glucuronzuur en sulfaat) vindt hoofdzakelijk plaats in de lever. Excretie kan gebeuren via de lever (excretie via de gal) of renaal. De urinaire uitscheiding der totale oestrogenen bedraagt per 24 uur 5-20 ug in de vroeg-folliculaire fase, ug tijdens de preovulatoire piek en ug in de luteale fase.

2 J.12 C. ROL VAN OESTROGENEN PREPUBERTAIR De oestrogenen zijn in ruime mate verantwoordelijk voor de veranderingen die bij het jonge meisje gaan optreden ter gelegenheid van de puberteit; naast opvoeding en andere faktoren zijn ze ook mede bepalend voor het ontstaan van het "vrouwelijk gedragspatroon". Ze zullen bij het prepubertaire meisje of de hypogonade vrouw bijdragen tot: groei en ontwikkeling van in- en uitwendige geslachtsorganen (vulva, vagina, uterus, tubae); groei van de borsten door proliferatie van de melkkanaaltjes; bovendien bevorderen ze de ontwikkeling van de tepels en de pigmentatie van de areolae; ontwikkeling van de overige "secundaire geslachtskenmerken" waaronder vrouwelijk beharingspatroon, zachte huid en typerende vetafzetting; veranderingen in de genitale tractus. Hierbij is wel op te merken, dat voor een volledig ontwikkelde oksel- en pubisbeharing alsmede voor een normale uitgroei van de clitoris kleine hoeveelheden androgenen noodzakelijk zijn. Ook de puberteitsgroeispurt dient door deze androgenen te worden verklaard, aangezien oestrogenen eerder een remmende invloed op de groei van de lange beenderen uitoefenen, met snel sluiten van de groeischijven. D. ROL VAN OESTROGENEN IN DE HORMONALE CYCLUS-VERANDERINGEN De menstruele cyclus, met inbegrip van de ovulatie, wordt geregeld door de interactie tussen oestradiol en de hypothalamo-hypofyse as. De hypothalamische nucleus arcuatus staat in voor een pulsatiele secretie (ongeveer om de 90 minuten) van GnRH (gonadotropin releasing hormone), met als gevolg pulsatiele secretie door de hypofyse van LH en FSH. Ook de hieruit volgende oestradiol-secretie is pulserend met tot 50 % varierende concentraties binnen 30 minuten. Afhankelijk van de omstandigheden kan oestradiol zowel een negatieve als een positieve feedback uitoefenen op de gonadotropinesecretie. Bij het begin van de cyclus is de oestrogenensecretie minimaal. Hierdoor valt de inhibitie van de hypothalamo-hypofyse as weg met hernemen van de pulsatiele secretie van FSH en LH. Onder invloed van deze gonadotrofines beginnen, in de vroeg-folliculaire fase, meerdere (aantal afhankelijk van de gonadotrofine-spiegels?) follikels te ontwikkelen. Bij deze groei van follikels wordt er door de granulosacellen in toenemende mate oestrogenen gesynthetiseerd. Deze synthese gaat uit van androgenen, gesecreteerd door de theca- en de interstitiele cellen onder invloed van LH (bicellulaire oestrogeensynthese). De progesteronsecretie blijft evenwel miniem. De toegenomen oestradiol-spiegel inhibeert dan weer de FSH-secretie. Mogelijks werkt dit de atresie van de meeste follikels in de hand. Enkel een (mogelijk de verst ontwikkelde) preovulatoire follikel weet zich (dank zij de toename van FSH-receptoren met geringere FSH-afhankelijkheid?) toch verder te ontwikkelen. De LH-secretie blijft ongeveer constant. De oestrogenen samen met het FSH stimuleren de mitotische activiteit van de folliculaire granulosacellen. Hierop nemen, onder invloed van de oestrogenen, de FSH-receptoren toe. Op zijn beurt doet het FSH het aantal LH-receptoren op de granulosacellen toenemen. Oestradiol en FSH prepareren dus in synergie de follikel om te antwoorden op de preovulatoire LH-secretie. De oestrogenenpiek, gevolg van de toenemende oestrogenen-secretie en bereikt op de 13-14e dag van de cyclus, gaat ook met een vermeerderde secretie van zwakke androgenen en testosteron gepaard. Dit zou bij de vrouw de libido stimuleren. Waar de progessief stijgende oestrogeenspiegels normaal een daling van de FSH-spiegels (negatieve feedback) voor gevolg hebben, ziet men dat de oestrogenenpiek een plotse LH en in mindere mate zelfs FSH-secretie uitlokt (positieve feedback) die binnen de u. gevolgd wordt door een ovulatie. Deze LH-piek brengt een tijdelijk block teweeg in de hormoonsynthese waardoor minder oestrogenen worden gevormd (vandaar het "dal"); dit leidt tot een toegenomen progesteron- en 17-OH-progesteron-synthese.

3 Na de follikelsprong wordt, onder invloed van LH en de gewijzigde hormoonsynthese, de follikel omgevormd tot corpus luteum. Hierbij dringen capillairen uit de theca interna tussen de granulosacellen in en doen deze hypertrofieren en hyperplasieren. Deze granulosacellen gaan in stijgende hoeveelheden progesteron secreteren, terwijl ook de oestrogenensecretie opnieuw gaat toenemen, evenals de 17-OH-progesteronsecretie. Deze hormoonspiegels bereiken een maximum 5-8 d. post-ovulatie. De LH- en FSH-secretie nemen af, en bij uitblijven van HCG-secretie na bevruchting en implantatie van een eicel, regresseert het corpus luteum met een snelle daling van de steroidhormoonspiegels. Terzelfdertijd loopt dan, in de premenstruele periode, de FSH- en LH-secretie terug op. J.13 E. ROL VAN OESTROGENEN IN MORFOLOGISCHE EN FUNCTIONELE CYCLUS-VERANDERINGEN Tijdens de cyclus stimuleren de oestrogenen de groei van de follikel. De nucleus en het cytoplasma van de oocyte ondergaan onder invloed van FSH, LH en oestradiol, een maturatie waardoor de oocyte fertilizeerbaar wordt. Ter hoogte van de tubae veroorzaken ze cyclische veranderingen, en stimuleren ze de ciliaire bewegingen om het transport van de eicel te vergemakkelijken, terwijl tevens de spiercontracties gestimuleerd worden. Naarmate tijdens de folliculaire fase de oestrogenensecretie toeneemt, prolifereert het endometrium uit de resten van de middelste endometrium-laag (de spongiosa) en de basale laag (onderste endometriumlaag); de klierbuisjes ontwikkelen zich, maar ze zijn nog weinig vertakt en vertonen weinig secretoire activiteit. Het stroma heeft een hoge densiteit en men ziet talrijke mitosen. De bloedvaten vertakken zich tot een capillair net onder het oppervlak van de mucosa. Vlak voor de ovulatie heeft het endometrium een dikte van ongeveer 3,5 mm. De ovulatie wordt niet zelden door de vrouw waargenomen als een pijnlijk gebeuren. Ook doet zich, tengevolge van de scherpe daling in de oestrogenenspiegels waarmee de ovulatie gepaard gaat, soms een kleine bloeding voor, gevolg van een geringe afstoting van endometrium. De luteale fase heeft bij 85 % der vrouwen een gemiddelde duur van 14 dagen (varierend van d.) en is gekenmerkt door een sterke progesteron- en oestrogenen-secretie die haar maximum bereikt 5-8 dagen na de ovulatie. Het endometrium is nu hyperplastisch. De bovenste endometriumlaag (de compacta) bestaat uit grote cellen rijk aan glycogeen; de klierbuisjes zijn sterk vertakt en hun epitheel toont uitgesproken secretoire activiteit. De capillairen zijn bloedrijk, het stroma is oedemateus. De middelste endometriumlaag bestaat uit gedilateerde, gekronkelde klieren, talrijke arteriolen en decidua-achtig stroma. De basale laag bevat enkele inactieve klieren. De vascularisatie neemt progressief toe in alle lagen en op sommige plaatsen ziet men echte bloedsinussen. Het afstoten van compacta en spongiosa komt tot stand t.g.v. het dalen van de oestrogenen en het progesteron wat, waarschijnlijk via een retractie van de spiraalvormige bloedvaten ten gevolge van het dalen van de progesteron-spiegel, een ischemie van het slijmvlies teweegbrengt. Regeneratie gebeurt vanuit de basale laag. De oestrogenen veroorzaken ook een verhoogde waterige mucussecretie door de cervicale cellen; deze toename van mucus met vermindering van de viscositeit (welke uitgedrukt wordt als "Spinnbarkeit", die bij de ovulatie ongeveer 6 cm moet bedragen) bevordert de migratie van de spermatozoa. Ter hoogte van de vagina veroorzaken de oestrogenen een verdikking van het epitheel en cornificatie van de cellen; tevens verhogen ze het glycogeengehalte in de vaginale epitheliale cellen, waaruit melkzuur zal gevormd worden door de Doderleinbacil.

4 Het vaginaal uitstrijkje reflecteert de cyclische, door de perifere hormoonspiegels geinduceerde, veranderingen in het vaginaal slijmvlies. Overwicht van superficiele cellen wijst op oestrogeenimpregnatie; overwicht van parabasale cellen wijst op oestrogenencarentie. Het vaginaal uitstrijkje is een van de beste indicatoren voor het aantonen van oestrogene activiteit; het heeft bovendien als voordeel dat het ook bij jonge meisjes zeer gemakkelijk te verkrijgen is. Bij de puberteit ontwikkelt de vaginale mucosa zich onder oestrogene invloed van een dun tot een gestratifieerd verhoornd epitheel, met meer perifeer deels verhoornde, afgeplatte cellen met pycnotische of afwezige kernen. J.14 F. METABOLE EFFEKTEN VAN NATUURLIJKE EN/OF SYNTHETISCHE OESTROGENEN Op het zuiver metabole vlak kan men aan de oestrogenen volgende eigenschappen toekennen : - een matige eiwit-anabole werking (osteoporose wordt frequent gezien na langdurige oestrogeendeficientie); - een remmend effect op de groeisnelheid; - een zoutretinerend effect. Oestrogenen alleen verlagen de basale temperatuur, terwijl oestrogenen samen met progesteron deze doen stijgen. G. FARMACOLOGISCH GEBRUIK Klachten bij pilgebruik, in hoofdzaak het gevolg van oestrogenen, zijn: - misselijkheid - braken - vochtretentie - oedeemvorming - hoofdpijn - mastodynie - fluor vaginalis (mucorree), eventueel vaginale candidiasis - premenstruele tensie - irritabiliteit H. LABORATORIUMVERANDERINGEN GEINDUCEERD DOOR OESTROGENEN 1. Schildklier Stijging van totaal T4, totaal T3 en TBG; daling van T3 uptake. De berekende Vrije Thyroxine Index (T7) blijft ongewijzigd. Momenteel is de dosering van deze parameters verlaten ten voordele van de dosage van vrij T3 en vrij T4. Oestrogeenconcentraties hebben hier geen invloed op.. 2. Lipiden Stijging van apolipoproteine A1, HDL-cholesterol en triglyceriden; daling van apolipoproteine B, LDL-cholesterol. Kombinatie van deze veranderingen leidt tot een duidelijk verminderd cardiovasculair risico. 3. Ijzer-metabolisme Stijging van ijzer, transferrine en totale ijzerbindingscapaciteit. De saturatie-index, dit is de verhouding van ijzer over de totale ijzerbindingscapaciteit blijft gelijk.

5 J Cortisol Stijging van de CBG-spiegels (transcortine) met secundair hieraan toename van de cortisol-spiegels. De berekende vrije cortisol blijft gelijk. 5. Varia Stijging van : ceruloplasmine, koper, fibrinogeen, renine, calcium, prolactine, SHBG, glucose (en verminderde glucosetolerantie) Daling van : haptoglobine, cholinesterase, testosteron, PT in %, foliumzuur en vitamine B12 in serum; 17-hydroxy- en 17-keto-steroiden in urine. Tenslotte kunnen oestrogenen hepatotoxische en/of cholestatische effekten geven. Bron : A.Vermeulen : endocriene ziekten en stofwisselingsziekten derde uitgave 1982