Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie

Transcriptie

1 Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie Voorstel Protocol WKZ-UMCU Versie 30 september 2012 Edwin Cuperus, afdeling Kinderdermatologie, WKZ-UMCU Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht (WKZ-UMCU): Dr. Vigfús Sigurdsson, afdeling Dermatologie, aandachtsgebied erythrodermie bij volwassenen Dr. Suzanne G.M.A. Pasmans, afdeling kinderdermatologie/-allergologie, Prof. Dr. Carla A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, afdeling dermatologie Dr. Joris van Montfrans, afdeling Kinderimmunologie Ingrid Russel, afdeling Algemene Pediatrie TweeSteden Ziekenhuis Tilburg: Dr. Maarten Bastiaens, afdeling dermatologie M. de Willigen, afdeling kindergeneeskunde

2 Introductie Erythrodermie beschrijft een gegeneraliseerde totale roodheid van de huid (>90%), met in meer of mindere mate aanwezigheid van schilfers. Bij pasgeborenen is erythrodermie zeer zeldzaam en deze kan aangeboren (congenitaal) zijn, danwel in de neonatale periode (eerste 4 weken postpartum) ontstaan en zijn voor een arts een ware uitdaging in de spreekkamer. De oorzaak van deze erythrodermie kan goedaardig en voorbijgaand zijn, of resulteren in een fatale afloop door systemische infecties, hypothermie, hypoalbuminemie, hyperexie of hypernatremische dehydratie. Het is voor elke arts, in het bijzonder kinderarts en dermatoloog, belangrijk om het alarmsignaal erythrodermie meteen waar te nemen en te beseffen dat dit vraagt om snelle diagnostiek ongeacht de verdere conditie van het kind. De dermatologische afwijking erytrodermie leidt in de meeste gevallen niet meteen tot een definitieve (juiste) diagnose en aanvullende diagnostiek is noodzakelijk. Wij bespreken de in de literatuur beschreven oorzaken van congenitale en neonatale erythrodermie. Van de oorzaken die een potentieel fataal verloop kunnen hebben, worden belangrijke anamnestische en klinische kenmerken toegelicht, evenals suggesties voor verder aanvullend onderzoek. Op basis van de literatuur wordt een flowchart beschreven voor de aanpak van congenitale en neonatale erythrodermie voor een snelle aanpak tijdens het diagnostisch proces. Epidemiologie Specifieke incidentiecijfers van congenitale en neonatale erythrodermie ontbreken in de literatuur. Vaak omvatten deze incidentiecijfers congenitale en neonatale erythrodermie, maar ook erythrodermieën bij kinderen op latere leeftijd. In een eerdere studie bleken 13 van de 43 neonatale en infantiele erythrodermieën congenitaal te zijn 1. Grote studies naar neonatale erythrodermie onder en kinderen laten een incidentie laten zien van 0,11% 2, 3. Etiologie Congenitale erythrodermie wordt vooral veroorzaakt door primaire immuundeficiënties, ichthyosis en het syndroom van Netherton met incidenties van 30%, 24% en 18% respectievelijk 1, 4, 5. Een congenitale erythrodermie door psoriasis is enkele malen beschreven. 6 Neonatale erythrodermie heeft dezelfde etiologie als congenitale erythrodermie, echter in deze periode kunnen metabole stoornissen zich manifesteren 6. Andere erythrodermieën bij erythematosquameuze dermatosen zoals juveniel seborrhoïsch eczeem, constitutioneel eczeem (CE), pityriasis rubra pilaris en psoriasis ontstaan meestal pas na de eerste levensmaand 6. In tabel 1 is een uitgebreide differentiaal diagnose weergegeven van congenitale en neonatale erythrodermie. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 2

3 Kliniek Vanwege de ernst van de immuundeficiënties in de differentiaal diagnose is het van belang snel de diagnose te stellen ongeacht het ziek of niet-ziek zijn van het kind. Klinische kenmerken kunnen je op weg helpen, echter geen enkel kenmerk is pathognomonisch voor een diagnose. De klinische interpretatie en aanvullende diagnostiek vereist bij voorkeur de betrokkenheid van een multidisciplinair team bestaand uit een (kinder)dermatoloog, kinderarts(-immunoloog), klinisch geneticus en patholoog. Hierdoor kan eerder én beter een goede diagnose gesteld worden (tabel 2). De aanpak van congenitale en neonatale erythrodermie in het diagnostisch proces is samengevat in een flowchart. Anamnese Het is belangrijk te bepalen op welk tijdstip (congenitaal, < 1 maand, ) de erythrodermie begonnen is. Zie hiervoor ook tabel 3. Daarnaast is aanvullende informatie als familie anamnese, consanguiniteit, failure to thrive, recidiverende infecties, neurologische klachten, koorts, medicijngebruik bij de moeder en transfusies van belang 3. Lichamelijk onderzoek Bij dermatologisch onderzoek is het moeilijk direct een goede diagnose te stellen en huidafwijkingen zijn daarom ook meestal aspecifiek. De aanwezigheid van blaren en pustels, verdacht voor een infectieuze oorzaak is nog het meest specifiek. Extracutane symptomen vragen om een multidisciplinaire aanpak en kunnen een signaal zijn van een mogelijk zeer ernstig, eventueel fataal beloop. Ziekten met extracutane symptomen zijn onder andere het Netherton syndroom (failure to thrive, sepsis en hypernatremische dehydratie), KID syndroom (keratitis, doofheid), Conradi- Hunermann-Happle syndroom (gehoorverlies, skeletafwijkingen (chondrodysplasia punctata) en oogafwijkingen (cataract)), Sjögren-Larsson syndroom (psychomotore retardatie, epilepsie, spastische diplegie/tetraplegie, macula degeneratie), Omenn syndroom /SCID (hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, diarree, failure to thrive en infecties), trichothiodystrofie (mentale retardatie, verminderde fertiliteit, kleine gestalte) en SSSS/TEN (sepsis-like symptomen) 5, 7-9. Deze symptomen zijn vaak nog niet bij de eerste presentatie van de aandoening aanwezig. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 3

4 Bevindingen bij lichamelijk onderzoek: Bullae: SSSS en TEN, tekenen van Nikolsky (positief bij SSSS) of teken van Darier (positief bij mastocytose) Squamae: fijn bij Netherton syndroom en een congenitale ichthyosiforme erythrodermie of grof bij lamellaire ichthyosis 6 De specifieke ichthyosis linearis circumflexa bij Netherton syndroom is meestal pas na enkele weken of maanden aanwezig 7, 8. Collodion en Harlekijn babies: zijn vaak het gevolg van ARCI (autosomal recessive congenital ichthyosis) 6. De ARCI omvatten de Harlekijn ichthyosis, lamellaire ichthyosis en de congenitale ichthyosiforme erythrodermie 4. Negentig procent van de ARCI presenteert zich als een collodion baby 7, 10. Ongeveer 60% van collodion babies ontwikkelt een lamellaire ichthyosis danwel een congenitale ichthyosiforme erythroderma 4, 11. Andere oorzaken van een collodion baby zijn Sjögren-Larsson syndroom, Netherton syndroom, Conradi- Hunermann-Happle syndroom en trichothiodystrofie 7, 11. Keratinopathische ichthyosis wordt gekenmerkt door palmoplantaire hyperkeratose, onychodystrofie en alopecia 4,7. Alopecia: vooral alopecia totalis (hoofdhuid, wimpers en wenkbrauwen) wordt vaak als secundaire complicatie bij erythrodermie gezien en is in 46% beschreven bij SCID en het Omenn syndroom 5. Alopecia wordt ook ook gezien bij metabole stoornissen, zoals holocarboxylase deficiëntie en citrullinemie 5. Haarafwijkingen: zoals trichorrhexis invaginata bij Netherton syndroom Distributie: in plooien meer bij immuundeficiënties en seborrhoïsch eczeem Slijmvliesafwijkingen: bij Steven Johnson syndroom en toxisch epidermale necrolyse 3. Nagels: aan- of afwezigheid van nagels bij keratinopathische ichthyosis en ectodermale dysplasie Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie: kunnen signaal zijn van infecties, echter in combinatie met diarree en/of een failure to thrive kan dit suggestief zijn voor een primaire immuundeficiëntie (Omenn syndroom of SCID) 5, 6. Deze symptomen kunnen pas in de loop van weken ontstaan. Bij afwezigheid is een primaire immuundeficiëntie daarom nog niet uitgesloten. Failure to thrive is in 69% van de neonatale erythrodermieën beschreven, met name bij Netherton syndroom en primaire immuundeficiënties. Het kan in milde mate aanwezig zijn bij ichthyosis maar is afwezig bij CE 5. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 4

5 Aanvullend onderzoek Bij congenitale en neonatale erythrodermie is het van belang dat het aanvullend onderzoek in een vroeg stadium wordt ingezet om immuundeficiënties en metabole stoornissen uit te sluiten, omdat deze om een snelle behandeling vragen. Hiervoor zal bloedonderzoek worden afgenomen. Verder kan aanvullende histopathologisch-, haar-, en genetisch onderzoek volgen. Het aanvullend onderzoek zal uiteraard per medisch specialisme variëren, echter vereist een goede samenwerking tussen (kinder)dermatoloog, kinderarts(-immunoloog), klinisch geneticus en patholoog. Bloedonderzoek ter uitsluiting van een SCID omvat een volledig bloedbeeld met een lymfocyten aantal. Dit dient direct na de geboorte plaats te vinden. Bij een lymfocytenaantal <2500/ μl (normaalwaarde /μ) dient een flowcytometrie te volgen om T-cellen te detecteren 12. Standaard bloedonderzoek omvat: volledig bloedbeeld elektrolyten (hypernatriemie bij syndroom van Netherton en Omenn, kalium) infectieparameters (BSE, CRP, leukocyten), leukocyten differentiatie (onder ander hypereosinofilie bij syndroom van Netherton en primaire immuundeficiëntie) albumine (hypoalbuminemie) immunoglobulinen IgA (IgA deficiëntie) en IgG (verlaagd bij onder andere SCID) totaal IgE 5. IgE is fors verhoogd bij het Omenn syndroom ( ) en Netherton syndroom ( (gemiddeld 4751)) 13, 14. Dit in tegenstelling tot constitutioneel eczeem (0-1000) 13, 14. Bij een verdenking op metabole stoornissen laat een bloedgas een ketoacidose zien, samen met een hypoglycemie en hyperammonemie 7. Verdere diagnostiek is dan nodig: holo-carboxylase synthetase activiteit in een fibroblastenkweek. Differentiaal diagnostisch moet ook gedacht worden aan overige metabole stoornissen als een carboxylase deficiëntie en cystic fibrosis 15. Fatty aldehyde dehydrogenase is verlaagd bij Sjögren Larsson Syndroom 5. Zink en alkalisch fosfatase zijn verlaagd bij metabole stoornissen 3. Neurologische symptomen als gevolg van een ketoacidotisch coma, hypoglycemie of hyperammonemie zijn verdacht voor een holocarboxylase deficiëntie 7. Een erythrodermie als gevolg van een zinkdeficiëntie kan gezien worden in het kader van een acrodermatitis enteropathica. Bij de verdenking op infecties (SSSS, congenitale cutane candidiasis) dient men kweken af te nemen van aanwezige pustels, een KOH preparaat te maken bij een verdenking op een mycose/candidiasis, en eventueel een Gram preparaat. Ook bloedkweken en swabs van ogen, neus, navel, en vaginaal van de moeder worden afgenomen bij verdenking op congenitale cutane candidiasis 3. Herhaaldelijk haaronderzoek bij verdenking op Netherton syndroom dient verricht te worden. Een trichorrhexis invaginata (bamboo hair) verschijnt echter vaak pas na de leeftijd van 10 maanden 5. Soms wordt eerder al een trichorrhexis nodosa gezien. Een negatief resultaat sluit de diagnose dus niet uit. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 5

6 Histopathologisch onderzoek is essentieel, hoewel slechts in 35-50% van erythrodermie een goede correlatie tussen kliniek en histologie wordt gevonden 1-3, 5, 16, 17. In de literatuur wordt aanbevolen 2-3 biopten af te nemen van wisselende lokaties, zowel vriesbiopt als formaline 3, 8, 18. Bulleuze dermatosen en niet bulleuze dermatosen kunnen histopathologisch snel onderscheiden worden. Een Netherton syndroom kan van andere immuundeficiënties worden onderscheiden door een negatieve LEKTI kleuring (afwezig door SPINK5 deficiëntie). Bij het Omenn syndroom en materno-foetale graftversus-host wordt een lymfocytair infiltraat en necrose van keratinocyten gezien. Bij een maternofoetale Graft Versus Host Disease worden eveneens maternale T-cellen gevonden. Echter, een biopt is bij het Omenn syndroom en ichthyosis de eerste 6 weken vaak niet specifiek en moet daarom eventueel herhaald worden 19. Genetisch onderzoek is geïndiceerd bij de verdenking op het syndroom van Netherton (SPINK5 gen) en primaire immuundeficiënties (13 genen bekend waarvan o.a. mutaties in het RAG1 of RAG 2 gen bij het Omenn syndroom). Bij een sterk verhoogd IgE (>15000) dient een lymfocyten fenotypering plaats te vinden: bij een B-cel lymfocytopenie volgt een mutatieanalyse op RAG1 of RAG 2 gen ter uitsluiting van een Omenn syndroom 13, 14. In T-cel lymfocytopenie moet een chimerisme analyse volgen om maternale T-cellen te detecteren, ter uitsluiting van een materno-foetale graft-versushost disease 7. Behandeling Behandeling is vooral gericht op het optimaliseren van de huidbarrière en preventie van complicaties: een normaal tot hoognormale luchtvochtigheid, lab monitoring, intake voeding (extra calorisch), vochtbalans, temperatuurbalans, preventie en behandeling infecties, lokaal emolliens en zonodig antimycotica en lokale mild potente corticosteroïden. Preventief starten van antibiotica is niet geïndiceerd. CAVE: risico s op bijwerkingen van lokale therapie kunnen verhoogd zijn door de eventueel gestoorde huidbarrière en het grotere lichaamsoppervlak van een neonaat Ernstige immuundeficiënties Bij ernstige immuundeficiënties als het Omenn syndroom is een beenmergtransplantatie of navelstrengbloed stamcel transplantatie nodig 19. Afhankelijk van donormateriaal, zijn de overlevingskansen variërend van 41% (haplo-identieke donor) tot 75% (HLA identieke donor) 20. Zonder behandeling is het Omenn syndroom fataal, mede door complicaties als recidiverende infecties, in het bijzonder luchtweginfecties, en sepsis 19. De septische complicaties komen bij het Omenn syndroom meer voor dan bij andere vormen van severe combined immuundeficiënties 19. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 6

7 Conclusie en aanbevelingen Congenitale en neonatale erythrodermie zijn zeldzaam, maar kunnen snel fatale gevolgen hebben indien niet tijdig een juiste diagnose gesteld wordt. Primaire immuundeficiënties zijn de meest voorkomende oorzaak van congenitale erythrodermie, gevolgd door verschillende vormen van ichthyosis en het syndroom van Netherton. Bij neonatale erythrodermie worden dezelfde oorzaken gevonden, aangevuld door metabole stoornissen. Men moet zeker op primaire immuundeficiënties bedacht zijn als lymfadenopathieën, recidiverende infecties, failure to thrive en hepatosplenomegalie zich manifesteren. Ook lage immunoglobulinen en een verhoogd totaal IgE doet naar immuundeficiënties verwijzen. Door de literatuur worden wij gesteund dat het raadzaam is bij een congenitale en neonatale erythrodermie snel immuundeficiënties uit te sluiten, ook al zijn de systemische kenmerken afwezig. Huidafwijkingen kunnen vaak een voorbode van primaire immuundeficiënties zijn, terwijl andere symptomen nog niet aanwezig zijn. Immunologisch onderzoek is dus in een vroeg stadium tijdens aanvullende diagnostiek noodzakelijk. Een erythroderme neonaat dient dan ook bij voorkeur verwezen te worden naar een expertisecentrum, waarbij (kinder-) dermatoloog, kinderarts (-immunoloog), patholoog en klinisch geneticus multidisciplinair de diagnostiek en behandeling op zich nemen. Hoewel onduidelijk blijft wanneer systemische symptomen zich gaan voordoen, is aan te bevelen de neonaat minimaal wekelijks te blijven monitoren met het standaardlab uit de flowchart, indien de neonaat stabiel oogt. Herhaling van een deel van de diagnostiek wordt aanbevolen op de leeftijd va 6 weken. Dit kan bestaan uit herhaling van een biopt bij verdenking op het Omenn syndroom en ichthyosis en het haaronderzoek naar een trichorrhexis invaginata bij (verdenking) op het syndroom van Netherton. Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 7

8 Tabel 1. Differentiaal diagnose van neonatale en infantiele erythrodermie met tijdstip van optreden van eerste symptomen en aanwezigheid van eventuele extracutane symptomen. Geneesmiddelen Infecties / blaren Ichthyosis Immuundeficiënties Metabole stoornissen Congenitaal Neonataal Extracutane symptomen? Vancomycine / red man syndroom X - 3, 6, 7 Ceftriaxon X - 3, 6 Rifampicine X 7 Referentie(s) SSSS X X Ja 1-3, 6, 7, 16 CCC X Ja 2, 3, 7, 16 Diffuse cutane mastocytose X** X** Ja 6-8 ARCI X X Ja 2, 5, 6, 16 Keratinopathische ichthyosis X X Ja 3, 6, 7 Trichothiodystrofie X Ja 7, 11 CHH * X Ja 3, 7 NS X X Ja 1, 3, 3, 5-7 SLS X Ja 5, 7 KID syndroom X Ja 5 PIDS (Omenn syndroom en SCID) X X Ja 1, 3, 3, 5-7, 19 Materno-foetale GVHD X** X Ja 3, 5, 7 Hypogammaglobulinemie X*** x Ja 21 Selectieve IgA deficiëntie x Ja 5 Cutaan T cel lymfoom X* - 22 Essential fatty acid deficiëntie X - 3, 6, 7 Holocarboxylase/biotine deficiëntie X** X Ja 3, 6, 7 Urea cyclus stoornissen (oa Citrullinemie) X Ja 6 Zink deficiëntie /acrodermatitis enteropathica X Ja 15 * Voor mannelijke foetus vrijwel altijd fataal, zeer zeldzaam, slechts eenmaal beschreven ** zeldzaam *** zeer zeldzaam ARCI autosomaal recessieve congenitale ichthyosis, CCC congenitale cutane candidiasis, CE constitutioneel eczeem, CHH Conradi- Hunermann-Happle syndroom, GVHD graft-versus-host disease, KID keratitis ichthyosis doofheid, NS Netherton syndroom, PIDS primair immuundeficiëntie syndroom, SCID severe combined immunodeficiency, SJS Steven Johnson syndroom, SLS Sjögren-Larsson syndroom, SSSS stafylococcen scalded skin syndroom, Tabel 2. Aandachtspunten per medisch specialist tijdens diagnostiek bij neonatale erythrodermie Medisch Specialist Dermatoloog Kinderarts Kinderimmunoloog Klinisch geneticus Patholoog Verrichtingen Anamnese, lichamelijk onderzoek (huid, haar, slijmvliezen), huidkweek, pustelkweek, KOH, huidbiopt in formaline (histologie, LEKTI kleuring (kan in UMCU)) Anamnese, familieanamnese, lichamelijk onderzoek (groei, lymfklieren, hepatosplenomegalie, neurologisch onderzoek) Anamnese, lichamelijk onderzoek, uitsluiten metabole stoornissen, lab immunoglobulinen, immunofenotypering Aanvullend onderzoek: gendeficiëntie (RAS1/RAS2/WAS), indien LEKTI-kleuring negatief op huidbiopt SPINK5 Histopathologisch onderzoek: histologie, LEKTI kleuring Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 8

9 Flowchart: aanpak congenitale en neonatale erythrodermie Congenitale / neonatale erythrodermie Multidisciplinaire diagnostiek en behandeling UMC kinderziekenhuis Anamnese, lichamelijk onderzoek (blaren, pustels), MBB/KOH Bloedonderzoek (elektrolyten, albumine, VBB met leuko-diff, infectieparameters, totaal IgE, IgA en IgG) Diagnose (geneesmiddelen) SSSS/CCC/cutane mastocytose Behandeling geen diagnose Behandeling Extracutane symptomen Diagnose (syndromen/metabool) ICC neuro/kno/oog Enzymbepaling Geen diagnose Aanvullend onderzoek: biopt + LEKTI, evt haaronderzoek, immunoscreening Suggestief PID/GVHD Suggestief NS Overweeg transiënte oorzaak CE, psoriasis, Ichthyosis, seb eczeem) BM punctie Behandeling/SCT Behandeling Behandeling Herhaal 2-3 maandelijks haaronderzoek Herhaal 2-3 maandelijks haaronderzoek Blijf bedacht op PID BM Beenmerg, CCC chronische cutane candidiasis, CE constitutioneel eczeem, GVHD graft-versushost disease, ICC intercollegiaal consult, IgE immunoglobuline E, KNO keel-neus-oor, KOH kaliloog preparaat, MBB microbiologisch onderzoek, NS Netherton syndroom, PID primaire immuundeficiëntie, SSSS staphylococcen scalded skin syndroom, UMC universitair medisch centrum, VBB volledig bloedbeeld Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 9

10 Referentie Lijst (1) Al-Dhalimi MA. Neonatal and infantile erythroderma: a clinical and follow-up study of 42 cases. J Dermatol 2007 May;34(5): (2) Sarkar R, Basu S, Sharma RC. Neonatal and infantile erythrodermas. Arch Dermatol 2001 Jun;137(6): (3) Sarkar R, Garg VK. Erythroderma in children. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010 Jul;76(4): (4) Oji V, Tadini G, Akiyama M, Blanchet BC, Bodemer C, Bourrat E, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Soreze J Am Acad Dermatol 2010 Oct;63(4): (5) Pruszkowski A, Bodemer C, Fraitag S, Teillac-Hamel D, Amoric JC, De PY. Neonatal and infantile erythrodermas: a retrospective study of 51 patients. Arch Dermatol 2000 Jul;136(7): (6) Fraitag S, Bodemer C. Neonatal erythroderma. Curr Opin Pediatr 2010 Aug;22(4): (7) Ott H, Hutten M, Baron JM, Merk HF, Folster-Holst R. Neonatal and infantile erythrodermas. J Dtsch Dermatol Ges 2008 Dec;6(12): (8) Hoeger PH, Harper JI. Neonatal erythroderma: differential diagnosis and management of the "red baby". Arch Dis Child 1998 Aug;79(2): (9) Sparker MK. Differential diagnosis of neonatal erythroderma 16. In: Harper H, Oranje AP, Prose NS, editors. Textbook of pediatric dermatology. 1st ed. Blackwell; p (10) Judge M, Harper J. The Ichthyosis. In: Harper J, editor. Inherited skin diseases.oxford: Butterworth; p (11) Van GD, Lijnen RL, Moekti SS, de Laat PC, Oranje AP. Collodion baby: a follow-up study of 17 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002 Sep;16(5): (12) Adeli MM, Buckley RH. Why newborn screening for severe combined immunodeficiency is essential: a case report. Pediatrics 2010 Aug;126(2):e465-e469. (13) Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002 Nov;57(11): (14) Smith DL, Smith JG, Wong SW, deshazo RD. Netherton's syndrome: a syndrome of elevated IgE and characteristic skin and hair findings. J Allergy Clin Immunol 1995 Jan;95(1 Pt 1): (15) Wahrman JE, Honig PJ. Clinical features and differential diagnosis. In: Harper H, Oranje AP, editors. Textbook of pediatric dermatology. 1st ed. Blackwell; p (16) Sarkar R, Sharma RC, Koranne RV, Sardana K. Erythroderma in children: a clinico-etiological study. J Dermatol 1999 Aug;26(8): (17) Leclerc-Mercier S, Bodemer C, Bourdon-Lanoy E, Larousserie F, Hovnanian A, Brousse N, et al. Early skin biopsy is helpful for the diagnosis and management of neonatal and infantile erythrodermas. J Cutan Pathol 2010 Feb;37(2): (18) Walsh NM, Prokopetz R, Tron VA, Sawyer DM, Watters AK, Murray S, et al. Histopathology in erythroderma: review of a series of cases by multiple observers. J Cutan Pathol 1994 Oct;21(5): (19) Puzenat E, Rohrlich P, Thierry P, Girardin P, Taghian M, Ouachee M, et al. Omenn syndrome: a rare case of neonatal erythroderma. Eur J Dermatol 2007 Mar;17(2): (20) Aleman K, Noordzij JG, de GR, van Dongen JJ, Hartwig NG. Reviewing Omenn syndrome. Eur J Pediatr 2001 Dec 1;160(12): (21) Glover MT, Atherton DJ, Levinsky RJ. Syndrome of erythroderma, failure to thrive, and diarrhea in infancy: a manifestation of immunodeficiency. Pediatrics 1988 Jan;81(1): Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 10

11 (22) Hendrickx GF, Zegers BJ, Van DL, Stoop JW. Congenital ichthyosis: concurrent immunodeficiency and atypical T cells. Int J Dermatol 1979 Nov;18(9): Aanpak congenitale en neonatale erythrodermie 11