Samenvatting en algemene discussie

Transcriptie

1 Inleiding Radiotherapie is een belangrijk onderdeel van de behandeling bij borstkanker. Door de toevoeging van radiotherapie is over het algemeen beperktere chirurgie mogelijk, zonder dat de kans op borstkankersterfte toeneemt [1]. Radiotherapie kan echter ook leiden tot acute en late ongewenste neveneffecten. In sommige gevallen kunnen patiënten op lange termijn zelfs overlijden als gevolg van late neveneffecten zoals bijvoorbeeld door schade aan het hart [2]. In de afgelopen tien jaar is binnen de radiotherapie veel nieuwe technologie geïntroduceerd om de lokale tumor controle te verbeteren en de kans op neveneffecten te beperken en op deze wijze de behandeling van borstkanker verder te optimaliseren. Het uiteindelijke doel van de hedendaagse radiotherapie is het verhogen van de kans op overleving terwijl de kwaliteit van leven van patiënten behouden blijft. De kans op neveneffecten kan worden beperkt door de stralingsdosis in het hart, de longen en de andere borst te verlagen en te voorkomen dat de huid en de behandelde borst een hoge stralingsdosis ontvangen. Hoewel nieuwe radiotherapie technieken hieraan een belangrijke bijdrage kunnen leveren, zijn de beperkingen en voor- en nadelen ervan in veel gevallen nog onvoldoende duidelijk. Computer tomografie (CT) maakt het bijvoorbeeld mogelijk om doelgebieden en risico organen in kaart te brengen, terwijl het gebruik van CT beeldinformatie ook kan resulteren in grotere doelvolumes en een hogere stralingsdosis in risico-organen (hoofdstuk 3). Hetzelfde geldt voor de toepassing van intensiteitgemoduleerde radiotherapie (IMRT). Bij deze techniek optimaliseert de computer de dosisverdeling en wordt de voorgeschreven dosis beter tot de doelgebieden beperkt, maar ontvangt tevens meer gezond weefsel een lage stralingsdosis (hoofdstukken 5 en 7). De gevolgen van deze lage stralingsdosis zijn nog onbekend. Hieruit blijkt het belang om de mogelijkheden en toepassingen van nieuwe radiotherapie technieken kritisch te evalueren. Uiteindelijk is het niet de nieuwe technologie zelf, maar de juiste toepassing ervan, die binnen de radiotherapie zal leiden tot een langere complicatievrije overleving van borstkanker patiënten

2 Chapter 8 Daarom was het doel van dit onderzoeksproject verschillende toepassingen van geavanceerde technologie voor radiotherapie bij de behandeling van borstkanker te evalueren en te optimaliseren zodat de stralingsdosis in risicoorganen verder kan worden beperkt en de kans op neveneffecten kan worden verminderd. Het gebruik van borst bestralingstechnieken in Europa De survey in hoofdstuk 2 laat zien dat diverse nieuwe radiotherapeutische technieken relatief snel zijn geïmplementeerd door Europese instituten. In minder dan 10 jaar tijd is bestralingsplanning bij borstkanker verschoven van op röntgendoorlichting gebaseerde bestralingssimulatie en tweedimensionale (2D) bestralingsplanning, naar CT geleide doelgebiedbepaling met driedimensionale conformatie radiotherapie (3D-CRT). Het lijkt erop dat de invoering van CT een grote invloed heeft gehad op de bestraling van borstkanker patiënten, in de eerste plaats omdat door de introductie van CT de beschikbaarheid en toepasbaarheid van anatomische beeldinformatie sterk is toegenomen en doelgebieden en risicoorganen beter in kaart kunnen worden gebracht, ten tweede omdat de nauwkeurigheid van de dosisberekening sterk is toegenomen door het gebruik van CT dichtheidcorrectie. Bovendien maakt CT de toepassing mogelijk van 3D-CRT, computergestuurde (inverse) optimalisering van de dosisverdeling met IMRT en verificatie van de positie van de patiënt tijdens de bestraling door middel van beeld geleide radiotherapie (IGRT). Uit de survey blijkt dat CT geleide radiotherapie in Europa inmiddels standaard wordt toegepast. Alle responderende instituten hebben aangegeven routinematig CT te gebruiken voor de bestralingsplanning. Er blijken echter grote verschillen te bestaan in de wijze van toepassing. Bij de doelgebiedbepaling bijvoorbeeld worden door verschillende instituten verschillende methodes en procedures gebruikt. Daardoor kunnen de doelgebieden per instituut verschillen. Deels kunnen de verschillen worden verklaard uit het feit dat sommige anatomische structuren op CT beelden moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn, maar ook worden in verschillende instituten verschillende anatomische referenties

3 gebruikt tijdens de bepaling van het doelgebied. De beschikbaarheid van chirurgische clips varieert sterk en er zijn verschillen van mening over welke structuren onderdeel zouden moeten zijn van de doelgebieden. Eerdere studies toonden reeds aan dat doelgebieden door radiotherapeuten op verschillende manieren worden bepaald [3]. Een breed scala aan marges wordt gebruikt om rekening te houden met microscopische tumor uitbreiding en positieonzekerheden tijdens de bestraling. Het verschillend gebruik van marges vloeit voort uit het feit dat hierover nog maar weinig bekend is. Zo bestaat er geen marge waarbij met zekerheid kan worden gesteld dat zich daarbuiten geen tumorhaarden bevinden [4-6]. Het is bovendien onduidelijk of de marge voor microscopische uitbreiding van invloed is op de kans dat de tumor terugkeert [7]. De survey laat ook zien dat deelname aan klinische studies leidt tot meer overeenstemming tussen instituten. In klinische studies wordt het gebruik van specifieke marges namelijk vaak voorgeschreven. Een ander voordeel is dat richtlijnen van klinische studies meestal niet alleen bij studie patiënten worden toegepast, maar ook bij de overige patiënten. Door deel te nemen aan studies worden daarom meer patiënten volgens internationale richtlijnen behandeld en wordt de behandeling van meer patiënten getoetst aan internationale kwaliteitsnormen. Terwijl marges voor microscopische uitbreiding zoveel mogelijk gebaseerd dienen te zijn op resultaten van klinische studies, moeten marges voor positieonzekerheden tijdens de bestraling gebaseerd zijn op eigen onderzoek en metingen en overeenstemmen met de onzekerheden die in de dagelijkse praktijk van toepassing zijn. Vooral wanneer de stralingsdosis met hoge nauwkeurigheid tot de doelgebieden wordt beperkt, zoals met 3D-CRT en IMRT, is een juiste keus van marges cruciaal omdat deze bepalend kan zijn voor het succes van de behandeling en de kans dat neveneffecten optreden. CT biedt de mogelijkheid om de risico-organen beter in kaart te brengen waardoor tijdens de bestralingsplanning met de dosis in deze organen rekening kan worden gehouden. Tevens kunnen bij behandeling met IMRT voor de verschillende

4 Chapter 8 risico-organen dosisdoelstellingen ingesteld worden waardoor gestreefd kan worden naar een optimale dosisverdeling in de patiënt (hoofdstukken 5 en 7). De meeste instituten blijken gebruik te maken van specifieke criteria waaraan bestralingsplanningen dienen te voldoen. Tot deze criteria behoren onder andere maximale dosiswaarden voor hart, longen en in sommige gevallen de andere borst. Hieruit blijkt dat in de praktijk steeds meer moeite wordt gedaan om de dosis in risico-organen te beperken en de nadelige effecten van de bestraling te verminderen. De definiëring van risico-organen dient echter wel op een consistente wijze te worden uitgevoerd. Wanneer dit niet het geval is of wanneer risico-organen anders worden gedefinieerd dan in de literatuur gebruikelijk is, zijn dosisdoelstellingen voor risico-organen minder goed toepasbaar of zelfs geheel onbruikbaar. Er is daarom grote behoefte aan internationale richtlijnen voor de definiëring van risico-organen en deze dienen consequent te worden gevolgd, zowel binnen het onderzoek als in de dagelijkse praktijk. Hoewel een meerderheid van de instituten specifieke criteria gebruikt om risico-organen te sparen, is de variatie in feitelijk gebruikte criteria groot. Onderzoek is nodig om de dosistoleranties van risico-organen met grotere nauwkeurigheid vast te stellen. De vastgestelde dosistoleranties kunnen vervolgens worden vertaald in dosiscriteria voor risicoorganen die tijdens de bestralingsplanning kunnen worden gebruikt om de kans op neveneffecten te verlagen. Inverse optimalisatie van de dosisverdeling met IMRT wordt momenteel toegepast in ongeveer een derde van de instituten. Slechts een klein deel van de instituten gebruikt IMRT voor alle patiënten. Het gebruik van handmatige optimalisatie met 3D-CRT wordt veel vaker gebruikt en kan worden beschouwd als de standaard methode. Hoewel studies hebben aangetoond dat IMRT bij borstkanker leidt tot een meer gelijkmatige dosisverdeling in de doelgebieden en een lagere dosis in risico-organen [8], wordt deze techniek in de praktijk dus nog slechts op beperkte schaal toegepast. Een reden hiervoor kan zijn dat de implementatie van IMRT extra eisen stelt aan de kennis en ervaring van personeel. Ook moet meestal in kostbare nieuwe apparatuur worden geïnvesteerd, hetgeen niet door alle Europese instituten kan worden opgebracht. Bovendien zijn er nog

5 weinig resultaten beschikbaar afkomstig van klinische studies waaruit blijkt dat IMRT bij borstkanker patiënten tot betere behandelresultaten leidt dan 3D-CRT. De survey maakt duidelijk dat in korte tijd diverse nieuwe technieken zijn geïntroduceerd en geïmplementeerd zonder dat de voor- en nadelen daarvan volledig duidelijk zijn. De toekomst zal daarom moeten uitwijzen of de technologische vooruitgang ook inderdaad heeft geleid tot vooruitgang in de behandeling van borstkanker. Ondertussen bestaan er aanzienlijke verschillen tussen instituten met betrekking tot de toepassing van de nieuwe technologie. Bij het beschikbaar komen van meer gegevens over dosistoleranties van risico-organen en de lokalisaties van tumorterugkomst kan met behulp van bestralingsplanning studies een inschatting worden gemaakt van de mate waarin de verschillende factoren van invloed zijn. Van 2D naar 3D CT geleide radiotherapie Bestraling van de borst wordt al sinds lange tijd uitgevoerd met schuin invallende bestralingsbundels die langs de borstwand schampen. Tot voor kort werden deze bundels bepaald aan de hand van de zichtbare borst, de voelbare klierschijf en röntgen doorlichting, terwijl bestralingsplanning bestond uit eenvoudige 2D dosisberekeningen beperkt tot slechts een enkele dwarsdoorsnede van de borst [9]. De introductie van CT veranderde veel binnen de radiotherapie. Door de beschikbaarheid van CT beeldinformatie werd een 3D bepaling van de doelgebieden mogelijk en kon 3D-CRT worden toegepast. Weinig is echter bekend over de gevolgen van deze verschuiving. Komt de tumor nu minder vaak terug? Is de dosis in risico-organen lager? Dit proefschrift (hoofdstuk 3) toont aan dat doelgebieden gebaseerd op CT gemiddeld groter zijn, waardoor met 3D-CRT vaak grotere delen van het hart en de longen worden bestraald dan met conventionele 2D bestralingsplanning. Dit is een belangrijke constatering, omdat vaak wordt aangenomen dat de invoering van CT in combinatie met 3D-CRT heeft geleid tot een effectievere afscherming en een lagere stralingsdosis in risico-organen [10]. Waarschijnlijk zijn de doelgebieden tegenwoordig groter doordat op CT beelden moeilijk onderscheid kan worden

6 Chapter 8 gemaakt tussen borstklierweefsel en het omringende vetweefsel. Dit leidt er regelmatig toe dat ook een deel van het vetweefsel, voor alle zekerheid, wordt opgenomen in de doelgebieden, wat dan resulteert in grotere doelgebieden. Andere onderzoekers toonden reeds aan dat er grote onderlinge verschillen bestaan tussen de doelgebieden die door verschillende radiotherapeuten worden bepaald [11]. Dit roept de vraag op of radiotherapie na de invoering van CT adequater is geworden en tot een betere tumorcontrole leidt, of dat deze juist leidt tot meer neveneffecten. Wanneer toekomstig onderzoek uitwijst dat ruimere doelgebieden inderdaad effectiever zijn, wordt het beperken van de dosis in risico-organen een nog grotere uitdaging. Er dient in de tussentijd echter wel een consensus te worden bereikt over de wijze waarop doelgebieden worden bepaald. Vooral bij het gebruik van technieken zoals 3D-CRT en IMRT, waarbij de dosis met grote nauwkeurigheid tot de doelgebieden kan worden beperkt, is een weloverwogen afbakening van de doelgebieden essentieel omdat deze directe invloed heeft op de stralingsdosis in risico-organen. Het is gebleken dat met magnetische resonantie beeldvorming (MRI) veel beter onderscheid kan worden gemaakt tussen borstklierweefsel en vetweefsel [12]. Doelgebieden zouden met een combinatie van MRI en CT mogelijk kleiner kunnen zijn dan bij gebruik van CT alleen, terwijl er tevens een grotere mate van onderlinge overeenstemming is over de bepaalde doelgebieden. Het verdient dan ook aanbeveling om de toepassingen van MRI bij borstsparende radiotherapie verder te onderzoeken. Wanneer MRI echter niet beschikbaar is en enkel gebruik kan worden gemaakt van CT, kan het gebruik van specifieke anatomische referenties, oriëntatiepunten en geïmplanteerde markers (zoals chirurgische clips) leiden tot een meer consistente bepaling van de doelgebieden. Ook mag worden aangenomen dat er sprake is van een leercurve en dat regelmatig overleg en wederzijdse feedback de onderlinge overeenstemming kunnen vergroten. De omvang van het operatieholte doelgebied na borstsparende chirurgie kan mogelijk beperkt worden wanneer uitgebreidere pathologiegegevens beschikbaar zijn. Wanneer de exacte tumorlocatie in het verwijderde borstweefsel beter bekend

7 is, kan deze informatie gebruikt worden tijdens het bepalen van de marges voor microscopische uitbreiding, die dan niet in alle richtingen hetzelfde hoeven te zijn, maar in bepaalde richtingen kunnen worden beperkt [6]. Mogelijk leidt dit tot kleinere doelgebieden, met een lagere stralingsdosis in risico-organen, maar met een gelijkblijvende kans op tumorcontrole. Echter, het succes van deze methode is sterk afhankelijk van een goede multidisciplinaire samenwerking en communicatie tussen (plastisch) chirurgen, radiologen, pathologen en radiotherapeuten. Uiteindelijk zal het langdurig volgen van behandelde borstkanker patiënten moeten uitwijzen of de invoering van CT geleide doelgebiedbepaling in combinatie met 3D-CRT heeft geleid tot een langere complicatievrije overleving. Simultaan geïntegreerde boost In de meeste Europese instituten ontvangt de gehele borst bij borstsparende therapie een totale dosis van 50 Gy, in 25 fracties van 2 Gy, waarna het operatieholte doelgebied nog een extra dosis (een boost) ontvangt van 10 tot 20 Gy in 5 tot 10 fracties van 2 Gy (hoofdstuk 2). Er is echter een tendens om het totale aantal fracties te verminderen en de dosis per fractie te verhogen (hypofractionering). In het Verenigd Koninkrijk wordt bestraling van de gehele borst vaak voorgeschreven in 15 fracties van 2,67 Gy en in Nederland maken 8 van de 21 instituten gebruik van een simultaan geïntegreerde boost (SIB). Met een SIB, worden de gehele borst en het operatieholte doelgebied gelijktijdig bestraald met een enkel bestralingsplan dat tijdens iedere fractie wordt gegeven. In dit proefschrift wordt een schema van 28 fracties voorgesteld waarbij de gehele borst dagelijks 1,81 Gy ontvangt en het operatieholte doelgebied dagelijks 2,3 Gy. Hierbij zijn patiënten een week eerder klaar met hun behandeling dan bij een conventioneel schema van 25 bestralingen van de gehele borst gevolgd door 8 boost bestralingen. Volgens berekeningen is kans op tumorcontrole met beide schema s gelijk [13]. In het Verenigd Koninkrijk zijn studies gedaan die aantonen dat hypofractionering een vergelijkbare kans geeft op tumor controle en neveneffecten als conventionele fractionering [14]. De verwachting is daarom dat een toenemend

8 Chapter 8 aantal patiënten zal worden behandeld met hypofractionering, omdat daarmee minder bestralingssessies nodig zijn, patiënten minder vaak hoeven te reizen en de impact op het dagelijkse leven van patiënten dus kleiner kan zijn. Recent onderzoek toont aan dat de stralingsgevoeligheid van borstkanker waarschijnlijk lager is dan tot dusver werd aangenomen [15]. Als dit werkelijk het geval is, wordt met het voorgestelde SIB schema een hogere equivalente dosis in 2 Gy fracties gegeven aan het operatieholte doelgebied dan met het conventionele referentieschema. Aangenomen dat een hogere dosis effectiever is, zou de kans dat de tumor in de operatieholte terugkomt met een SIB dus lager kunnen zijn. In dit proefschrift wordt aangetoond dat de dosisverdeling met een 3D-CRT- SIB gunstiger is dan met een 3D-CRT afzonderlijke boost (hoofdstuk 4). Bij een afzonderlijke bestralingsplanning wordt tijdens het construeren van het borst bestralingsplan geen rekening gehouden met het boost bestralingsplan en andersom. Een SIB bestralingsplan is daardoor veel efficiënter. Bundelafscherming kan bijvoorbeeld vrijwel zonder marges rond het boost doelgebied worden geplaatst, waardoor de overtollige hoeveelheid straling buiten het boost doelgebied vele malen kleiner kan zijn. Bovendien ontvangen het hart en de longen bij een SIB een lagere dosis. Een groot deel van de behandelde borst krijgt een lagere dosis per bestralingsfractie. Het is goed mogelijk dat hierdoor relatief weinig acute huidreacties worden waargenomen met een SIB [16,17]. Ook blijkt dat een 3D- CRT-SIB eenvoudig kan worden geïmplementeerd ter vervanging van een 3D-CRT afzonderlijke boost. In dit proefschrift wordt dan ook voorgesteld om bij borstsparende radiotherapie standaard gebruik te maken van een SIB. Voordat tot implementatie wordt overgegaan dienen een aantal zaken in overweging te worden genomen: Ten eerste, met een SIB wordt minder overtollig borstweefsel buiten het boost doelgebied bestraald. Eventuele microscopische tumorhaarden vlak buiten het doelgebied die normaal gesproken 'per ongeluk' werden geëlimineerd, ontvangen met een SIB mogelijk minder straling. Dit vraagt om een weloverwogen bepaling van het boost doelgebied. Ten tweede, doordat de bestraling beter tot het doelgebied wordt beperkt is het noodzakelijk de dagelijkse positionering van de patiënt met de grootste nauwkeurigheid uit te voeren

9 Positieverificatie op basis van alleen schampende megavolt bundels is hierbij waarschijnlijk onvoldoende en bij voorkeur dient tevens een voorachterwaarts gerichte verificatiebundel te worden gebruikt [18]. Wanneer gouden markers in de operatieholte worden achtergelaten kunnen deze de nauwkeurigheid van megavolt positieverificatie mogelijk nog verder vergroten. Met behulp van een cone-beam CT, welke is bevestigd aan het bestralingstoestel, kan positieverificatie verder worden verbeterd omdat hiermee tevens zachte weefsels en operatieclips kunnen worden afgebeeld [19]. Ten derde is aangetoond dat de vorm en grootte van de borst kunnen veranderen gedurende de weken van bestraling [20]. Wanneer dergelijke veranderingen worden geconstateerd dient opnieuw een CT te worden gemaakt en dient het bestralingsplan te worden aangepast aan de nieuwe omstandigheden. Inverse optimalisatie met IMRT In hoofdstuk 4 van dit proefschrift wordt aangetoond dat een 3D-CRT-SIB zorgt voor een aanzienlijke beperking van de overtollige dosis buiten het boost doelgebied. Andere onderzoekers stelden reeds voor een invers geoptimaliseerde IMRT-SIB te gebruiken [21]. Studies die voor bestraling van alleen de borst een vergelijking maakten tussen IMRT en 3D-CRT bestralingsplanningen, laten met IMRT een meer gelijkmatige dosisverdeling zien in de doelgebieden en een lagere dosis in risico-organen [22]. De vraag rijst of invers geoptimaliseerde IMRT ook in het geval van een SIB voordelen biedt ten opzichte van handmatig geoptimaliseerde 3D-CRT. De bevindingen in hoofdstuk 5 laten zien dat IMRT-SIB over het algemeen resulteert in een kleine verlaging van de dosis in het hart en de longen en dat minder borstweefsel 107% van de voorgeschreven borstdosis ontvangt. Dit blijkt echter uit resultaten die zijn gebaseerd op de totale groep van 30 patiënten. De werkelijke verschillen tussen IMRT-SIB en 3D-CRT-SIB blijken sterk te variëren van patiënt tot patiënt. Het blijkt dat de toegevoegde waarde van IMRT minimaal is bij patiënten met een relatief klein boost volume en bij patiënten met relatief weinig hartweefsel in de bestralingsvelden. De enigszins lagere longdosis met

10 Chapter 8 IMRT-SIB zal volgens voorspellende modellen voor longschade niet resulteren in een verminderde kans op bepaalde neveneffecten in de long. Aangezien de kosten van IMRT over het algemeen hoger zijn dan die van 3D- CRT en de uitvoering van IMRT extra personeel, specifieke kennis en kostbare apparatuur kan vereisen [23], is het een interessante bevinding dat alleen specifieke groepen patiënten profiteren van een IMRT-SIB, en dat een SIB met 3D- CRT bij veel patiënten tot vergelijkbare resultaten leidt. Instituten die de beschikking hebben over IMRT, maar nog niet in staat zijn om het bij alle borstkanker patiënten te gebruiken, kunnen ervoor kiezen om IMRT-SIB alleen te gebruiken bij patiënten die daar waarschijnlijk het meest van profiteren en die op basis van specifieke kenmerken kunnen worden geselecteerd. Bestraling met elektronen en fotonen Het voordeel van bestraling met elektronen, in vergelijking met fotonen, is dat de dosis met de diepte snel afneemt. Dit biedt grote voordelen bij de bestraling van oppervlakkig gelegen doelgebieden met vlak daarachter gelegen risico-organen [24]. In hoofdstuk 6 van dit proefschrift blijkt dat wanneer niet alleen de borst of borstwand maar tevens de regionale lymfklieren dienen te worden bestraald (locoregionale radiotherapie) de bestralingsvelden over het algemeen groter zijn en risico-organen een hogere dosis kunnen ontvangen. Een deel van het doelgebied is bij deze bestraling oppervlakkig gelegen en zowel het hart als de longen liggen vlak achter het doelgebied. Tevens grenst het doelgebied vaak aan de andere borst. In de hoofdstukken 6 en 7 wordt aangetoond dat bestraling met een combinatie van elektronen en fotonen een verlaging van de dosis in het hart mogelijk maakt en dat de dosis in de andere borst veel beter kan worden beperkt dan bij bestraling met fotonen alleen. Dit blijkt het geval te zijn bij de toepassing van zowel 3D-CRT als IMRT [25,26]. Hoewel de dosis in het hart ook verlaagd kan worden met IMRT met alleen fotonen, wordt daarbij ook een aanzienlijk deel van de andere borst bestraald. Dit is een punt van zorg omdat recente studies hebben bevestigd dat een relatief lage stralingsdosis reeds tumoren kan doen ontstaan in de andere borst [2,27]

11 Hoewel bestraling met elektronen regelmatig wordt gebruikt bij de behandeling van borstkanker, gebeurt dit zelden in combinatie met 3D-CRT bestralingsplanning. Oftewel, de vorm van de elektronenbundel wordt meestal niet aangepast aan de vorm van een 3D doelgebied en de dosisverdeling wordt meestal niet geoptimaliseerd. Bij borstsparende therapie worden elektronen regelmatig gebruikt voor de boost bestraling, en bij locoregionale radiotherapie worden elektronen vaak gebruikt voor bestraling van de borstwand en/of de lymfklieren die langs het borstbeen liggen [28]. In deze gevallen worden elektronen echter niet optimaal gebruikt. De bestralingsbundels worden namelijk meestal bepaald aan de hand van visuele inspectie, palpatie en röntgendoorlichting. In dit proefschrift wordt het gebruik van elektronen voorgesteld in combinatie met 3D-CRT bestralingsplanning. Door effectief gebruik te maken van afscherming in de elektronenbundels kunnen risico-organen beter worden gespaard en met behulp van CT geleide bestralingsplanning kan de optimale elektronen energie worden bepaald. Bovendien maakt 3D-CRT het mogelijk een optimale mix te kiezen van elektronen en fotonen (hoofdstuk 6). Een nadeel van bestraling met elektronen is dat de huid een hogere dosis krijgt dan bij bestraling met fotonen. Wanneer alleen elektronen worden gebruikt kan dit leiden tot blijvende huidreacties zoals een verkleurde huid of verwijding van bloedvaten in de huid [29]. Door een mix van elektronen en fotonen te gebruiken kan het risico van dergelijke effecten worden beperkt. Een ander nadeel ontstaat wanneer een elektronenbundel grenst aan een fotonenbundel. In het grensgebied kunnen kleine gebieden een sterk verhoogde stralingsdosis ontvangen, tot wel 150% van de beoogde dosis, waardoor de kans bestaat dat ter plaatse onder de huid na verloop van tijd bindweefselvorming optreedt [30]. Terwijl dit probleem bij gebruik van 3D-CRT moet worden geaccepteerd teneinde de dosis in het hart en de andere borst te beperken, wordt in hoofdstuk 7 aangetoond dat door 3D-CRT bestralingsplanning met elektronen te combineren met IMRT bestralingsplanning met fotonen het probleem van de kleine gebieden met een hoge dosis grotendeels kan worden opgelost

12 Chapter 8 Waarom worden de voordelen van elektronen in combinatie met 3D-CRT bestralingsplanning niet vaker benut? Ten eerste omdat het toedienen van gecombineerde fotonen- en elektronen bestraling nogal complex is. Tijdens de dagelijkse positionering van de patiënt dienen de bestralingsbundels zorgvuldig uitgelijnd en op elkaar aangesloten te worden om zo te voorkomen dat in de grensvlakken over- of onderdoseringen ontstaan. Omdat met de huidig beschikbare apparatuur voor positieverificatie de positie van elektronenbundels niet gecontroleerd kan worden, moeten tijdens een simulatiesessie referentielijnen worden aangebracht op de huid van de patiënt. De dagelijkse positionering van de patiënt wordt op basis van deze referentielijnen uitgevoerd. In de tweede plaats ondersteunt de bestralingsplanning software van slechts een beperkt aantal fabrikanten momenteel Monte Carlo dosisberekening voor elektronen. Deze methode van dosisberekening is essentieel voor een betrouwbare bestralingsplanning met elektronen. Het onderzoek voor dit proefschrift werd uitgevoerd met een research versie van het Pinnacle 3 bestralingsplanning systeem, waarin dergelijke berekeningen worden ondersteund voor onderzoeksdoeleinden. Hopelijk vormt dit proefschrift voor fabrikanten de aanleiding om in toekomstige klinisch bruikbare versies van hun bestralingsplanning software standaard ondersteuning te bieden voor Monte Carlo elektronen dosisberekening. Vergelijken van bestralingstechnieken In dit proefschrift worden onder verschillende omstandigheden diverse bestralingstechnieken met elkaar vergeleken. Uit de literatuur blijkt dat er veel manieren zijn om dergelijke vergelijkingen uit te voeren en auteurs komen daarbij tot verschillende conclusies [31,32]. Om een eerlijke vergelijking mogelijk te maken en om te kunnen vaststellen in welke mate risico-organen worden gespaard met verschillende bestralingstechnieken, moet een dergelijke vergelijking aan bepaalde voorwaarden voldoen. Zo dienen met iedere bestralingstechniek dezelfde doelgebieden te worden bestraald, dienen criteria te zijn opgesteld voor de bestraling van de doelgebieden en dient met gebruik van elke bestralingstechniek

13 in dezelfde mate aan de opgestelde criteria te worden voldaan. Wanneer afscherming in bestralingsbundels kan worden toegepast, dient deze bij elke bestralingstechniek te worden gebruikt voor een optimale bescherming van risicoorganen. Doordat aan deze voorwaarden wordt voldaan in het huidige proefschrift, maar in sommige andere studies niet [31,33], kan het zijn dat de studieresultaten soms niet overeenkomen. Ook blijkt in hoofdstuk 5 van dit proefschrift dat een bestralingstechniek in verschillende groepen patiënten tot verschillende resultaten kan leiden. Twee verschillende bestralingstechnieken kunnen bij de ene patiënt resulteren in een vergelijkbare stralingsdosis in het hart terwijl bij een andere patiënt de stralingsdosis in het hart per techniek kan verschillen. Dit maakt duidelijk dat studieresultaten worden beïnvloed door de manier waarop patiënten voor de studie worden geselecteerd. Ook in dit proefschrift werden voor sommige onderzoeken patiënten geselecteerd. Hierbij werd gestreefd naar een zo gelijkmatig mogelijke verdeling van borstvormen, borstmaten en een evenredig verdeelde hoeveelheid hart in de bestralingsvelden. Een andere factor die verschillen in studieresultaten kan verklaren is de gebruikte IMRT optimalisatie methode [33,34]. Dit wordt ook duidelijk in hoofdstuk 7, waar IMRT met elektronen en fotonen wordt vergeleken met IMRT met alleen fotonen. Wanneer voor beide bestralingstechnieken dezelfde dosisdoelstellingen worden gebruikt, wordt met beide bestralingstechnieken een vergelijkbaar resultaat bereikt. Echter, strengere doelstellingen ter verlaging van de dosis in de andere borst zorgen bij IMRT met alleen fotonen voor een hogere dosis in het hart, terwijl deze instelling bij IMRT met elektronen en fotonen de dosis in de andere borst verlaagt zonder dat dit leidt tot een hogere dosis in het hart. In studies van andere onderzoekers werden de dosisdoelstellingen soms niet voor elke techniek afzonderlijk aangepast. De resultaten van die studies worden dan ook voor een groot deel bepaald door de gekozen dosisdoelstellingen. Dit proefschrift geeft een beter beeld van de werkelijke mogelijkheden van diverse bestralingstechnieken, omdat de dosisdoelstellingen voor elke bestralingstechniek afzonderlijk worden aangepast. Hierdoor wordt voor elke bestralingstechniek een zo goed mogelijk resultaat bereikt

14 Chapter 8 Om bestralingstechnieken te kunnen vergelijken wordt meestal de dosis in risico-organen geëvalueerd. Vaak is moeilijk te bepalen wat de beste techniek is, omdat er regelmatig een zekere mate van competitie heerst tussen verschillende organen. Het sparen van het ene orgaan leidt er vaak automatisch toe dat een ander orgaan een hogere dosis krijgt. In hoofdstuk 7 blijkt voor IMRT met alleen fotonen dat een verlaging van de dosis in de andere borst leidt tot een verhoging van de dosis in het hart. En wat is dan de beste oplossing? Een verhoging van de dosis in de andere borst kan daar borstkanker veroorzaken en een hogere dosis in het hart kan op lange termijn leiden tot hartschade [2]. Voor het maken van een optimaal bestralingsplan moet dus bekend zijn in welke volgorde van prioriteit de verschillende risico-organen moeten worden gespaard. Deze prioriteiten moeten consequent worden toegepast bij de optimalisatie van elke techniek binnen het onderzoek. Ook is er binnen een orgaan vaak sprake van een competitie tussen verschillende onderdelen van dat orgaan. Zo kan IMRT bijvoorbeeld de gebieden in het hart met een relatief hoge dosis verkleinen terwijl daarbij grotere delen van het hart juist een lage dosis ontvangen. Het selecteren van de gunstigste bestralingstechniek wordt nog verder bemoeilijkt doordat de kans op neveneffecten niet voor iedere patiënt hetzelfde is. Door anatomische verhoudingen kan het bij sommige patiënten extra moeilijk zijn om een bepaald orgaan te sparen. Ook kunnen bepaalde risico-organen bij aanvang van de bestraling reeds verzwakt zijn door ziekten of door andere behandelingen. Er is bovendien nog maar weinig bekend over de precieze gevolgen van een bepaalde stralingsdosis in (delen van) risico-organen en de kans dat hierdoor bepaalde neveneffecten optreden. Hoewel er diverse modellen zijn ontwikkeld om op basis van de dosisverdeling in risico-organen voorspellingen te doen over de kans op neveneffecten [35,36], zijn deze modellen in de meeste gevallen nog onvoldoende nauwkeurig. Er ligt daarom een enorme uitdaging in het langdurig volgen van bestraalde patiënten, het nauwkeurig documenteren van neveneffecten en het leggen van verbanden met specifieke bestralingsgegevens. Met behulp van deze gegevens kunnen bestaande modellen gevalideerd en nieuwe modellen ontwikkeld worden. Uiteindelijk zal men hierdoor beter in staat worden geteld om

15 bestralingsplannen te maken waarin met diverse patiënt- en techniek gebonden factoren rekening wordt gehouden, de kans op neveneffecten zo klein mogelijk is en waarbij de doelgebieden zo adequaat mogelijk worden bestraald. Toekomstperspectieven In hoofdstuk 5 van dit proefschrift werd reeds duidelijk dat patiënten in verschillende mate profiteren van verschillende bestralingstechnieken. In de toekomst zal radiotherapie voor borstkanker waarschijnlijk steeds vaker worden afgestemd op individuele eigenschappen van patiënten. Door gebruik te maken van zogenaamde voorspellende analyses, kan het genetisch profiel van de patiënt in kaart worden gebracht, kan de delingssnelheid van cellen worden bepaald en kan de intrinsieke stralingsgevoeligheid van weefsels worden vastgesteld [37,38]. Deze factoren zullen naar verwachting in toenemende mate worden gebruikt om voor individuele patiënten de optimale behandeling te kiezen. Nieuwe technologie zal zich richten op betere beeldvorming zodat beter onderscheid kan worden gemaakt tussen afzonderlijke anatomische structuren. Hierdoor kunnen doelgebieden nauwkeuriger worden bepaald. Wanneer het mogelijk wordt om minuscule tumorhaarden af te beelden kan op basis van deze informatie de bepaling van doelgebieden mogelijk nog verder worden verbeterd. Geavanceerde beeldvorming zal in combinatie met geometrische pathologieinformatie leiden tot het gebruik van marges voor microscopische tumoruitbreiding die niet meer noodzakelijkerwijs in alle richtingen hetzelfde zijn, maar op basis van het risico op tumorterugkomst kunnen variëren in de verschillende richtingen. De marges voor de positieonzekerheden tijdens de bestraling zullen kleiner worden doordat de stralingsdosis met grotere nauwkeurigheid aan patiënten kan worden toegediend. Hierbij spelen nieuwe technieken zoals cone-beam CT, online positieverificatie, 3D dosis verificatie, maar ook gouden markers een grote rol. Terwijl de huidige focus ligt op een zo gelijkmatig mogelijke dosisverdeling in de doelgebieden, zal deze langzaam maar zeker verschuiven naar een opzettelijk ongelijkmatige dosisverdeling met een hogere dosis in gebieden met een hoog risico op tumorterugkomst en een lagere dosis in gebieden met een lager risico

16 Chapter 8 Gerandomiseerde klinische studies zullen hopelijk aantonen dat patiënten met borstkanker in een vroeg stadium profiteren van gedeeltelijke borstbestraling, welke wordt beperkt tot de operatieholte met een bepaalde marge, met een hogere dosis per fractie, minder bestralingsessies en een betere sparing van risico-organen. De kans op hartschade kan verder worden verminderd door patiënten te laten inademen en vervolgens met ingehouden adem te bestralen [39]. Het hart beweegt dan naar beneden en bevindt zich tijdens de bestraling op grotere afstand van de bestralingsbundels. Hierdoor kan de dosis in het hart worden beperkt. Hopelijk krijgt Nederland binnenkort beschikking over een faciliteit voor protonenbestraling. Studies hebben aangetoond dat bestraling met protonen leidt tot een dosis in risico-organen die vele malen lager is dan met de huidig beschikbare stralingssoorten. Wanneer bijvoorbeeld de borstwand en de regionale lymfklieren worden bestraald met protonen kunnen risico-organen veel beter gespaard worden dan met de momenteel beschikbare IMRT technieken [40,41]. Met de nieuwste bestralingstechnieken voor protonen is het mogelijk de doelgebieden als het ware in te kleuren met dosis terwijl de onderliggende risicoorganen bijna volledig worden gespaard. Wanneer deze nieuwe technologie beschikbaar komt kunnen ook patiënten met borstkanker hiervan profiteren. Mogelijk wordt de complicatievrije overleving van borstkanker patiënten door de toepassing van protonenbestraling verlengd. Conclusies In minder dan 10 jaar tijd heeft binnen de radiotherapie een verschuiving plaatsgevonden van conventionele bestralingssimulatie met röntgendoorlichting en 2D bestralingsplanning naar CT geleide bepaling van het doelgebied en 3D-CRT bestralingsplanning. Doelgebiedbepaling met CT blijkt te resulteren in grotere bestraalde gebieden doordat met CT onvoldoende onderscheid kan worden gemaakt tussen borstweefsel en vetweefsel. Tevens is men het er niet over eens welke afgebeelde structuren onderdeel moeten zijn van het boost doelgebied. Dankzij CT kunnen echter wel geavanceerde bestralingstechnieken zoals 3D-CRT en IMRT worden toegepast. Risico-organen kunnen in kaart worden gebracht en

17 bestralingstechnieken kunnen zodanig worden geoptimaliseerd dat de dosis in risico-organen wordt verlaagd. Bij borstsparende therapie leidt het gebruik van een simultaan geïntegreerde boost in plaats een afzonderlijk geplande boost tot een efficiënter bestralingsplan waarbij de overtollige dosis buiten het boost doelgebied aanzienlijk wordt verminderd en er minder bestralingen nodig zijn. Met een IMRT-SIB is de stralingsdosis in hart en longen over het algemeen iets lager en is de dosis in de behandelde borst over het algemeen iets gelijkmatiger verdeeld dan met een 3D-CRT-SIB. De toegevoegde waarde van IMRT-SIB verschilt echter sterk van patiënt tot patiënt. IMRT-SIB heeft vooral meerwaarde bij patiënten met een groter dan gemiddeld boost doelgebied en bij patiënten met een relatief groot deel van het hart in de bestralingsbundels. Wanneer tevens regionale lymfklieren worden bestraald, zijn de benodigde bestralingsvelden meestal groter en neemt de dosis in risico-organen vaak toe. Hierbij blijkt 3D-CRT met een combinatie van elektronen en fotonen te resulteren in een lagere dosis in het hart en de andere borst dan 3D-CRT met alleen fotonen. Door IMRT met fotonen te combineren met 3D-CRT met elektronen kan de dosis in zowel het hart als de andere borst beperkt worden. Bij gebruik van IMRT met alleen fotonen kan de dosis in het hart alleen worden beperkt wanneer wordt geaccepteerd dat een groot deel van de andere borst een lage dosis ontvangt. Met IMRT kan de voorgeschreven dosis beter tot het doelgebied worden beperkt dan met 3D-CRT, maar ontvangt meer gezond weefsel een lage dosis. De resultaten van dit onderzoek kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan een verbetering van de kwaliteit van radiotherapie bij patiënten met borstkanker

18 Chapter 8 References / Referenties 1. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366: Hooning MJ, Aleman BM, van Rosmalen AJ, et al. Cause-specific mortality in longterm survivors of breast cancer: A 25-year follow-up study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Hurkmans CW, Borger JH, Pieters BR, et al. Variability in target volume delineation on CT scans of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50: Holland R, Veling SH, Mravunac M, et al. Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas. Implications for clinical trials of breast-conserving surgery. Cancer 1985;56: Faverly DR, Hendriks JH, Holland R. Breast carcinomas of limited extent: frequency, radiologic-pathologic characteristics, and surgical margin requirements. Cancer 2001;91: Stroom J, Schlief A, Alderliesten T, et al. Using histopathology breast cancer data to reduce clinical target volume margins at radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74: Jones HA, Antonini N, Hart AA, et al. Impact of Pathological Characteristics on Local Relapse After Breast-Conserving Therapy: A Subgroup Analysis of the EORTC Boost Versus No Boost Trial. J Clin Oncol 2009;27: Harsolia A, Kestin L, Grills I, et al. Intensity-modulated radiotherapy results in significant decrease in clinical toxicities compared with conventional wedge-based breast radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: Veronesi U, Zucali R, Luini A. Local control and survival in early breast cancer: the Milan trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12: Hurkmans CW, Cho BC, Damen E, et al. Reduction of cardiac and lung complication probabilities after breast irradiation using conformal radiotherapy with or without intensity modulation. Radiother Oncol 2002;62: Struikmans H, Warlam-Rodenhuis C, Stam T, et al. Interobserver variability of clinical target volume delineation of glandular breast tissue and of boost volume in tangential breast irradiation. Radiother Oncol 2005;76: Rakow-Penner R, Daniel B, Yu H, et al. Relaxation times of breast tissue at 1.5T and 3T measured using IDEAL. J Magn Reson Imaging 2006;23:

19 13. Joiner MC, van der Kogel AJ. The linear-quadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect relationships. In: Steel GG, editor. Basic Clinical Radiobiology. 2 nd edition. London: Arnold; Bentzen SM, Agrawal RK, Aird EG, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol 2008;9: Owen JR, Ashton A, Bliss JM, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: longterm results of a randomised trial. Lancet Oncol 2006;7: Freedman GM, Anderson PR, Li J, et al. Intensity modulated radiation therapy (IMRT) decreases acute skin toxicity for women receiving radiation for breast cancer. Am J Clin Oncol 2006;29: Vicini FA, Sharpe M, Kestin L, et al. Optimizing breast cancer treatment efficacy with intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Sijtsema NM, van Dijk-Peters FBJ, van der Wee RPJ, et al. Position verification of breast cancer patients treated with a conformal simultaneously integrated boost (SIB) technique (Abstract). Radiother Oncol 2008;88:S Penninkhof J, Quint S, Boer H, et al. Surgical clips for position verification and correction of non-rigid breast tissue in simultaneously integrated boost (SIB) treatments. Radiother Oncol 2009;90: Hurkmans C, Admiraal M, van der Sangen M, et al. Significance of breast boost volume changes during radiotherapy in relation to current clinical interobserver variations. Radiother Oncol 2009;90: Hurkmans CW, Meijer GJ, van Vliet-Vroegindeweij C, et al. High-dose simultaneously integrated breast boost using intensity-modulated radiotherapy and inverse optimization. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Ahunbay EE, Chen GP, Thatcher S, et al. Direct aperture optimization-based intensity-modulated radiotherapy for whole breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67: Haffty BG, Buchholz TA, McCormick B, Should intensity-modulated radiation therapy be the standard of care in the conservatively managed breast cancer patient? J Clin Oncol 2008;26: Korevaar EW, Heijmen BJ, Woudstra E, et al. Mixing intensity modulated electron and photon beams: combining a steep dose fall-off at depth with sharp and depthindependent penumbras and flat beam profiles. Phys Med Biol 1999;44:

20 Chapter Marks LB, Hebert ME, Bentel G, et al. To treat or not to treat the internal mammary nodes: a possible compromise. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29: Beckham WA, Popescu CC, Patenaude VV, et al. Is multibeam IMRT better than standard treatment for patients with left-sided breast cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Stovall M, Smith SA, Langholz BM, et al. Dose to the contralateral breast from radiotherapy and risk of second primary breast cancer in the WECARE study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72: Kirova YM, Campana F, Fournier-Bidoz N, et al. Postmastectomy electron beam chest wall irradiation in women with breast cancer: a clinical step toward conformal electron therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Bentzen SM, Overgaard M. Relationship between early and late normal-tissue injury after postmastectomy radiotherapy. Radiother Oncol 1991;20: Li JG, Xing L, Boyer AL, et al. Matching photon and electron fields with dynamic intensity modulation. Med Phys 1999;26: Pierce LJ, Butler JB, Martel MK, et al. Postmastectomy radiotherapy of the chest wall: dosimetric comparison of common techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Cho BC, Hurkmans CW, Damen EM, et al. Intensity modulated versus non-intensity modulated radiotherapy in the treatment of the left breast and upper internal mammary lymph node chain: a comparative planning study. Radiother Oncol 2002;62: Krueger EA, Fraass BA, McShan DL et al. Potential gains for irradiation of chest wall and regional nodes with intensity modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56: Lin A, Moran JM, Marsh RB, et al. Evaluation of multiple breathing states using a multiple instance geometry approximation (MIGA) in inverse-planned optimization for locoregional breast treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72: Gagliardi G, Lax I, Ottolenghi A, et al. Long-term cardiac mortality after radiotherapy of breast cancer--application of the relative seriality model. Br J Radiol 1996;69: Alexander MA, Brooks WA, Blake SW. Normal tissue complication probability modelling of tissue fibrosis following breast radiotherapy. Phys Med Biol 2007;52:

21 37. Bartelink H, Begg A, Martin JC, et al. Towards prediction and modulation of treatment response. Radiother Oncol 1999;50: Nimeus-Malmstrom E, Krogh M, Malmstrom P, et al. Gene expression profiling in primary breast cancer distinguishes patients developing local recurrence after breastconservation surgery, with or without postoperative radiotherapy. Breast Cancer Res 2008;10: Remouchamps VM, Vicini FA, Sharpe MB, et al. Significant reductions in heart and lung doses using deep inspiration breath hold with active breathing control and intensity-modulated radiation therapy for patients treated with locoregional breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55: Lomax AJ, Cella L, Weber D, et al. Potential role of intensity-modulated photons and protons in the treatment of the breast and regional nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55: Reese AS, Das SK, Kirkpatrick JP, et al. Quantifying the dosimetric trade-offs when using intensity-modulated radiotherapy to treat concave targets containing normal tissues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: