OESTROGENEN EN VERMINDERDE FERTILITEIT

Transcriptie

1 BOSDEL, GENK J.16 Genk, 22 februari 2012 OESTROGENEN EN VERMINDERDE FERTILITEIT A. ROL VAN OESTROGENEN BIJ DE MENOPAUZE De menopauze is gekarakteriseerd door het definitief wegvallen van ovulatoire cycli en het wegblijven van de menstruaties. De mediane leeftijd waarop de menopauze optreedt, d.w.z. de menstruatie die retrospectief, na verloop van 1 jaar, de laatste bleek te zijn, is in onze streken ongeveer 51 jaar met als normale spreiding 46 tot 58 jaar. De oorzaak van de menopauze houdt waarschijnlijk verband met de progressieve depletie aan primordiale follikels. Daar de granulosacellen de targetcellen van het FSH zijn, zal deze depletie minder oestrogenenproductie voor gevolg hebben. Lagere oestrogeenspiegels geven een verminderde feed-backinhibitie en zo een vermeerderde FSH-secretie, waardoor aanvankelijk nog af en toe een follikel tot rijping kan komen. De menopauze is dan ook voorafgegaan door een meerdere jaren (gemiddeld 8 jaar; uitersten 8 maand tot 10 jaar) durende premenopauze met progressief afnemende oestradiolsecretie en secundair toenemende gonadotrofinespiegels. Geleidelijk aan wordt de premenopauze ook gekenmerkt door een grotere variabiliteit van de cycluslengte (vooral de folliculaire fase), met inadequate of korte luteale fase en vaak anovulatoire cycli. Deze premenopauze samen met de eerste 3-4 jaar na de menopauze tijdens dewelke het ovarium nog geringe hoeveelheden oestrogenen secreteert, noemt men het climacterium. Hormonaal is de menopauze gekenmerkt door sterk verhoogde FSH en in mindere mate verhoogde LH-spiegels met daarnaast lage oestrogenenspiegels. Vooral oestradiol is verlaagd; oestron wordt kwantitatief het belangrijkste oestrogeen. Progesteronspiegels zijn zoals in de vroeg-folliculaire faze. Testosteron daalt licht; androsteendion en DHEA-sulfaat zijn duidelijk lager dan gedurende de cyclus. Het is belangrijk te weten dat vanaf 3-4 j. na de menopauze, het ovarium geen oestrogenen meer secreteert, en de plasma-oestrogenen dan uitsluitend afkomstig zijn van de perifere omzetting van androgenen, vooral androsteendion dat hoofdzakelijk door de bijnier gesecreteerd wordt. Het postmenopauzaal ovarium blijft evenwel nog testosteron en in mindere mate androsteendion secreteren. De omzetting van androgenen in oestrogenen neemt toe bij obesitas, wat mogelijks de associatie van obesitas met postmenopauzale bloedingen, endometriumcarcinoom, mammacarcinoom en lagere graad van osteoporose zou kunnen verklaren. Na bilaterale ovariectomie zijn de hormonale veranderingen dezelfde als bij de spontane menopauze. B. SYMPTOMATOLOGIE VAN OESTROGENEN-GEBREK De climacterische (peri-menopauzale) periode is vooral gekenmerkt door van patiënt tot patiënt wisselende psychische veranderingen (irritabiliteit, depressie,...) en vasomotorische verschijnselen, die zich manifesteren als "vapeurs" (hot flushes, warmte opwellingen). Het mechanisme van vapeurs is nog

2 slecht gekend; mogelijks spelen hier de pulsatiele gonadotrofine-secretie samen met het gebrek aan oestrogenen een rol. De psychische veranderingen zijn mogelijks ten dele door de hormonale veranderingen geinduceerd. Ook laattijdige symptomen (postmenopauzale klachten) zijn toe te schrijven aan oestrogeendeficientie. Te vermelden zijn atrofie van de geslachtsorganen, atrofische vaginitis met dyspareunie, huidatrofie, postmenopauzale osteoporose en eventueel atherosclerose. Waar het botmineraal bij de vrouw vrijwel constant blijft tot de leeftijd van 50 jaar, ziet men nadien een leeftijdsgebonden progressieve afname van deze botmassa, met afname van de dikte van de cortex. Deze botafname staat in verband met het gebrek aan oestrogenen. Inderdaad, na ovariectomie treedt deze osteoporose vervroegd op, terwijl oestrogenentoediening aan postmenopauzale vrouwen osteoporose tegengaat. De oestrogenen zouden het bot minder gevoelig maken voor bot-resorberende agentia (bv. parathormoon). Is de osteoporose in zekere zin een normaal verouderingsverschjnsel, dan zijn er nochtans vrouwen waarbij deze osteoporose veel meer uitgesproken is en vroeger optreedt dan in de globale bevolking. Sommige auteurs correleren dit met een geringe vetmassa (magere personen), lage androgeenspiegels en verminderde omzetting van androgenen in oestrogenen. Corticotherapie zal de secretie van bijnierandrogenen, de enige oestrogenenbron, afremmen en aldus de osteoporose accelereren. De precieze rol van oestrogeengebrek in de pathogenese van atherosclerose en degeneratieve cardiovasculaire aandoeningen is nog niet volledig duidelijk, al zijn er talrijke argumenten die in die richting wijzen. J.17 C. EINDE VAN DE VRUCHTBARE PERIODE De vraag wanneer een vrouw die hormonale anticonceptiva gebruikt als menopauzaal kan worden beschouwd, m.a.w. wanneer de anticonceptie veilig kan worden gestopt, is moeilijk te beantwoorden. Bij een typisch menopauzaal bilan is : - FSH > 20 U/L - FSH/LH ratio > oestradiol < 35 ng/l - progesteron < 0.3 µg/l - oestron > oestradiol Het vinden van hoge FSH-spiegels samen met lage oestradiolspiegels is wel suggestief, maar niet bewijzend voor het bestaan van menopauze, daar in de premenopauze vaak een relatieve ovariele resistentie met hoge FSH en relatief lage oestrogeenspiegels wordt gevonden. Praktisch echter kan men stellen dat als bij een vrouw van > 45 jaar, de bovenvermelde factoren tweemaal teruggevonden worden met een interval van ten minste 3 maanden, de kans op de aanwezigheid van een fertiele follikel in het ovarium nagenoeg uitgesloten is en de normale menopauze begonnen is. Opgelet: zowel oestrogenen als progestagenen kunnen deze bepalingen beïnvloeden. Bij exogeen gebruik van oestrogenen of progestagenen (o.a. orale contraceptiva, menopauzale substitutie, hormoon-bevattende schoonheidsprodukten) zijn bovenstaande gegevens wel suggestief, doch niet bewijzend voor de menopauze. Het effect van exogeen gebruik is meestal een daling van LH en FSH en een stijging van oestradiol en oestron. Aantonen van de menopauze vereist dan een FSH-dosage op de laatste pilvrije dag bij gebruik van hormoonpreparaten. Op te merken valt dat roken het optreden van de menopauze vervroegt.

3 J.18 D. OESTROGENEN EN PREMATURE OVARIAN FAILURE Prematuur ovarieel falen (POF) is het abnormaal vroeg ophouden van de ovariele funktie bij genetisch normale vrouwen (46,XX) met gedifferentieerde en tenminste tijdelijk normaal functionerende ovaria. Twee types van POF komen voor. Een afolliculair type is het gevolg van een te snelle daling van het aantal follikels of van een oorspronkelijk lager aantal follikels. Bij het folliculair type zijn er zowel nog primordiale als deels uitgerijpte follikels aanwezig. Het defect ligt in een verminderd aantal FSH-receptoren op de folliculaire cellen. Deze vorm wordt ook beschreven als "gonadotropin resistant syndrome". Klinisch komt POF voor als een vroegtijdige menopauze. Bij vrouwen met primaire of secundaire amenorree is de frekwentie ongeveer 10 tot 20 %. Frekwent komt het voor in het kader van autoimmuunaandoeningen. Hormonologisch is POF gekenmerkt door lage oestrogenen- (zie ook de fysiologie van oestrogenen-secretie zoals eerder beschreven) en hoge gonadotrofine-spiegels. E. OESTROGENEN EN HET POLYCYSTISCH OVARIUM-SYNDROOM De pathogenese van het polycystisch ovarium-syndroom (PCO) is op sommige punten nog hypothetisch. Sommige auteurs stellen een aanvankelijk verhoogde androgeensecretie (vooral androsteendion) door bijnieren (reeds bij adrenarche) of ovaria centraal. Anderen opteren voor een primair verhoogde omzetting van androgenen in oestrogenen door perifere weefsels (vooral vet- en spierweefsel). Beide resulteren echter in verhoogde oestrogeenspiegels, waaronder overwegend oestron, een zwak oestrogeen. Deze toename van oestrogenen zou een vermeerderde gevoeligheid der gonadotrope cellen voor GnRH en vermeerderde LH-secretie voor gevolg hebben, wat een vermeerderde ovariele androgenensecretie en secundair hieraan anatomische veranderingen (polycystische ovaria) zou teweeg brengen. Op die wijze is het uiteindelijk het ovarium dat de voornaamste bron is van androgenen en de vicieuze cirkel onderhoudt. De relatief hoge oestronspiegels remmen de FSH-secretie af, en stimuleren de LH-secretie, waardoor de rijping van de follikel uitblijft en uiteindelijk ontoereikend oestrogenen worden gesecreteerd om een ovulatie uit te lokken. De hoge androgeenspiegels afkomstig van theca en stroma blokkeren de acties der oestrogenen op de granulosacellen en induceren atresie. Wat de hormonale afwijkingen bij PCO betreft, vindt men dan ook in vergelijking met een normale vroeg-folliculaire fase : - verhoogd androsteendion - verhoogde oestron- met normale oestradiolspiegel, - verhoogd LH, - eerder laag FSH, - vandaar duidelijk verlaagde FSH/LH verhouding Elke verlaging van de circulerende androgenen, bv. door dexamethason, zal ook de oestrogeenspiegel verlagen, de FSH-secretie op gang brengen, en een follikel volledig laten uitrijpen met ovulatie als gevolg. Er zij hier gewezen op het feit dat chronische anovulatie met continu hoge oestrogeenspiegels de kans op endometrium- en borstcarcinoom significant verhoogt.

4 J.19 F. OESTROGENEN EN POST-PIL INFERTILITEIT Vrouwen met post-pil-amenorree zijn op te delen in een drietal groepen. Een eerste groep is gekenmerkt door lage oestrogenen en gonadotrofines met normaal prolactine. Dit wijst op een onderdrukte hypothalamohypofyse as. Ovulatie-inductie met clomifeen (desnoods gonadotropines) is hier aangewezen. Bij een tweede groep is er een normaal tot hoog oestradiol met tevens een hoog LH en normaal prolactine. Hier kunnen progestagenen cyclisch worden toegediend, en eventueel clomifeen. Bij de derde groep vindt men een anovulatoire amenorree door verhoogd prolactine. Bromocriptine is hier een doelmatige behandeling. G. LABORATORIUMGEGEVENS BIJ HYPO-OESTROGENE AANDOENINGEN 1. Hypergonadotrofe aandoeningen (stijging van FSH en LH) - Menopauze - Prematuur ovarieel falen - Gonadale dysgenese (zeldzaam; test karyotype) - Ovarian resistance syndroom (zeldzaam) 2. Hypogonadotrofe aandoeningen - Hyperprolactinemie (FSH en LH normaal of gedaald; test tevens TSH) - Vermagerings-amenorree - Inspannings-amenorree - Anorexia nervosa - Syndroom van Kallman (zeldzaam; tevens anosmie) - Hypofysaire insufficientie (zeldzaam; test tevens schildklier- en bijnierschors-funktie, alsook de groei) H. OESTROGENEN EN VERMINDERDE FERTILITEIT BIJ DE MAN Vaak worden door gemengde testis-tumoren en door choriocarcinomen grote hoeveelheden oestrogenen gevormd, hetgeen verantwoordelijk kan zijn voor de frequent aangetroffen gynaecomastie. Naast oestrogenen zijn er nog tal van hormoonpreparaten (progestagenen, androgenen, anabole steroiden, anti-androgenen), die de hypofysaire secretie van gonadotrofines afremmen en een ongunstige invloed hebben op de spermatogenese. I. AANVULLENDE OPMERKINGEN Bij hyperthyroidie blijkt de vorming van oestrogenen te zijn toegenomen, hetgeen tot anovulatie aanleiding kan geven. Bij hypothyroidie zou meer oestriol, dat een zwakker feed-back effect heeft, gevormd worden hetgeen leidt tot een inadequate gonadotrofinesecretie. Androgenen blijken, bij het proefdier althans, diabetogeen te werken, terwijl natuurlijke oestrogenen volgens de meeste auteurs een antidiabetogeen effect hebben: ze stimuleren beta-cel-hyperplasie. Dit kan wellicht het overwegen van diabetes bij mannen tijdens de geslachtsrijpe leeftijd verklaren.

5 In recente literatuur is er opnieuw aandacht voor het verband tussen het optreden van de menopauze met bijhorende hormonale veranderingen en het aantal ovariele follikels. Zo stelt men als model een aanwezigheid van ongeveer 1 miljoen follikels bij de geboorte; een eerder trage en vrij constante exponentiele afname tot ongeveer follikels tussen 37 en 38 jaar, gevolgd door een versnelde afname tot een limietwaarde van ongeveer 1000 follikels (of minder) op de leeftijd van 51 jaar. Vooral in het aspekt van versneld follikel-verlies spelen de premenopauzale veranderingen in gonadotrofines en ovariele oestrogenen een uitlokkende rol. Een mogelijke toepassing van zulk model is de prognostische inschatting van bv. het effekt van unilaterale ovariectomie of bestraling op de te verwachten leeftijd van optreden van menopauze. Bron : A.Vermeulen : endocriene ziekten en stofwisselingsziekten derde uitgave 1982 J.20