KCHLnieuws. Wijziging Kreatinine. April α 1-antitrypsine Genotypering

Transcriptie

1 KCHLnieuws April 2015 Inhoudsopgave: Wijziging Kreatinine 1 Analyse van bloedgassen, inclusief glucose, lactaat en neonatale bilirubine Rapportage van lactaat 3 Nieuwe bezinkingsapparatuur α 1-antitrypsine Genotypering ( Serpina 1- gen ) Dihydropyrimidine dehydrogenase Genotypering ( D PYD-gen ) Neonatale hielprik screening uitgebreid met 14 ziekten KCHLnieuws KCHLnieuws is een uitgave van het Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium & Trombosedienst en wordt per toegestuurd aan de medisch specialisten van het St. Elisabeth Ziekenhuis en het TweeSteden ziekenhuis alsmede aan de huisartsen in de regio. Deze uitgave is eveneens te zien op de website Wijziging Kreatinine Per 28 april 2015 wordt de bepalingsmethode voor kreatinine in bloed en urine gewijzigd van de klassieke Jaffé methode in de meer specifieke enzymatische methode. Hoewel beide methoden gestandaardiseerd zijn naar de internationale referentiemethode ( IDMS ), is de Jaffé methode minder betrouwbaar dan de enzymatische methode. In de klassieke methode volgens Jaffé wordt kreatinine omgezet in een complex hetgeen fotometrisch wordt gemeten. Deze kleurreactie is echter niet specifiek voor kreatinine. Diverse endogene en exogene stoffen kunnen dezelfde kleurreactie geven, waardoor de kreatinine concentratie overschat kan worden ( voorbeelden zijn albumine, glucose, ketonen en vitamine C ). Tevens zijn er stoffen die de kreatinine concentratie volgens de Jaffé-methode foutief kunnen verlagen, waaronder bilirubine. De Jaffé methode past een correctie toe voor de interferenties. Echter dit is een gemiddelde correctie, die geen rekening houdt met de variatie in interferentie. Daardoor blijft er een grote analytische variatie in de uitslagen bestaan. In de enzymatische methode wordt kreatinine door specifieke enzymen ( creatininase, creatinase en sarcosineoxidase ) omgezet, waarbij eveneens producten worden gevormd die fotometrisch worden gemeten. De enzymatische methode heeft echter veel minder last van interfererende stoffen en is dus specifieker dan Jaffé. Verder is de precisie van de enzymatische methode beter dan van Jaffé, zowel bij lage als bij hoge concentraties. De kreatinine concentratie wordt gebruikt in formules om de glomerulaire filtratiesnelheid ( G FR ) te schatten. Deze formules houden rekening met verschillen in leeftijd, geslacht, ras en toename van de secretie van kreatinine bij afname van de GFR. Bij vragen of opmerkingen n.a.v. dit bulletin kunt u contact opnemen met een van de klinisch chemici via het vakinhoudelijk sein: ( 013) of in het EZ 8014, keuze 3 1

2 Vervolg van blz. 1 Momenteel gebruiken wij de 4-punts-MDRD-formule, waarin de kreatinine methode IDMStraceerbaar is : 175 x ( k reatinine ( in μmol/l ) /88,4) - 1,154 x ( leeftijd ( in jaren ) -0,203 ( x 1,212 indien negroide ras) ( x 0,742 indien vrouw). Voor de huidige Jaffé en de enzymatische methode wordt dezelfde formule gebruikt. De MDRD-formule wordt in toenemende mate vervangen door de Chronic kidney disease epidemiology collaboration ( C KD-EPI ) -formule. Deze formule is vooral in het gebied hoger dan 60 ml/min nauwkeuriger dan de MDRD-formule en geeft minder bias. De introductie van deze formule in Nederland wordt momenteel voorbereid door de Nederlandse vereniging van Klinische Chemie en de Nederlandse vereniging van Internisten. De enzymatische kreatinine heeft in deze formule de voorkeur boven de kreatinine bepaald volgens Jaffé. Wat verandert er voor u: u Door een betere precisie en specificiteit van de enzymatische methode vergeleken met de Jaffé methode wordt een meer betrouwbare schatting van de GFR verkregen. De referentiewaarden voor kreatinine bij volwassenen worden aangepast aan waarden die ontleend zijn aan de literatuur ( Ceriotti et al, 2008; Junge et al, 2004; Schlebusch et al, 2002 ) en zijn afgestemd binnen de regio. Voor volwassenen blijven de waarden nagenoeg gelijk ( man: ; vrouw umol/l ). Voor kinderen komen de referentiewaarden lager te liggen. Interferentie alsook de correctie in de huidige Jaffé methode heeft meer invloed en zorgt voor meer variatie in uitslagen bij patiënten met lagere dan bij hogere kreatinine concentraties. Ook voor de referentiewaarden voor kinderen geldt dat deze ontleend zijn aan de literatuur( C eriotti et al, 2008; Junge et al, 2004; Schlebusch et al, 2002 ) en voor onze eigen populatie zijn geverifieerd. Tabel 1. Referentiewaarden kreatinine kinderen ( umol/l ). Oud Nieuw Jongens Jongens/meisjes < 30 dagen < 21 dagen < 2 jaar dagen -2 jaar jaar jaar jaar jaar Meisjes < 30 dagen < 2 jaar jaar jaar dr. M.J.M.de Groot, klinisch chemicus 2

3 Analyse van bloedgassen, inclusief glucose, lactaat en neonatale bilirubine I.v.m. de overgang naar nieuwe bloedgasmeters ( met minimaal benodigd volume 65 µl ) behoort vanaf heden een capillair van 70 µl te worden aangeleverd. Met name aandacht voor de onderstaande bepalingen: Glucose en lactaat werden voorheen uit een capillair van 35 µl aangeboden; Dit wordt in de nieuwe situatie 70 µl. Neonatale bilirubine werd voorheen uit een capillair van 55 µl aangeboden. Dit wordt in de nieuwe situatie 70 µl. dr. M.J.M. de Groot, klinisch chemicus Rapportage van lactaat De rapportageplaats van lactaat wijzigt. Voorheen stond lactaat onder bijzondere onderzoeken. Dit wordt verplaatst naar de zuur base status. Uitzondering hierop is wanneer het wordt aangevraagd in combinatie met pyruvaat. Dan wordt het wel gerapporteerd onder bijzondere onderzoeken. Nieuwe bezinkingsapparatuur Met ingang van 10 april 2015 is het KCHL overgegaan op nieuwe analyseapparatuur voor de bepaling van de bezinking ( BSE ). Met deze apparatuur kan een BSE volledig geautomatiseerd uit een EDTA-volbloedbuis bepaald worden. Daar het meetprincipe van de nieuwe bezinkingsapparatuur afwijkt van de huidige meetmethode, wordt bij de uitslagen aangegeven dat de uitslag gemeten is met een andere methodiek. Achtergrondinformatie dr. M.J.M. de Groot, klinisch chemicus De erytrocyten bezinkingssnelheid ( BSE ), uitgedrukt in mm per uur, is een niet-specifieke ziekte index die niet diagnostisch voor een bepaalde ziekte is, maar die wanneer verhoogd indicatief kan zijn voor de aanwezigheid van een ontsteking, infectie, reumatologische ziekte of een maligniteit. Uit de vergelijkingsstudie met onze huidige meetmethode blijkt dat de oude en nieuwe methode een goede correlatie hebben, met andere woorden de uitslagen komen goed overeen tussen beide methoden. Desondanks kan bij een individuele patiënt de uitslag gemeten met de nieuwe bezinkingsmethode niet goed correleren met de oude uitslag. Waardoor wordt dit veroorzaakt? De erytrocyten bezinkingssnelheid, de bezinking, meet geen biologisch analyt ( zoals bijv. glucose, hemoglobine of natrium ) maar een fysisch fenomeen dat beïnvloed wordt door vele variabelen, o.a. hematocriet, eiwitconcentratie, onderliggende pathologie, temperatuur, anticoagulans, ouderdom bloedmonster. Aangezien deze variabelen deels patiëntgebonden eigenschappen zijn zal per patiënt de BSE uitslag anders worden beïnvloed door een nieuwe methodiek. Vervolg op blz. 4 3

4 Daarnaast het feit dat, hoewel de BSE een van de oudste en meest simpele laboratoriumtesten is, de test slecht gestandaardiseerd is. Naast de nieuwe geautomatiseerde bezinkingsmethode hebben we de mogelijkheid om handmatig een bezinking in te zetten indien er slechts weinig materiaal verkregen is bijv. bij kleine kinderen. Deze uitslag is zichtbaar in de rapportage als test micro-bezinking. dr. Y. Kluiters-de Hingh, klinisch chemicus α1-antitrypsine Genotypering ( S erpina1-gen ) α1-antitrypsine ( α1at ) behoort tot de serineprotease-inhibitor ( serpin ) -superfamilie en wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de lever. α1at remt o.a. trypsine en andere proteasen, maar de belangrijkste functie is de remming van elastase van de neutrofiele granulocyten en macrofagen. De klinische manifestaties van α1at deficiëntie zijn longemfyseem en in mindere mate levercirrose. Het is een van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen in Europa maar helaas zwaar onder gediagnosticeerd. α1at wordt gecodeerd door het Serpina1-gen op chromosoom 14 ( voorheen PI-, Pi- of proteinase-inhibitorlocus ). Er is hier sprake van autosomale codominatie omdat beide chromosomen gelijkelijk tot expressie komen. Voornamelijk puntmutaties in het Serpina1-gen geven meer dan honderd varianten van het α1at, echter de meeste varianten zijn geassocieerd met een normale concentratie en activiteit van α1at. De varianten worden aangeduid naar de electroforetische mobiliteit: F ( fast ), M ( medium ), S ( s low ) of Z ( very slow). In de normale populatie worden de M-varianten gevonden, terwijl de S- en Z-varianten aanleiding geven tot deficiënties. Er is een zeldzame variant waarbij α1at in het geheel niet tot expressie komt, aangeduid als Null. Het KCHL analyseert de drie belangrijkste varianten: type M ( normaal allel ), type S ( c.863a>t, p.glu288val ) en type Z ( c.1096g>a, p.glu366lys ). α1-antitrypsine Prevalentie (%) Risico Variant Wereldwijd Noord-Amerika Europa longemfyseem (%) MM Geen MS Geen MZ Geen SS Geen SZ ZZ Null - Null dr. B.S. Jakobs, klinisch chemicus 4

5 Dihydropyrimidine dehydrogenase Genotypering ( DPYD-gen ) Vanaf 1 februari 2015 is een nieuwe DNA analyse, DPD genotypering, toegevoegd aan het reeds bestaande farmacogenetica pakket. Dihydropyrimidine dehydrogenase ( DPD ) is vooral aanwezig in de lever, maar ook in de meeste andere weefsels. Het enzym is betrokken bij de omzetting van het cytostaticum 5-fluorouracil ( 5- FU ) naar de inactieve metaboliet dihydrofluorouracil ( z ie figuur 1, metabolisme van 5FU ). Figuur 1. Metabolisme van 5-fluorouracil ( 5-FU ). DPD wordt gecodeerd door het DPYD gen, gelegen op chromosoom 1p22. Meerdere, al dan niet pathogene mutaties, zijn beschreven in het DPYD gen. De meest voorkomende mutatie in de Nederlandse populatie, waarbij verminderde enzymactiviteit wordt gevonden, is de DPYD*2A ( I VS14+1G>A ) - mutatie. De overige pathogene mutaties komen slechts sporadisch voor ( zie Tabel 1 ). Vervolg op blz. 6 5

6 Vervolg van blz. 5 Het KCHL analyseert de DPYD*2A mutatie. 5-FU en capecitabine ( pro-drug van 5-FU ) zijn de meest gebruikte cytostatica voor de behandeling van dikke darm tumoren en borstkanker. Bij een partiële of volledige deficiëntie van DPD zullen er meer actieve metabolieten worden gevormd met als gevolg ernstige tot letale toxiciteit bij behandeling met 5-FU. Tabel 1. Etnische variatie in prevalentie fenotypes en allelfrequentie Dr. B.S. Jakobs, klinisch chemicus Neonatale hielprik screening uitgebreid met 14 ziekten Vrijwel elke baby in ons land krijgt kort na de geboorte een hielprik. Momenteel wordt het hielprik bloed onderzocht op 17 ziekten, voornamelijk stofwisselingziekten, waarbij het vroeg opsporen belangrijk is om ernstige schade aan gezondheid te voorkomen of te beperken. In Nederland wordt, onder regie van het RIVM, de neonatale hielprik screening uitgevoerd in vijf screeningslaboratoria. Het KCHL van het Elisabeth TweeSteden Ziekenhuis is een van de vijf screeningslaboratoria. De huidige neonatale hielprik screening wordt uitgebreid met 14 nieuwe ziekten, waaronder 13 stofwisselingsziekten. Op 28 juni 2012 heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport in haar brief ( kenmerk PG/OGZ/ ) gevraagd aan de Gezondheidsraad, de huidige stand van kennis op het gebied van de neonatale hielprik screening in kaart te brengen en aanbevelingen te doen over eventuele aanpassingen van het screeningsprogramma. Op 8 april 2015 heeft de Gezondheidsraad het rapport Neonatale Screening: nieuwe aanbevelingen aangeboden aan minister Schippers van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Op 14 april 2015 neemt minister Schippers de aanbevelingen om 14 aandoeningen toe te voegen aan het neonatale screeningsprogramma over en biedt het rapport van de Gezondheidsraad aan de Voorzitter van de Tweede Kamer. Vervolg op blz. 7 6

7 Vervolg van blz. 7 Minister Schippers zal in overleg met het RIVM en de zorgprofessionals treden om snelle invoering daarvan op verantwoorde en professionele wijze te realiseren. Het Advies van de Gezondheidsraad in het kort: De Gezondheidsraad adviseert de minister om 14 nieuwe ziekten aan de neonatale hielprik screening toe te voegen ( waaronder drie ziekten die nu al gerapporteerd worden als nevenbevindingen in de huidige screening ). De uitbreiding gaat vooral om stofwisselingsziekten, waarvoor een behandeling beschikbaar is ( zoals dieet, medicatie of stamceltransplantatie ) en waarbij tijdig inzetten van de behandeling ernstige gezondheidsschade kan voorkomen. Het betreft de hierna volgende aandoeningen: Bèta-thalassemie major ( TM ) en HbH ziekte Carnitine acylcarnitine translocase deficiëntie ( CACT) Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 1 ( CPT1 ) Carnitine palmitoyltransferase deficiëntie type 2 ( CPT2 ) Galactokinase deficiëntie ( G ALK ) Guanidinoacetaat methyltransferase deficiëntie ( GAMT ) Methyl-acetoacetyl-CoA thiolase deficiëntie; ketothiolase deficiëntie ( MAT ) Methylmalon acidemie ( M MA ) Mucopolysaccharidosis type 1 ( MPS I ) Organische cation transporter 2 ( OCTN 2 ) Propion acidemie ( PA ) Severe combined immune deficiency ( SCID ) X-gebonden adrenoleukodystrofie ( X-ALD ) Vervolg op blz. 8 7

8 Vervolg van blz. 7 Screening op niet-behandelbare aandoeningen: nee, tenzij De Gezondheidsraad geeft in het advies tevens aan om op nietbehandelbare aandoeningen niet te screenen, tenzij het aandoeningen betreft waarbij een trage, foutieve of invasieve diagnostiek tot gezondheidsschade leidt mits hier voldoende wetenschappelijk bewijs voor is. Nevenbevindingen en dragerschap Nevenbevindingen zijn bevindingen die niet zijn beoogd in de neonatale hielprik screening. De Gezondheidsraad adviseert om aandoeningen die beïnvloedbaar zijn, te melden. Niet-beïnvloedbare aandoeningen moeten niet worden vermeld, tenzij de ziekte vroeg tot uiting komt en het kind een diagnostische zoektocht kan worden bespaard. Ten aanzien van dragerschap meent de Gezondheidsraad dat het belang van het kind voorop moet staan om later zelf te kunnen beslissen over het wel/niet willen weten. Ondergeschikt is het belang van de ouders met het oog op reproductieve keuzemogelijkheden, het advies luidt dragerschap niet aan de ouders te rapporteren. Voor het volledige rapport zie: nieuweaanbevelingen Persbericht ADRESSEN St. Elisabeth Ziekenhuis Tilburg Hilvarenbeekseweg GC Tilburg Postbus LC Tilburg tel fax TweeSteden Ziekenhuis Tilburg Dr. Deelenlaan AD Tilburg Postbus LA Tilburg tel fax TweeSteden Ziekenhuis Waalwijk Kasteellaan BM Waalwijk Postbus LA Tilburg tel fax COLOFON Dr. B.S. Jakobs, klinisch chemicus Redactie Bert Westerhuis Redactieadres KCHL St. Elisabeth Ziekenhuis tel secretariaat.kchl@elisabeth.nl 8