Drie patiënten met een subacute spraakstoornis

Transcriptie

1 6 Drie patiënten met een subacute spraakstoornis B. Post, C.J.M. Frijns, D.J. Kamphuis, M.A. de Koning-Tijssen Een 16-jarige en een 26-jarige man presenteerden zich met subacute spraakstoornissen in combinatie met een hemidystonie. Een derde patiënt toonde een subacute spraakstoornis met langzaam progressief parkinsonisme. Na uitgebreid negatief aanvullend onderzoek werd het beeld herkend als rapid onset dystonia parkinsonism (RDP) en bevestigd door DNA-diagnostiek. RDP is een zeldzame, mogelijk ondergediagnostiseerde, autosomaal dominant overervende ziekte die voornamelijk voorkomt bij kinderen en jongvolwassenen. RDP begint vaak in een korte tijdsperiode met dystonie en parkinsonisme en met vaak prominente bulbaire stoornissen. De klachten worden meestal geluxeerd door een stressvolle gebeurtenis, waardoor een conversiestoornis nogal eens wordt overwogen. Er is geen therapie, maar het (her)kennen van het beeld beperkt overbodige diagnostiek en de beperkte progressie is als zodanig een gunstige prognose. (Tijdschr Neurol Neurochir 2009;110:289-95) Introductie Een spraakstoornis bij jonge mensen kan verschillende oorzaken hebben. Als de spraakstoornis (sub) acuut begint, is een metabole of vasculaire oorzaak het meest waarschijnlijk. Wanneer aanvullende diagnostiek echter geen afwijkingen toont, wordt vaak een psychogene oorzaak overwogen. In dit artikel stellen wij 3 jonge patiënten voor, die een acute spraakstoornis ontwikkelden op basis van een erfelijke vorm van dystonie met een bewezen mutatie in het ATP1A3-gen (locus: DYT12). Dit staat klinisch bekend als rapid onset dystonia parkinsonism (RDP). 1 Het is belangrijk dat kinderartsen en neurologen dit beeld (her)kennen, zodat overbodige diagnostiek achterwege kan blijven. Ziektegeschiedenissen Patiënt A ontwikkelde op 9-jarige leeftijd een motorische stoornis aan de linkerzijde van het lichaam. De klachten ontstonden binnen een dag, na een periode van stress ten gevolge van het overlijden van zijn leraar op school. De klachten bleven aanwezig en waren niet progressief. Er werd een afwachtend beleid afgesproken. Op 15-jarige leeftijd ontwikkelde hij een spraakstoornis binnen een dag met daarna een stabiel klinisch beloop. De patiënt werd geboren na een normale voldragen zwangerschap en partus. De psychomotorische ontwikkeling was normaal. In de familie kwamen soortgelijke aandoeningen niet voor. Tijdens het ziektebeloop werd herhaaldelijk beeldvormend onderzoek verricht (CT-scan en MRI-scan van de hersenen), dat normaal was. Verder werd laboratoriumonderzoek verricht dat bestond uit een bepaling van de concentraties creatinekinase (CK), thyroïdstimulerend hormoon (TSH; hypo- en hyperthyreoïdie), koper en ceruloplasmine (ziekte van Wilson), een perifeer bloeduitstrijkje voor acanthocyten (neuroacanthocytose) en een metabole screening op aminozuren, organische zuren, oligosacchariden, mucopolysacchariden, GM1- en GM2-ganglioside en neurotransmitters in de liquor. Dit gaf geen aanknopingspunten voor een etiologische diagnose. Na de laatste episode werd de Auteurs: dhr. dr. B. Post en mw. dr. M.A. de Koning-Tijssen, afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, mw. dr. C.J.M. Frijns, afdeling Neurologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, en dhr. drs. D.J. Kamphuis, afdeling Neurologie, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Delft. Correspondentie graag richten aan mw. dr. M.A. de Koning-Tijssen, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, afdeling Neurologie H2-222, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam, tel: +31 (0) , fax: +31 (0) , adres: m.a.tijssen@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: dystonie, DYT12, spraakstoornis. Ontvangen 6 april 2009, geaccepteerd 23 juni

2 patiënt gepresenteerd in ons ziekenhuis. Bij neurologisch onderzoek zagen wij een patiënt met een ernstige dysartrie op basis van een dystonie van de tong en een lichte hemidystonie, gecombineerd met geringe rigiditeit en bradykinesie van de linkerlichaamshelft. Het overig neurologisch onderzoek was zonder afwijkingen. Op basis van het typische verhaal, met acute verslechteringen gevolgd door een stabiel klinisch beeld in combinatie met de prominente dystone dysartrie en de hemidystonie met een evidente rostrocaudale gradiënt, werd gedacht aan RDP. Het DNA-onderzoek toonde een missense -mutatie (T613M-mutatie) in het ATP1A3-gen, zonder dat deze mutatie bij de ouders werd gevonden. Patiënt B betreft een 26-jarige man bij wie op 22- jarige leeftijd binnen enkele dagen een spraakstoornis, moeilijker slikken, moeilijker schrijven (kleiner handschrift) en slechter lopen ontstonden. 2 De klachten begonnen nadat hij een aantal keer op één dag was flauwgevallen bij het zien van bloederige videobeelden. Hierna bleven de klachten vrijwel stabiel. Twee jaar later, nadat zijn vriendin de relatie verbroken had, ontstond in de loop van een dag een geringe verslechtering met een toegenomen krampstand van de hand. De voorgeschiedenis vermeldde geen preen perinatale bijzonderheden. Hij gebruikte geen medicatie of drugs. In de familie kwamen soortgelijke aandoeningen niet voor. Bij het neurologisch onderzoek was er een grimasachtige, vlakke gelaatsuitdrukking met een vaak openhangende mond. De spraak was traag en dysartrisch. Er was een dystone stand van de linkerhand en een verhoogde tonus aan beide benen, links meer dan rechts. Het lopen was houterig en onhandig, met een hyperlordose en met neigingen tot overstrekken van de knie en het lopen op de tenen. Verder neurologisch onderzoek toonde geen afwijkingen. Tijdens dit hele ziektebeloop werd herhaaldelijk beeldvormend onderzoek gedaan (CT-scan en MRIscan van de hersenen) zonder dat er afwijkingen werden gezien. Daarnaast werd uitgebreid laboratoriumonderzoek verricht, bestaande uit bepalingen van de concentraties CK, TSH, koper, ceruloplasmine en antilichamen tegen acetylcholinereceptoren (myasthenia gravis), een perifeer bloeduitstrijkje voor acanthocyten en een metabole screening op neurotransmitters in liquor, GM1- en GM2-ganglioside, arylsulfatase A (metachromatische leukodystrofie) en galactosylceramidase (ziekte van Krabbe). De resultaten van het laboratoriumonderzoek gaven geen aanknopingspunten voor een etiologische diagnose. Aangezien al het aanvullend onderzoek normaal was, werd de diagnose conversie overwogen. Na het vertonen van een video van de patiënt in ons ziekenhuis werd de diagnose RDP gesuggereerd. Het DNA-onderzoek toonde een missense -mutatie (T613M-mutatie) in het ATP1A3-gen, zonder dat deze mutatie bij de ouders of zijn zus werd gevonden. Patiënt C is een 39-jarige man zich in 1998 op de polikliniek in ons ziekenhuis presenteerde met slepen van het rechterbeen en moeite met schrijven. 3 De symptomen waren begonnen in hetzelfde jaar en namen geleidelijk toe in een jaar. Hierna bleven de klachten stabiel. Tweeënhalf jaar later werden de klachten in de loop van één dag erger met een toename van de bestaande klachten, een ernstige dysartrie, verminderde beweeglijkheid van de tong en problemen bij het slikken. Na deze episode was er geen progressie van de klachten. De patiënt gebruikte geen medicatie of drugs. In de familie kwamen soortgelijke aandoeningen niet voor. Neurologisch onderzoek bij de eerste presentatie toonde een eenzijdig hypokinetisch-rigide syndroom. Na de tweede episode was er sprake van een maskergelaat, een monotone spraak waarbij de lippen niet werden bewogen en een lichte tremor van de rechter bovenlip. Tijdens het spreken krulde zijn tong in de mond. Verder was er ernstige unilaterale bradykinesie en micrografie. Na de eerste episode werden een MRI-scan en een SPECT-scan met 123 I-gelabeld FP-CIT van de hersenen gemaakt, die beide normaal waren. Aangezien werd gedacht aan de ziekte van Parkinson, werd een proefbehandeling gestart met levodopa. Dit had geen effect op het klinisch beeld. Na de tweede episode werd de beeldvorming herhaald. Opnieuw werden er geen afwijkingen gevonden. Vervolgens werd nu uitgebreider onderzoek verricht in de vorm van laboratoriumonderzoek: de concentraties van CK, TSH, koper, ceruloplasmine en antilichamen tegen acetylcholinereceptoren, tegen gliadine en tegen endomysium (coeliakie) werden bepaald en een perifeer bloeduitstrijkje voor acanthocyten werd gemaakt, maar deze toonden evenmin afwijkingen. De neurotransmitters in de liquor waren normaal. DNA-diagnostiek naar de ziekte van Parkinson (parkin), de ziekte van Huntington en spinocerebel- 290

3 6 Tabel 1. Diagnostische criteria voor rapid onset dystonia parkinsonism (RDP). 2 Minimale inclusiecriteria acuut begin van dystonie met parkinsonisme binnen een paar minuten tot 30 dagen duidelijke rostrocaudale gradiënt (gezicht>arm>been) van betrokkenheid prominente bulbaire verschijnselen Extra inclusiecriteria minimale of geen tremor bij het begin van de klachten soms lichte vorm van dystonie voor het begin van RDP aanleiding geassocieerd met het begin van de symptomen (voornamelijk stressvolle momenten) zeldzame, maar wel bekende, abrupte verergering van de klachten later in het leven stabilisatie van de klachten binnen een maand minimale verbetering van de klachten; soms verbetering van het lopen Extra exclusiecriteria tremor bij het begin van de symptomen omgekeerde rostrocaudale gradiënt duidelijke pijnklachten aan de extremiteiten laire ataxie (SCA-1, -2, -3, -6 en -7) was negatief. Op grond van het klinisch beeld en al het eerder verrichte, negatieve onderzoek werd de mogelijkheid van RDP geopperd. Het DNA-onderzoek toonde een missense -mutatie (L274T-mutatie) in het ATP1A3-gen. Zijn familieleden zijn niet getest. Beschouwing De 3 patiënten hadden allen een subacute dysartrie die bij de 2 jonge patiënten ontstond in een stressvolle periode. Aanvullend onderzoek liet geen afwijkingen zien en de diagnose kon niet worden gesteld. In de brieven werd af en toe een psychische component van de klachten overwogen. De patiënten hebben met elkaar gemeen dat na een lang diagnostisch traject uiteindelijk de diagnose RDP werd gesteld. RDP is een zeldzame mogelijk ondergediagnostiseerde autosomaal dominant overervende ziekte, die voornamelijk voorkomt op jonge leeftijd (2 tot 6 jaar). RDP begint meestal abrupt met dystonie en parkinsonisme, waarbij de klachten een duidelijke rostrocaudale gradiënt vertonen met prominente bulbaire stoornissen (zie Tabel 1). Het acute begin wordt regelmatig voorafgegaan door een stressvolle gebeurtenis (bijvoorbeeld koorts, trauma van het hoofd of psychische klachten). Soms zijn er al geringe dystone klachten, voornamelijk distaal aan de ledematen, die voorafgaan aan het eerste acute moment. Het parkinsonisme bestaat vooral uit bradykinesie en/of houdingsinstabiliteit en kan ook voorafgaan aan de klachten. De start van de klachten is beschreven op de leeftijd van 4 tot 55 jaar; bij 47% van de patiënten beginnen de klachten vóór de leeftijd van 20 jaar. De bulbaire symptomen zijn voornamelijk dysartrie, hypofonie en geringe slikklachten. De onwillekeurige bewegingen bestaan voornamelijk uit een segmentale of gegeneraliseerde dystonie met daarbovenop lichte symptomen die passen bij een hypokinetisch-rigide syndroom. In de helft van de beschreven families treedt een tweede episode van acute verslechtering van de symptomen op. Naast de dystonie en het parkinsonisme zijn psychiatrische problemen beschreven in één familie (depressie en sociale fobie) en verder wordt soms epilepsie gemeld (3 van de 32 patiënten). 2 De differentiaaldiagnose van patiënten met RDP valt uiteen in die van subacute (hemi)dystonie en subacute dysartrie. Bij een subacute hemidystonie bij een tevoren gezonde patiënt is de diagnostiek voornamelijk gericht op het uitsluiten van intracerebrale structurele laesies. Verder moet worden overwogen of de dystonie de eerste uiting is van de ziekte van Wilson of van neuroacanthocytose. Medicatie die dystonie kan veroorzaken (anti-emetica of antipsychotica) moet worden uitgesloten. Wanneer er sprake is van een pre-existente ontwikkelingsachterstand of van bijkomende andere neurologische af

4 Tabel 2. Genetica bij dystonie. Locus Naam Gen Chromosoom Overerving DYT1 (PTD) Oppenheims torsiedystonie torsin A 9q34 AD DYT2 (PTD) gegeneraliseerde dystonie onbekend onbekend AR DYT3 (HDD) ziekte van Lubag TAF1 Xq13.1 X-gebonden DYT4 (PTD) whispering dystonia onbekend onbekend AD DYT5 (dystonie-plus) syndroom van Segawa/ GCH1 14q22.1 AD doparesponsieve dystonie DYT6 (PTD) craniocervicale dystonie onbekend 8p21-q22 AD DYT7 (PTD) familiaire torticollis onbekend 18p11.3 AD DYT8 (PD) paroxismale non-kinesiogene onbekend 2q33-q35 AD dyskinesieën DYT9 (PD) paroxismale dyskinesieën onbekend 1p21 AD met spasticiteit DYT10 (PD) paroxismale kinesiogene onbekend 16p11.2-q12.1 AD dyskinesieën DYT11 (dystonie-plus) myoclonusdystonie epsilon- 7q21-q23 AD sarcoglycaan DYT12 (dystonie-plus) rapid onset dystonia ATP1A3 19q13 AD parkinsonism DYT13 (PTD) cervicocraniobrachiale onbekend 1p36 AD dystonie DYT15 (dystonie-plus) myoclonusdystonie onbekend 18p11 AD DYT16 (PTD) young-onset dystonia PRKRA 2q31 AR parkinsonism PTD=primaire torsiedystonie; AD=autosomaal dominant; AR=autosomaal recessief; HDD=heredodegeneratieve dystonie; PD=paroxismale dystonie. DYT14 bleek later compatibel met DYT5. wijkingen (zoals epilepsie of progressieve cognitieve achteruitgang), dan dienen ook neurometabole en neurodegeneratieve ziekten in de differentiaaldiagnose te worden opgenomen. Een subacute spraakstoornis kan optreden bij een hersenbloeding of -infarct in de achterste schedelgroeve, bij een demyeliniserende laesie in de achterste schedelgroeve, bij poliomyelitis anterior acuta, bij granulomateuze ontstekingsprocessen en vasculitiden, bij aandoeningen van de motorische eindplaat (bijvoorbeeld myasthenia gravis of botulisme) en bij inflammatoire myopathieën. Wanneer parkinsonisme in het begin op de voor- 292

5 6 Klinisch beeld Eiwit Eiwitfunctie vroeg beginnende dystonie, meestal in een been en daarna gegeneraliseerd torsin A onbekend vroeg beginnende segmentale of gegeneraliseerde dystonie onbekend onbekend mannen met een focale dystonie, uitbreidend tot segmentaal/gegeneraliseerd TAF 1 codeert voor en bij 50% parkinsonisme, voornamelijk op de Filippijnen transcriptiefactor, regulatie dopamine D2-receptor primaire dystonie van de larynxmusculatuur, beschreven bij 1 familie in Australië onbekend onbekend dystonie met parkinsonisme, duidelijke dagschommelingen en dramatische respons op levodopa GTP-cyclohydrolase rol in synthese van onder andere dopamine dystonie beginnend in de adolescentie, beschreven binnen Amish- en onbekend onbekend Mennonieten-populaties focale dystonie beginnend op de volwassen leeftijd onbekend onbekend aanvallen van dystonie/choreoathetose uitgelokt door stress, alcohol en myofibrillogenesis onbekend vermoeidheid factor 1 paroxismale choreoathetose met episodische ataxie en tussen de aanvallen onbekend onbekend een spastische paraplegie aanvallen van dystonie/choreoathetose uitgelokt door plotselinge bewegingen onbekend onbekend myoklonieën aan de armen en in het gelaat samen met verschillende vormen van dystonie, goede reactie op alcohol epsilon-sarcoglycaan onbekend acuut ontstaan van dystonie met een duidelijke rostrocaudale gradiënt en Na + -K + -ATPase natriumparkinsonisme a3-subunit kaliumpomp focale dystonie van de craniocervicale regio, meestal beginnend op de onbekend onbekend kinderleeftijd/adolescentie myoklonieën aan de armen en in het gelaat samen met verschillende onbekend onbekend vormen van dystonie, goede reactie op alcohol. vroeg beginnende gegeneraliseerde dystonie met prominente axiale en onbekend onbekend oromandibulaire dystonie, soms ook parkinsonisme grond staat, is asymmetrie een argument voor de idiopathische ziekte van Parkinson. Bij het niet reageren op dopaminerge therapie of bij een symmetrisch startend parkinsonisme moeten andere oorzaken worden overwogen, onder andere multipele systeematrofie, progressieve supranucleaire parese en vasculair parkinsonisme. Dystonie wordt gekenmerkt door aanhoudende spiercontracties van agonisten en antagonisten tegelijk, wat resulteert in draaiende, wringende bewegingen en een abnormale houding. Dystonie kan worden ingedeeld op basis van leeftijd, op basis van 2 9 3

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Denk bij de combinatie van een (sub)acuut beginnende dystonie en/of parkinsonisme met een rostrocaudale gradiënt en prominente bulbaire verschijnselen aan rapid onset dystonia parkinsonism (RDP). 2. RDP is een autosomaal dominant overerfende aandoening, maar de-novo -mutatie zijn beschreven. 3. De prognose van RDP is relatief gunstig. 4. DNA-diagnostiek kan worden verricht in overleg met dr. De Koning-Tijssen in het AMC. distributie (focaal, segmentaal, halfzijdig of gegeneraliseerd) of op basis van de genetische achtergrond (DYT1 tot en met DYT16; zie Tabel 2, pagina 292 en 293). 7-9 De genetische classificatie wordt onderverdeeld in primaire dystonieën en dystonie-plus-syndromen (zie Tabel 2, pagina 292 en 293). Bij primaire vormen van dystonie is alleen sprake van dystonie, terwijl bij de dystonie-plus-syndromen naast dystonie ook sprake is van myoclonus of parkinsonisme. De nummering van de DYT s is op basis van het moment van beschrijven. RDP (DYT 12) is één van de dystonieplus-syndromen. In de hele wereld zijn tot op heden 32 patiënten beschreven met een bewezen genetisch defect (waaronder patiënten B en C). RDP is een autosomaal dominant overervende ziekte met een wisselende penetrantie. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP1A3-gen dat gelokaliseerd is op de lange arm van chromosoom 19 (19q13). In totaal zijn nu 6 missense -mutaties bekend die pathogeen zijn (T613M, L274T, F708L, D801Y, L758S en E277K). Het ATP1A3-gen codeert voor een natrium-kaliumpomp (Na + -K + -ATPase-a3) die alleen voorkomt in de celmembranen van neuronen. 1 De mutaties zorgen op verschillende plekken voor afwijkingen in deze natrium-kaliumpomp, wat uiteindelijk resulteert in een verminderde functie van het eiwit. Er zijn geen aanwijzingen voor uitgebreide neurodegeneratieve afwijkingen en men gaat ervan uit dat het om een eenmalige neuronale laesie gaat. Het acute begin en de soms acuut optredende verergeringen doen vermoeden dat niet kan worden voldaan aan een plotseling te hoge vraag naar iontransport en dat dit leidt tot schade aan de neuronen. Het blijft de vraag waarom dan vooral dystonie en parkinsonisme ontstaan. Op grond van alle tot nu toe beschreven casussen in de wereldliteratuur zijn diagnostische criteria voorgesteld (zie Tabel 1, pagina 291). 2 De belangrijkste hiervan zijn een abrupt begin (2 uur tot 30 dagen), een rostrocaudale gradiënt en prominente bulbaire verschijnselen. Een positieve familieanamnese is geen absolute vereiste. Tot op heden zijn 4 patiënten beschreven met een de-novo -mutatie. Patiënt A van dit artikel wordt hier voor het eerst beschreven en is de vijfde en jongste patiënt met een de-novo - mutatie. Wanneer patiënten met een klinisch beeld worden gezien zoals hierboven is beschreven, dan dient eerst beeldvormend onderzoek (MRI-scan van de hersenen) en laboratoriumonderzoek gericht op dystonie (TSH, koper, ceruloplasmine en acanthocyten) verricht te worden. Daarnaast is het belangrijk om uit te sluiten dat de klachten zijn ontstaan na medicatiegebruik. Wanneer geen etiologische diagnose kan worden gesteld en de patiënt voldoet aan de 3 minimale criteria (zie Tabel 1, pagina 291), dan kan DNAonderzoek worden verricht. Tot op heden zijn er geen patiënten beschreven met een goede reactie op therapie. De prognose is relatief gunstig, aangezien er bij patiënten in de literatuur meestal één, maar hooguit 2, perioden van verslechtering zijn beschreven. Van de tot nu toe beschreven patiënten kan het merendeel zelfstandig lopen, maar over het functioneren in het dagelijks leven is niets bekend. Conclusie RDP is een autosomaal dominant ziektebeeld met een subacute dystonie en parkinsonisme (voorname- 294

7 6 lijk van de spraak) zonder verdere progressie, waarbij ook de-novo -mutaties zijn beschreven. RDP kan dus optreden zonder een positieve familieanamnese. Het is een aandoening waarvan de prognose redelijk goed bekend is. Het is belangrijk om dit ziektebeeld te herkennen omdat nogal eens onterecht de diagnose conversie wordt overwogen. Referenties 1. De Carvalho AP, Sweadner KJ, Penniston JT, Zaremba J, Liu L, Caton M, et al. Mutations in the Na+/K+ -ATPase alpha3 gene ATP1A3 are associated with rapid-onset dystonia parkinsonism. Neuron 2004;43: Brashear A, Dobyns WB, De Carvalho AP, Borg M, Frijns CJ, Gollamudi S, et al. The phenotypic spectrum of rapid-onset dystonia-parkinsonism (RDP) and mutations in the ATP1A3 gene. Brain 2007;130: Kamphuis DJ, Koelman H, Lees AJ, Tijssen MA. Sporadic rapid-onset dystonia-parkinsonism presenting as Parkinson s disease. Mov Disord 2006;21: Lee JY, Gollamudi S, Ozelius LJ, Kim JY, Jeon BS. ATP1A3 mutation in the first asian case of rapid-onset dystonia-parkinsonism. Mov Disord 2007;22: McKeon A, Ozelius LJ, Hardiman O, Greenway MJ, Pittock SJ. Heterogeneity of presentation and outcome in the Irish rapid-onset dystonia- Parkinsonism kindred. Mov Disord 2007;22: Dobyns WB, Ozelius LJ, Kramer PL, Brashear A, Farlow MR, Perry TR, et al. Rapid-onset dystonia-parkinsonism. Neurology 1993;43: De Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Classification and genetics of dystonia. Lancet Neurol 2002;1: Geyer HL, Bressman SB. The diagnosis of dystonia. Lancet Neurol 2006;5: Tarsy D, Simon DK. Dystonia. N Engl J Med 2006;355: