De klinische relevantie van genetische variatie van de gastheer bij bacteriële meningitis

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "De klinische relevantie van genetische variatie van de gastheer bij bacteriële meningitis"

Bram Aalderink
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 De klinische relevantie van genetische variatie van de gastheer bij bacteriële meningitis Marieke Sanders, PhD student Lab. Immunogenetica & Kinderinfectieziekten VUmc Servaas Morré & Marceline van Furth

2 Inhoud Bacteriële meningitis (BM) Het afweersysteem Genetica Immunogenetica Ons onderzoek

3 Bacteriële meningitis in Nederland Prevalentie 1250 gevallen per jaar Verwekkers

4 Bacteriële invasie in het CZS

5 N. meningitidis Dragerschap 1-40% Paradox commensaal vs. acuut levensgevaar Besmettelijk 13 serogroepen 6 pathogeen, m.n. B Rijksvaccinatieprogramma: Men C Petechiën Bron:

6 S. pneumoniae Dragerschap 5-75% Ziekte: kolonisatie breidt uit naar meningen Hogere mortaliteit & morbiditeit Vooral kinderen < 2 jaar 90 serotypen Prevenar beschermt tegen 7 serotypen Hersenen patiënt met PM subarachnoïdaal purulent exsudaat Bron: Public Health Image Library

90 serotypen Prevenar beschermt tegen 7 serotypen Hersenen patiënt

7 Bacteriële meningitis in Nederland Mortaliteit 5 20 % Restverschijnselen (I. Koomen) - Ernstig % - Subtiel 20 % - Geen %

8 Welke factoren zijn voorspellend voor het krijgen van restverschijnselen? Gehoorsverlies Pneumokok als verwekker Duur symptomen Ataxie CSF glucose Leer-& gedragsproblemen Pneumokok als verwekker Geslacht Geboortegewicht Duur van koorts

9 Geïntegreerde benadering van infectie Klinische, epidemiologische en omgevingsfactoren Gastheer factoren Verschillen in het klinisch beloop van infecties Micro organisme Inzicht in risico factoren

factoren Verschillen in het klinisch beloop van

10 Bewijs dat genetica relevant is voor BM Tweelingstudies Genetisch profiel draagt voor 30 tot 50 % bij aan ontwikkeling van infectie (Haralambous et al. 2003) Genetische variatie belangrijke rol in vatbaarheid, ernst en lange termijn gevolgen van infecties Immunogenetica: ophelderen welke genetische variatie van belang is

2003) Genetische variatie belangrijke rol in vatbaarheid, ernst en lange termijn

11 Rol van genetische variatie in BM Hypothese Genetische variatie in de primaire afweer is van invloed op de vatbaarheid, ernst en beloop van BM Doel Identificeren van variaties in specifieke genen betrokken bij de afweer tegen BM - Voorspellend voor de ernst van de infectie (restverschijnselen) - Huidige voorspelregels valideren en uitbreiden

variaties in specifieke genen betrokken bij de afweer tegen BM - Voorspellend voor de

12 Het afweersysteem Aangeboren (innate) Snelle activatie Herkent apecifieke patronen van pathogenen Geen geheugen o.a. TLRs Verworven (adaptive) Langzame activatie Herkent specifieke pathogenen Geheugen o.a. B & T- cellen, antilichamen

a. TLRs Verworven (adaptive) Langzame activatie Herkent

13 Meningokok LPS Pneumokok Cel TLR4 Bacterie Celmembraan PGN Endosoom CpG DNA cytoplasma Adaptors/ kinases N O Ds TL R9 NFκB Transcriptie proinflammatoire componenten nucleus Cytokinen etc.

14 DNA: van gen naar eiwit Chromosomen bevatten genen Genen: Nucleotiden Aminozuur Eiwit Functie eiwit Fenotype

15 Variatie in DNA Single nucleotide polymorphism (SNPs) Natuurlijke genetische varianten in de algemene populatie >1% 1 per base paren is een SNP Meeste SNPs hebben geen functionele consequenties maar Schematische afbeelding SNP

1 per 300-500 base paren is een SNP Meeste SNPs hebben geen

16 Mogelijke consequenties van SNPs ATGCGTGGCAATGTA.. Bacterie Ligand Receptor az1 SNP ATGCGTCGCAATGTA.. Bacterie Ligand Mutante Receptor az2

17 Rol van polymorfismen in BM Hypothese SNPs in genen betrokken bij de aangeboren afweer zijn van invloed op de vatbaarheid, de ernst en het beloop van BM Doel Identificeren van specifieke SNPs in genen betrokken bij de aangeboren afweer tegen BM

vatbaarheid, de ernst en het beloop van BM Doel

18 Rol van SNPs in BM Studiepopulatie 585 overlevers van MM en PM (cohort I. Koomen) Nederlands-Kaukasische etniciteit Methoden DNA verkregen met swab uit wangslijmvlies Genotypering van aantal SNPs in genen betrokken bij de primaire afweer SNPs relateren aan klinische gegevens

19 Resultaten 1. Associatie tussen vatbaarheid en genetische variatie Kinderen met BM vs. gezonde controles Pathogeen receptor: p = 0,032 OR = 4,4 2. Associatie tussen restverschijnselen na BM en genetische variatie Pathogeen receptor: p = 0,0060 OR = 3,9

20 Conclusie SNPs in genen relevant in de aangeboren afweer zijn mogelijk van invloed op vatbaarheid, ernst en restverschijnselen BM We zijn bezig dit onderzoek uit te breiden

21 Future perspectives Voorspelregels valideren en uitbreiden Cohort uitbreiden (n= 585) +100 Meer SNPs Virale/tuberculeuze meningitis

22 SNPs: klinische relevantie Beter inzicht details afweerreactie CZS bij BM Risicopatiënten identificeren Begeleiden Behandelen Specifieke elementen afweerreactie moduleren zonder dat dit ten koste gaat van een adequate afweer (drug-targets)

23 Acknowledgements Afdeling Kindergeneeskunde & Infectieziekten VU Marceline van Furth Gijs van Well Rogier de Jonge Irene Koomen Nathalie Chang Pan Huo Afdeling Pathologie: Laboratorium Immunogenetica VU: Servaas Morré Sander Ouburg Jolein Pleijster EMGO Caroline Terwee

Vergelijkbare documenten

Parijs is nog ver. (Zoetemelk)

Parijs is nog ver. (Zoetemelk) Parijs is nog ver (Zoetemelk) Summary Samenvatting samenvatting 191 samenvatting De mensheid is in voortdurende interactie met al dan niet pathogene micro-organismen en de evolutie heeft vooral geselecteerd