Down syndroom. Beknopte samenvatting nav referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische genetica Erasmus MC

Transcriptie

1 Down syndroom 1 Beknopte samenvatting nav referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische genetica Erasmus MC Epidemiologie Voorkomen 1/732 levend geborenen. Vanaf AD 10 weken eindigt 31% in spontane abortus Etiologie Bij het Down syndroom is meestal sprake van een trisomie van chromosoom 21. Echter, er kan ook sprake zijn van een mozaïek of een translocatie waarbij chromosoom 21 is betrokken. Trisomie 21 kan preconceptioneel ontstaan door non-disjunctie bij vorming van de gameten tijdens meiose I of meiose II. In dit geval is meestal sprake van een volledige trisomie 21. Non-disjunctie kan echter ook postzygotisch plaatsvinden tijdens de mitose waardoor een mozaïek trisomie 21 ontstaat. Er bestaat een grotere kans op trisomie 21 bij hogere leeftijd van de ouders of een abnormaal recombinatiepatroon. Mogelijk bestaat bij sommige mensen een verhoogd risico op een abnormaal recombinatiepatroon door erfelijke predispositie. Hierover is op dit moment nog niet veel bekend. Bij oudere leeftijd verandert het recombinatiepatroon echter ook, waarschijnlijk door afbraak van componenten van de recombinatiemachinerie. Herhalingsrisico non disjunctie trisomie 21 Voor ouders van een kind met trisomie 21 geldt over het algemeen een laag herhalingsrisico (zie tabel hieronder) tenzij sprake is van een kiemcelmozaïcisme. Hiervan is waarschijnlijk sprake bij 1/200-1/600 paren die één kind met Down syndroom hebben gehad (Sachs et al, 1990, Am J Med Genet). Bij ongeveer 40% van de echtparen die twee of meer kinderen met Down syndroom hebben gehad is sprake van kiemcelmozaïcisme (Pangalos et al, 1992, Am J Hum Genet).. Zelfde trisomie Andere chrom.afwijking trisomie 21, mat leeftijd<30 jr 8, 2,5% ~1% trisomie 21, mat leeftijd >30 jr 2,1% 2,3% alle levende trisomieen 2,4% 1,7% niet levensvatbare trisomie 1,8% Na 2 Down risico 10-20% (Overgenomen uit: Chromosome abnormalities and genetic counselling, Mc Kinlay Gardner and GR Sutherland, 2004) Herhalingsrisico translocatiedragers Herhalingsrisico ligt ook hoog voor ouders waarvan een translocatiedrager is waarbij chromosoom 21 is betrokken. Empirische risico op een kind met Down syndroom ligt hierbij meestal rond de 10%. Verschillende oorzaken voor Down syndroom Trisomie 21: 95% Trisomie 21 vaak ontstaan door nondisjunctie aan maternale zijde Mat M-II 2 Chromosoom 21 translocatie: 4% Mozaiek Trisomie 21: 1% Pat M-I Pat M-II 3% Mat mitose Pat mitose Genotype - Fenotype Correlatie Mozaïcisme: Betere overleving, minder congenitale hartziekte Partiële trisomie 21: Afhankelijk van grootte en mogelijk betrokken chromosoom 21 gedeelte ernstig of minder ernstig fenotype

2 Voor individuele patiënten met trisomie 21: niet goed mogelijk op dit moment om op basis van genotype het te verwachten fenotype te voorspellen. De belangrijkste hypothese over het fenotype van patiënten met Down syndroom is de gene-dose hypothesis : specifieke veranderingen in genedosage zorgen voor specifieke fenotypische veranderingen. Op basis van moleculair genetische analyse van personen met partiële trisomie 21 ( ) werd de Down syndrome critical region 21q21-21q22.3 (Cold Spring Harbor Meeting, 1997) gedefinieerd. Recent twee grotere series: Beide concluderen dat naast de DSCR ook andere regio s op chromosoom 21 een rol spelen. Uiteraard beïnvloedt variatie op chromosoom 21 en overige genetische achtergrond ook het fenotype 2 DSCR Klinische kenmerken Dysmorfieën Down syndroom (Korbel et al, 2009, PNAS) Algemeen: o Hypotonie 80% o Hyperlaxiteit 80% Schedel: o Brachycephalie met vlak occiput o Vlak aangezicht 90% Ogen: o Upslant 80%

3 Oren: o Dysmorfe oren 60% Handen en voeten: o Simian crease 45% o Sandal gap en vertical crease 50% (Overgenomen uit: Smith s recognizable patterns of human malformation, 2006) Down syndroom is echter soms moeilijker te herkennen door verschillen in etniciteit of leeftijd 3 Gezondheidsproblemen Hartafwijkingen (Cassidy: Management of Genetic Syndroms, Vis JC ea, JIDR mei 2009: Down Syndrome: A cardiovascular perspective) Congenitale hartafwijkingen komt bij 45-50% voor. Het betreft vooral septumdefecten: AVSD, VSD en ASD: als mogelijke verklaring hiervoor worden verschillende genen op chromosoom 21 genoemd. Overexpressie van type VI collageen en andere collagenen zou een rol kunnen spelen. Daarnaast spelen vermoedelijk ook omgevingsfactoren een rol en genen die niet op chromosoom 21 liggen, aangezien er ook DS voorkomt zonder AVSD en AVSD zonder DS. Bij meisjes en het negroïde ras komen hartafwikingen vaker voor, bij hispanics minder. Bij kinderen met DS zijn de resultaten van (vroege) operatieve correctie van AVSD goed. Leukemie (Cassidy: Management of Genetic Syndroms, Zwaan ea, Hematol Oncol Clin North Am Feb: Acute leukemias in children with Down syndrome.) Kinderen met DS hebben een verhoogd risico op leukemie. Vlak na de geboorte is er 10% kans op Transient Leukemoid Reaction. Dit is een preleukemische cloon, afkomstig uit lever, omdat de foetale bloedaanmaak nog niet in het beenmerg plaats vindt. Het is een voorbijgaande reactie maar er is wel 10% kans op complicaties (leverfalen, hartfalen). Daarnaast is er in de groep kinderen met TLR een risico van 20% op het ontwikkelen van leukemie. De diagnose leukemie wordt bij kinderen met DS vaak in een later stadium gesteld, de prognose is beter indien diagnose voor het 2e jaar is gesteld. De reactie op therapie wel goed, kinderen met DS zijn gevoeliger voor de behandeling maar ook voor bijwerkingen. Immuunsysteem (Cassidy: Management of Genetic Syndroms) Er is sprake van afwijkingen van alle aspecten van immuunsysteem: immunoglobulines, specifieke antistof spiegels, T, B en NK cellen, cytokine productie, fagocytose en chemotaxis. Voor de verminderde immuunrespons zijn verschillende verklaringen. Het gen voor superoxide dismutase ligt op chromosoom 21, daardoor is er nauwelijks/geen superoxide, waardoor intracellulaire killing in fagocyten is verminderd. Dit leidt tot verminderde afweer tegen gram positieve bacteriën. De lagere IgG en IgA spiegels worden toegeschreven aan verminderde speekselproductie De verminderde trilhaarfunctie lijkt verworven, door de frequente infecties. Het verhoogde risico op Hepatitis B hangt behalve met de immuun respons ook samen met gedrag (hygiëne, lichamelijk contact) en verblijf in grootschalige instellingen. Sinds 2008 is Hepatitis B vaccinatie voor kinderen met DS opgenomen in het Rijksvaccinatie programma, daarvoor vond Hepatitis B vaccinatie van kinderen met DS plaats via huisarts/kinderarts. Visus en gehoor(cassidy: Management of Genetic Syndroms) Oogafwijkingen: een refractie afwijking (astigmatisme, hypermetropie, myopie) komt bij 60-70% voor; strabismus bij 30-40%, nystagmus, opticus atrofie en keratoconus elk bij 15%, en amblyopie bij 2. Bij refractieafwijkingen en keratoconus is er geen relatie met het ontwikkelingsniveau. Cataract: 4% van de vormen van neonataal cataract betreft kinderen met DS. Op oudere leeftijd stijgt de prevalentie van cataract naar 13%. Gehoor: oorinfecties komen veel voor, dit hangt samen met hypotonie van de m.tensor veli palatini en een nauwere gehoorgang. Gehoorverlies neemt toe met de leeftijd en komt uiteindelijk bij 60% voor. Maag/darm problemen (Cassidy: Management of Genetic Syndroms) Obstipatie: komt vaker voor, tgv hypotonie en sedentaire leefstijl. Coeliakie: 5-1, kan zich ook op latere leeftijd manifesteren. Schildklier (Cassidy: Management of Genetic Syndroms) Hypothyreoidie komt vaker voor, de kans neemt toe met de leeftijd tot 20-40%. Het is niet duidelijk of subklinische hypothyreoidie moet worden behandeld. Hyperthyreoidie komt voor bij 2.5%.

4 4 Psychiatrische problemen bij Down Syndroom Jonge leeftijd: Autisme (Molloy CA ea, JIDR februari 2009: Differences in the clinical presentation of Trisomy 21 with and without autisme). Autisme Spectrum Stoornis (ASS) komt bij 6-7% voor. Dat is 10 keer vaker dan in de algemene populatie. De diagnose wordt later gesteld. Bij kinderen met Down syndroom en autisme is het niveau van functioneren vaak lager. Oudere leeftijd: Alzheimer Dementie (Cassidy: Management of Genetic Syndroms): De gemiddelde levensverwachting bij DS is 60 jaar. Alzheimer dementie komt bij DS op jongere leeftijd voor (muv de gevallen waarbij het extra chromosoom 21 van de vader afkomstig is en de mozaic vorm). Het APP (amyloid precursor protein) locus bevindt zich op chromosoom 21. Neuropathologische afwijkingen (depositie van amyoidogenic Abeta peptide = plaques ) worden al gezien in het 2e decade (5e decade bij algemene populatie). Vanaf 38 jaar kunnen symptomen van Alzheimer worden gezien. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is jaar. De diagnose is vaak moeilijk te stellen met name bij de ernstiger mate van verstandelijke beperking. Onlangs is een nieuwe observatie schaal ontwikkeld (DSDS). Neuropsychiatrie (Smigielska-Kuzia J ea, Journal of Child Neurology, april 2009: Clinical and EEG features of epilepsy in DS, Cassidy: Management of Genetic Syndroms, Molloy CA ea, JIDR februari 2009: Differences in the clinical presentation of Trisomy 21 with and without autisme.) Epilepsie komt bij DS + ASS vaker voor (35%). Bij DS zonder ASS komt epilepsie op jonge leeftijd veel minder vaak voor (6 %). Bij Alzheimer Dementie neemt de prevalentie van epilepsie toe. Healthwatch voor kinderen Medische begeleiding van kinderen met Down syndroom wordt gedaan volgens de Leidraad voor de medische begeleiding van kinderen met het Down syndroom (NVK, 1998). Kinderen met aangeboren hartafwijkingen moeten op zo vroeg mogelijke leeftijd geopereerd worden, hun overlevingskansen zijn minstens zo groot als bij kinderen zonder DS. (The presence of Down Syndrome is not a risk factor in complete ASVD repair, Lange et al, Surgery for Congenital Heart Disease, 2007, aug, ) Groeicurves voor kinderen met DS in Nederland Nederlandse kinderen met DS zijn meer dan 2SD kleiner dan normale kinderen. Boven de 10 jaar is het gewicht > P90 van normale kinderen. (JIDR, 1996, 40, , Cremers et al, Growth curves of Dutch children with Down s syndrome) Aandachtspunten bij de medische begeleiding van volwassenen met het Down syndroom Vruchtbaarheid: bij vrouwen verloopt de puberteit normaal, meestal normaal menstruatiepatroon en ovulaties. 50% kans op een kind met DS. Mannen zijn meestal infertiel. Onderzoek schildklierfunktie, jaarlijks Visuscontrole op leeftijd 30 en 45 jr en vervolgens elke 5 jr (richtlijn NVAVG) Gehoorscreening elke 3 jaar, otoscopie 2x per jaar (richtlijn NVAVG) Controle testis, jaarlijks vanwege 5-voudige kans op testiscarcinoom (Cancer incidence of persons with down syndrome in Finland, Patja et al, Int J Cancer, 2006, 118, ) Neurologisch onderzoek, jaarlijks, op symptomen atlantoaxiale instabiliteit. Indien er eenmaal atlantoaxiale instabiliteit (C1-C2) is vastgesteld moet jaarlijks neurologisch onderzoek en halfjaarlijks radiologisch onderzoek plaatsvinden. Bij aanwijzingen voor myelumcompressie is chirurgische interventie (C1-C2-spondylodese) geïndiceerd. (Orthopedische afwijkingen bij het Down Syndroom, Bos et al, Tijdschrift voor Kindergeneeskunde, 2003, feb, 71, 24-8) Auscultatie van het hart jaarlijks ivm mitraalklepprolaps bij 50%. Bij een ruis nader onderzoek middels echografie. (Mitral valve prolaps in persons with down syndrome, Peuschel et al, Research in Developmental Disabilities, 1994, 15, 91-97) Er zijn op oudere leeftijd veel klachten die passend bij Alzheimer, depressie of hypothyeoidie: Uitgangsbepaling een ADL/gedragsschaal en een EEG minder initiatief, moeheid, langzamer, verwarder, opstandig gedrag. Daarom op jarige leeftijd als

5 5 Literatuurlijst 1. Cancer incidence of persons with down syndrome in Finland, Patja et al, Int J Cancer, 2006, 118, Clinical practice guidelines for adolescents and young adults with down syndrome: 12 to 21 years, van Cleve, Journal of Pediatric Health Care, 2006, 20, Clinical practice guidelines for children with down syndrome from birth to 12 years, van Cleve, journal of pediatric health care, 2006, 20, Compleet atrioventriculair septumdefect bij kinderen met het syndroom van Down: goede resultaten van chirurgische correctie op steeds jongere leeftijd, Kortenhorst, NTvG, 2005, 149, Complementary and alternative therapies for Down Syndrome, Roizen, Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 2005, 11, Down s syndrome, Roizen, Lancet, 2003, 361, (review) 7. Down Syndrome: a cardiovascular perspective, Vis et al, JIDR, 2009, 53, (review) 8. Down syndrome preventive medicine check list, Papers and abstracts for professionals, 1989, vol. 12, no 2, 9. Downsyndroom vademecum, de Graaf en Borstlap, Evaluatie down syndroom team voorburg, de Graaf, Down Up, 1995, 4, Growth curves of Dutch children with Down s syndrome, Cremers et al, JIDR, 1996, 40, 5, Health care management of adults with down syndrome, Smith et al, American family Physician, 2001, 64, Health watch Down syndroom, website Wiebe Braam 14. Het Downsyndroom team, Borstlap, Logopedie en foniatrie, 2005, 12, Leidraad voor de medische begeleiding van kinderen met het down syndroom, Borstlap, NVK, Mitral valve prolaps in persons with down syndrome, Peuschel et al, Research in Developmental Disabilities, 1994, 15, Orthopedische afwijkingen bij het Down Syndroom, Bos et al, Tijdschrift voor Kindergeneeskunde, 2003, feb, 71, Stichting Down Syndroom, website 19. The presence of Down Syndrome is not a risk factor in complete ASVD repair, Lange et al, Surgery for Congenital Heart Disease, 2007, aug,