Diabetologie. Expo. 3 de diabetesbeurs Vlaams tijdschrift voor. oktober. Brussels. Paleis 11. Editie beurs 2007

Transcriptie

1 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie EEN PUBLICATIE VAN DE PROFESSIONELE ZUIL VAN DE VLAAMSE DIABETES VERENIGING VZW 3 de diabetesbeurs Editie beurs oktober in Brussels Expo Paleis 11

2 PRIMEUR op de derde editie van de Diabetesbeurs! Wetenschappelijk programma ter gelegenheid van de Diabetesbeurs VDV-ABD Heizel, Brussel 13 oktober 2007 Auditorium Diabetes anno 2007 * 8.30u Registratie en accreditering - Koffie * 8.55u Verwelkoming Dr. Ann Verhaegen, voorzitter VDV Deel 1 Voorzitters prof. dr. L. Van Gaal (UAntwerpen) en dr. M. Giri (UGent) * 9.00u Kunnen we type 1 diabetes voorkomen? Prof. dr. B. Keymeulen (VUBrussel) * 9.30u Onderzoek in Vlaanderen (KULeuven) * 9.40u Kunnen we type 2 diabetes voorkomen? Rol van insuline weerstandigheid en overgewicht. Prof. dr. L. Van Gaal (UAntwerpen) * 10.10u Onderzoek in Vlaanderen (UGent) * 10.20u Het incretine systeem in type 2 diabetes Dr. J. Ruige (UGent) * u Koffiepauze Deel 2 Voorzitters dr. F. Nobels (OLV Aalst) en prof. dr. C. Mathieu (KULeuven) * 11.30u Inhaleerbare insuline Prof. dr. C. Mathieu (KULeuven) * 12.00u Onderzoek in Vlaanderen (VUBrussel) * 12.10u Transplantatie van bètacellen: het einde van diabetes Prof. dr. D. Pipeleers (VUBrussel) * 12.40u Onderzoek in Vlaanderen (UAntwerpen) * 13.00u Lunch en beursbezoek 2 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

3 INHOUD Redactioneel F. NOBELS 5 Nieuwe molecules Het incretinesysteem: een therapeutisch doelwit voor de toekomst? L. VAN GAAL 7 Experimentele behandelingen Bètaceltransplantatie bij type 1 diabetes R. HILBRANDS ET AL. 11 Kwaliteitsbevordering Het effect van een externe kwaliteitsevaluatie voor HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria N. DEBACKER ET AL. 14 Klinisch aandachtspunt Frequent voorkomen van Charcotvoet vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie G. MATRICALI ET AL. 18 Nieuwe technieken Een nieuwe non-invasieve behandelingstechniek voor de hyperconvexe teennagel K. DESCHAMPS ET AL. 23 Praktische instrument De diabetes-wijzer : een educatieproduct van Diabetes Project Aalst. F. NOBELS ET AL. 27 Therapeutische Patiënten Educatie De plaats van verdiscontering in de diabeteseducatie M. VAN AGTMAAL 34 Voor u gelezen EASD 2007 F. MUYLLE 37 COLOFON Vlaamse Diabetes Vereniging vzw Ottergemsesteenweg Gent Tel.: Fax: vdv@diabetes-vdv.be website: P.C.R KBC Onder de hoge bescherming van hare majesteit Koningin Fabiola Openingsuren: maandag en donderdag van 9-12 uur en van uur Telefonisch: elke werkdag. Erevoorzitters: prof. dr. J. Bekaert ( ), dr. P. Lemmens, prof. dr. I. De Leeuw, prof. dr. R. Rottiers, dr. P. Van Crombrugge, prof. dr. L. Van Gaal, dr. F. Nobels, prof. dr. C. Mathieu Voorzitter: dr. A. Verhaegen, Ondervoorzitter: dhr. C. Lagrange, Secretaris: prof. dr. B. Keymeulen, Penningmeester: dhr. K. Fabri Lid van de Internationale Federatie voor Diabetes Redactie Vlaams Tijdschrift voor Diabetologie Hoofdredacteur: dr. Frank Nobels Coördinatie en eindredactie: apr. Frederik Muylle Overige leden van de redactieraad: Ingrid Luyckx, prof. dr. Chantal Mathieu, dr. Pat Sunaert, Miriam Van Agtmaal, Nadine Van Campenhout, dr. Paul Van Crombrugge, prof. dr. Luc Van Gaal, dr. Ann Verhaegen. Doelpubliek Alle professionele leden van de Vlaamse Diabetes Vereniging vzw, zowel artsen als paramedici, actief in de diabeteszorg in diabetescentra of in de eerste lijn, of betrokken bij wetenschappelijk onderzoek over diabetes Verantwoordelijke uitgever: Frank Nobels, Kwintijnpoort Dendermonde Lay-out en druk: Geers Offset nv Eekhoutdriesstraat Oostakker info@geers-offset.be Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 3

4

5 Redactioneel F. Nobels Beste diabetesvrienden, Het is met enige fierheid dat we u, naar aanleiding van de 3de Diabetesbeurs, de geboorte aankondigen van een nieuwe publicatie van de Vlaamse Diabetes Vereniging vzw: het gloednieuwe Vlaams tijdschrift voor Diabetologie. U weet wellicht dat de vereniging al vele jaren Diabetes Info uitgeeft. Dit tijdschrift, vol met praktische informatie over het leven met diabetes, is echter vooral gericht naar mensen die zelf diabetes hebben of er bij hun leefgenoten mee geconfronteerd worden. Ons inziens is er ook nood aan een tijdschrift dat specifiek gericht is naar de Vlaamse zorgverleners. Niet dat Diabetes Info niet door zorgverleners gelezen wordt. Integendeel, de vele praktische tips worden ook door hen sterk geapprecieerd. Maar er beweegt zo veel in de diabeteszorg dat een en ander diepgaander moet kunnen uitgewerkt worden voor professionele zorgverleners. U denkt wellicht: We worden al overspoeld met informatie. We vinden toch alles in de internationale literatuur? Bovendien zijn er tal van commerciële publicaties waarin diabetes vaak aan bod komt. Ja, maar... Bent u op de hoogte van het diabetesonderzoek van eigen bodem? Bent u geïnteresseerd in hoe uw collega s bepaalde zaken aanpakken, welke hulpmiddelen ze gebruiken? Is er een forum om de nieuwste evoluties in de educatie van patiënten te belichten? Waar gaat het naar toe met de organisatie van de zorgen? Wat zijn de resultaten van projecten die in sommige ziekenhuizen of in de eerste lijn lopen? Hebt u graag dat een bepaald aspect van de behandeling eens praktisch uitgelegd wordt, rekening houdend met de Belgische regelgeving en met de hier beschikbare medicatie? Hoe gaan we de nieuwe medicamenten die op komst zijn inschakelen in de Belgische diabeteszorg? Of wilt u gewoon eens enkele interessante recente papers of voordrachten op congressen in context geplaatst zien? En dit alles op een wetenschappelijk ernstige, niet-commerciële, onafhankelijke manier? Wij zijn benieuwd naar uw mening. In dit proefnummer komen de voornaamste rubrieken, die we met deze professionele publicatie voor ogen hebben, voor. Laat ons weten wat u er van vindt. Stuur gerust een mailtje met uw commentaar en suggesties naar zorgverlener@diabetes-vdv.be. Wij hebben in elk geval zin om er mee door te gaan. In onze redactie werden vertegenwoordigers van alle doelgroepen opgenomen: endocrinologen, huisartsen, wetenschappers, apothekers en diabeteseducatoren. Als dit proefnummer enthousiast wordt onthaald, zouden we vanaf 2008 willen starten met 2 nummers per jaar. Zowel spontaan ingediende artikels, als artikels geschreven op vraag van de redactie, kunnen opgenomen worden. Alle artikels zullen voor publicatie beoordeeld worden door experten uit de diabeteszorg. Ieder professioneel lid van de VDV, zowel de artsen, apothekers, wetenschappers, als paramedici, zal het tijdschrift gratis in de bus krijgen. Binnenkort kunnen leden de artikels ook downloaden van de VDV website. Via dat lidmaatschap ontvangt u ook een professionele Nieuwsbrief van de vereniging, met express -informatie over onderzoek, nieuwe regelgeving, diabetes in de media, een agenda voor de komende maanden, enz. En als toemaatje ontvangt u ook Diabetes Info. Wij hopen dat het VTD een begrip wordt in diabetesland. Veel leesgenot! Dr. Frank Nobels, namens de redactieploeg Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 5

6

7 Het incretinesysteem: een therapeutisch doelwit voor de toekomst? NIEUWE MOLECULES L. Van Gaal Prof. dr. Luc Van Gaal Dienst Diabetologie, Metabole Ziekten en Nutritiepathologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen. Adres voor correspondentie: Dienst Diabetologie, Metabole Ziekten en Nutritiepathologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Wilrijkstraat 10, B-2650 Antwerpen, België. Tel: +32-(0)3/ (39.78) Fax: +32-(0)3/ Belangenconflicten: De auteur is lid van de International/European Advisory Board van Amylin, Eli Lilly, MSD en Novo-Nordisk, verband houdend met incretine-achtige moleculen. Inleiding Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie enerzijds en een progressieve achteruitgang van de functie van de endocriene bètacel anderzijds. In normale omstandigheden compenseert de bètacel secretie voor insulineresistentie in de perifere weefsels, maar eens de diagnose van type 2 diabetes gesteld, is de bètacelfunctie reeds met meer dan 50% gereduceerd. 1 Sinds kort zijn er echter ook aanwijzingen voor een verstoring van het incretinemetabolisme. Het bereiken van een strikte glycemische controle is dan ook geen evidente taak bij deze patiënten, ondanks het feit dat het bereiken van de targetglycemie micro-en macrovasculaire complicaties kan voorkomen. Uit epidemiologische studies blijkt dat voor iedere 1% toename in HbA1c er een toename is van 20% in het cardiovasculaire risico wat de substantiële associatie van type 2 diabetes met morbiditeit en mortaliteit verklaart. 1 Met de gekende progressieve bètaceldysfunctie voor ogen, start een klassieke behandeling voor type 2 diabetes doorgaans met levensstijlaanpassingen (voedingsaanpassing en lichaamsbeweging), het opstarten van een monotherapie met orale hypoglycemiërende farmaca, maar vaak is snel een combinatietherapie vereist. 2 Als conventioneel behandelingsparadigma, wordt insuline geïntroduceerd wanneer de glycemiecontrole faalt onder een maximale orale therapie. Gewichtstoename in het bijzonder wordt vaak als een barrière voor insulinetherapie ervaren, wetende dat 80% van patiënten met type 2 diabetes reeds overgewicht of obesitas vertonen en dat een gewichtstoename door insulinetherapie de insulineresistentie verder kan doen toenemen, met bijkomende ongunstige effecten op hart- en vaatziekten. 3,4 Gezien al deze factoren is er een noodzaak voor nieuwe therapeutische strategieën die ofwel leiden tot een neutraal gewichtseffect of zelfs kunnen bijdragen tot gewichtsverlies, het risico voor hypoglycemie beperken en een mogelijk effect vertonen op de bètacel. Insulinebehandeling vertoont een reeks potentiële beperkingen zoals complexe titratieschema s, de absolute noodzaak voor zelfmonitoring, het risico voor hypoglycemie en de vrees voor gewichtstoename. Vooral hypoglycemie wordt beschouwd als een rem voor een goede therapietrouw en globale metabole controle. 5 Toedienen van exogene insuline kan in de beste omstandigheden de fysiologische insulinesecretie nabootsen, maar wijzigt in principe niets aan een deel van de onderliggende pathologie. Het endogene incretinesysteem Bij het bestuderen van de entero-insulaire incretine acties, spelen glucagon en insuline een belangrijke rol. Glucagon is een belangrijk tegenregulerend hormoon, gesecreteerd door de alfacel, en draagt bij tot hepatische glycogenolyse en neoglucogenese. Via gecoördineerde acties van glucagon enerzijds en insuline anderzijds, kan een gezonde endocriene functie de glucosehomeostase garanderen. Incretines, waaronder GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucosedependent insulinotroop polypeptide, vroeger gastric inhibitory peptide), zijn hormonen afgescheiden door de entero-endocriene cellen van de darm als respons op voedselinname. Deze peptiden helpen de glucosehomeostase onder controle houden via de gecombineerde effecten op alfa en bètacellen, via de inhibitie van glucagonoutput en de stimulatie van insulinesecretie. Voedselinname lokt de secretie van deze gastro-intestinale hormonen uit, die tevens een belangrijke rol spelen in de regulatie van de maagmotiliteit, de secretie van verteringsenzymen en het postprandiaal koolhydraatmetabolisme. Een mixed meal resulteert in een krachtige insulinotrope stimulus, het zogenaamde incretine-effect. De incretines werken een duurzame bètacelrespons in de hand. Ongeveer 70% van de insulineafgifte na een maaltijd blijkt incretineafhankelijk te zijn. Bij type 2 diabetes is vooral sprake van een verminderde incretineproductie. 6,7 GLP-1 is een peptide van 30 aminozuren gesynthetiseerd en gesecreteerd door de L-cellen in het ileum. Het vertoont een krachtig effect op gastro-intestinale motiliteit en secretie van de bètacel. GIP, een peptide van 42 aminozuren, wordt afgescheiden door de K-cellen van het proximale duodenum en ileum. Zoals GLP-1, vertoont ook GIP pleotrope effecten via GIP receptoren, aanwezig op de bètacel, de vetcellen en in het centrale zenuwstelsel. GIP zou ook bijdragen tot preventie van apoptose van de bètacellen. Activatie van de GLP-1 receptoren versterkt de effecten op glycemiecontrole, vermindert de glucagonsecretie, vertraagt maaglediging, bevordert een gevoel van verzadiging en zorgt voor een verlaagde calorie-inname. Dit laatste effect wordt wellicht bereikt via interferentie met GLP-1 receptoren in het centrale zenuwstelsel. Gezien GLP-1 zelf een zeer kort halfleven vertoont, is de exogene toediening niet geschikt voor therapeutisch gebruik bij patiënten; er zou dan immers een chronische intraveneuze toediening vereist zijn. 6 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 7

8 Tabel 1: Actueel gekende incretine mimetica / enhancers - Exenatide (Byetta, Eli Lilly - Amylin) - Liraglutide (NN2211, Novo Nordisk) - Albugon (Human Genome Sciences - GlaxoSmithKline) - Sitagliptin (Januvia, MSD) - Vildagliptin (Galvus, Novartis) Klinische ontwikkeling van incretinotrope farmaca De hierboven beschreven fysiologische achtergrond heeft de weg geopend voor farmacologisch onderzoek en ontwikkeling van incretine mimetica, zoals exenatide, liraglutide en andere GLP-1 analogen. Verscheidene gunstige effecten op de glucosehomeostase, gewichtsafname en een invloed op de bètacelfunctie werden in dierproeven aangetoond. 8,9 Er bestaan ook enkele orale incretine-enhancers, die behoren tot de klasse van de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitoren, meer specifiek de moleculen sitagliptine en vildagliptine. Dit blijken effectieve en goed verdragen geneesmiddelen die een effect vertonen op de glucoseregulatie en bovendien gewichtsneutraal zijn. Deze stoffen blokkeren het DPP-4 enzyme, dat verantwoordelijk is voor de snelle afbraak van glucagon-like peptide. Exenatide Exenatide is de naam voor een synthetisch product identiek aan exendine-4, een peptide dat ontdekt werd in de speekselklieren van het Gila monster (Lat. Heloderma suspectum) (Figuur 1). Dit peptide vertoont Figuur 1: Het Gila monster (Heloderma suspectum) quasi 50% analoge werking met het humane GLP-1 en is bovendien DPP-4 resistent. Dit betekent dat de snelle afbraak van het endogene GLP wordt tegengegaan. Na subcutane injectie kunnen tot 6 uur na injectie therapeutische plasmaconcentraties van het product worden gemeten. Verschillende studies hebben het effect van 5-10 µg exenatide geëvalueerd in een 2 x daags injectieschema, samen met metformine, sulfonylurea, de combinatie hiervan en/of glitazones. 10 Telkens toonde het gebruik van exenatide in patiënten met een suboptimale glycemiecontrole een duidelijke reductie van het HbA1c van ongeveer 1%. Bovendien en in tegenstelling tot andere benaderingen, werd een progressief gewichtsverlies vastgesteld. Recent werd eveneens een subcutane formule LAR met vertraagde werking (éénmaal per week toe te dienen) onderzocht, met gunstige resultaten. 11 In talrijke studies wordt vrij consistent een verbetering van de metabole controle teruggevonden van om en bij 1% (uitgedrukt in een absolute daling van het HbA1c). Bovendien gaat dit doorgaans gepaard met een verbetering van een reeks geassocieerde risicofactoren zoals triglyceriden. Tabel 2: Potentiële metabole effecten van incretine mimetica - afname glucagonsecretie - stimulatie insuline afscheiding ter hoogte van de bètacel - vertraagde maaglediging - gunstige invloed op dyslipidemie - verminderde voedselinname met reductie van lichaamsgewicht - verminderde bètacelapoptose en mogelijk verbeterde bètacelreplicatie In een specifieke studie waar exenatide vergeleken werd met insuline (glargine in klassieke avondinjectie) wordt bij patiënten onder maximale orale therapie een gelijkaardig effect bereikt voor insuline en exenatide qua metabole controle, maar met een duidelijk verschil in gewichtsevolutie: gewichtstoename met insuline glargine, gewichtsafname met exenatide. 12 Zoals met exogeen toegediende GLP-1 en andere incretine mimetica, zijn de meest voorkomende neveneffecten gastrointestinaal gerelateerd: nausea en braakneiging, hoewel minder frequent. Doorgaans zijn deze nevenwerkingen mild tot matig van karakter en treden ze meestal op in het begin van de behandeling. Het voorkomen van nausea of misselijkheid kan worden verminderd via een stapsgewijze, progressieve verhoging van de exenatidedosis. Hypoglycemie is vrij zeldzaam, hoewel deze nevenwerking vaker wordt vastgesteld wanneer gebruikt in combinatie met sulfonylurea en naarmate de metabole controle gunstig evolueert. Via het gebruik van exenatide kunnen eveneens de postprandiale glycemie-excursies onder controle worden gebracht. Liraglutide Liraglutide is een langwerkend (10 tot 14 uur) incretine mimeticum, dat eveneens DPP-4 resistent is, en wordt gebruikt in een toediening van 1 injectie per dag. Liraglutide is een geacyleerd GLP-1 analoog, gebonden op albumine, met gunstige effecten op metabole controle, gewicht en postprandiale glycemiepieken. 13 Figuur 2: Vergelijking van het tijdsverloop voor HbA1c (A) en lichaamsgewicht (B), van week 0 tot 26, voor exenatide en insuline glargine. De aangegeven datapunten zijn gemiddelden (±SD). * p < vergeleken met insuline glargine op hetzelfde tijdstip A B HbA1c (%) Verandering in lichaamsgewicht (pond) Weken * * * Exenatide (n=281) Insuline glargine (n=267) * Exenatide (n=275) Insuline glargine (n=260) Weken * * 8 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

9 Tabel 3: Verschillen tussen GLP-1 analogen (mimetica) en DPP-4 inhibitoren. Kenmerken GLP-1 analogen DPP-4 inhibitoren of mimetica incretineconcentraties farmacologisch fysiologisch toediening injectie per os gewicht afname (2-3 kg) neutraal maaglediging afgenomen niet afgenomen werkingsduur incretines niet toegenomen wel toegenomen nausea +/++ - Liraglutide werd nog niet bestudeerd versus insuline, maar toont in vergelijking met sulfonylurea gunstige resultaten. Zoals met exenatide zijn gastrointestinale symptomen vaak aanwezig zoals nausea, constipatie en diarree. In tegenstelling tot exenatide werden nooit anti-liraglutide antistoffen vastgesteld. Er bestaat eveneens een recombinant humaan peptide (Albugon) dat een afgeleide is van een GLP-1 analoog en resistent aan DPP-4. Er zijn voorlopig onvoldoende gegevens bekend om hierover reeds bij de mens studies te rapporteren. DPP-4 inhibitoren 14 Het dipeptidyl peptidase-4 is het enzyme verantwoordelijk voor de snelle afbraak van GLP-1. Stoffen die in staat zijn om de enzymatische werking van DPP-4 (deels) te inhiberen, zullen dan ook bijdragen tot het verhogen van de endogene concentratie aan GLP-1; dit effect werd eerder reeds beschreven met een partiële activiteit voor acarbose en metformine. Incretines hebben door de snelle degradatie een zeer korte plasmahalfwaardetijd. DPP-4 blokkade geeft een aanzienlijke toename van de biologische beschikbaarheid en effectiviteit van de endogene incretines, met aanhoudende beschikbaarheid en met aanhoudende glucoseafhankelijke effecten op de insuline- en glucagonafgifte. Die glucoseafhankelijkheid beschermt tegen hypoglycemie en wordt daarmee verwaarloosbaar klein. De combinatie van het langer beschikbaar komen van endogene incretines en de glucose-afhankelijkheid van hun effecten is veelbelovend. Daarmee wordt het fysiologisch regelmechanisme versterkt dat tweezijdig gericht is op het behouden van een normoglycemie. In klinische studies met DPP-4 remmers wordt een consistente verbetering gezien van nuchtere en postprandiale bloedglucosewaarden en van het HbA1c ( % reductie, afhankelijk van de uitgangswaarden). Ook wordt een afname van de glucagonrespons na een maaltijd gezien, met een gelijktijdige toename van de insulinerespons. DPP-4 inhibitoren kunnen als gewichts neutraal worden bestempeld. Deze gunstige effecten worden zowel gezien bij sitagliptine als bij vildagliptine. Beide tonen een extra hypoglycemiërend effect bij monotherapie in vergelijking met zowel metformine als met een glitazone. Tijdens behandeling met sitagliptine blijkt een bijna drievoudige toename van de GLP-1 concentratie in het bloed op te treden en een 35% afname van de glucosepieken bij een orale glucosetolerantietest. 15 Klinische implicaties In vergelijking met orale antidiabetica, en met insuline en bifasische insuline in het bijzonder, biedt een behandeling met exenatide een evenwaardige verbetering in de metabole controle, samen met een significante afname van het gewicht, een betere controle van de postprandiale glycemie-excursies en een gelijkaardig tot afgenomen risico voor hypoglycemie. Deze effecten zijn zeer wenselijk bij patiënten met overgewicht of obesitas of bij patiënten bij wie significante glycemiepieken en -excursies in belangrijke mate bijdragen tot de diabetesontregeling. Vooral de progressieve gewichtsafname zonder plateau tijdens een langere behandeling met exenatide, opent belovende perspectieven voor de toekomst. Ook positief is de conceptuele bevinding dat incretinemimetica bij dierproeven gunstige effecten vertonen op de secretorische functie van de bètacel en mogelijk tot bètacelregeneratie aanleiding kunnen geven. Hoewel dit nog onvoldoende bekend is bij de mens, zou dit een evident farmacologisch pluspunt kunnen vormen. Als mogelijke beperkingen voor deze nieuwe groep medicatie, is het profiel van nevenwerking met gastrointestinale ongemakken die evenwel in verschillende studies niet tot het onderbreken van de medicatie aanleiding hebben gegeven. Ook het mogelijk ontwikkelen van exenatide antistoffen moet in de toekomst verder worden onderzocht. Daarnaast biedt de klinische ontwikkeling van de DPP-4 remmers heel wat perspectief voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, waarbij de progressie van de ziekte misschien zou kunnen worden teruggedrongen. Langetermijnstudies zijn echter nodig om na te gaan of deze belofte kan worden ingelost. REFERENTIES 1. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16). Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44: Van Gaal LF, De Leeuw IH. Rationale and options for combination therapy in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46(Suppl 1):M Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444: Adams KF, Schatzkin A, Harris TB et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med 2006; 355: Cryer PE. Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999; 48: Mack CM, Moore CX, Jodka CM et al. Antiobesity action of peripheral exenatide (exendin-4) in rodents: effects on food intake, body weight, metabolic status and side-effect measures. Int J Obes (Lond) 2006; 30: DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diab Care 2005; 28: Kim D, Macconell L, Zhuang D. et al. Effects of once-weekly dosing of a longacting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diab Care 2007; 30: Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diab Care 2004; 27: Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: Idris I, Donnelly R. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes Metab 2007; 9: Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 9

10

11 Bètaceltransplantatie bij type 1 diabetes EXPERIMENTELE BEHANDELINGEN R. Hilbrands et al. Dr. Robert Hilbrands 1, prof. dr. Bart Keymeulen 1,*, dr. Pieter Gillard 1, prof. dr. Chantal Mathieu 2, dr. Babak Movahedi 1, prof. dr. Geert Maleux 2, prof. dr. Georges Delvaux 1, prof. dr. Dirk Ysebaert 3, prof. dr. Bart Roep 4, dr. Evy Vandemeulebroucke 1, prof. dr. Miriam Marichal 1, prof. dr. Peter In t Veld 1, dr. Marika Bogdani 1, dr. Christel Hendrieckx 1, prof. dr. Frans Gorus 1, prof. dr. Zhidong Ling 1, prof. dr. Daniel Pipeleers 1 Juvenile Diabetes Research Foundation Center for Beta Cell Therapy in Diabetes, Brussel, 1 Universitair Ziekenhuis Brussel en Diabetes Research Center, Vrije Universiteit Brussel, 2 Department Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Leuven, 4 Department Hepatobiliaire, transplantatie en endocriene heelkunde, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, 3 Afdeling Immunohematologie & Bloed - transfusie, Leids Universitair Medisch Centrum. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Universitair Ziekenhuis Brussel en Diabetes Research Center, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeeklaan 103, B-1090 Brussel, België. Tel.: +32-(0)2/ Fax.: +32-(0)2/ bart.keymeulen@uzbrussel.be SAMENVATTING Bij type 1 diabetes worden de insulinesecretende bètacellen progressief vernietigd ten gevolge van een immuungemedieerde aanval. Humane bètaceltransplantatie beoogt de insulineproductiecapaciteit te herstellen. In een recente Belgische studie bij 24 type 1 diabetespatiënten (PNAS 2006;103: ) werd beschreven hoeveel bètacellen dienen te worden transplanteerd in de lever om op reproduceerbare wijze klinische relevante functie (gedefinieerd als plasma C-peptide 0.5 ng/ml bij een glycemie van mg/dl) te bekomen tijdens de eerste 2 maanden na de transplantatie. Tijdens het eerste jaar van opvolging was behoud van transplantfunctie geassocieerd met een significante daling van de variatie in de pre- en postprandiale glycemie en hieraan verbonden het risico op (ernstige) hypoglycemie. Bij een subgroep van de patiënten kon insuline worden gestopt. Volgende studies onderzoeken potentiële factoren die de langetermijn bètaceltransplantfunctie beïnvloeden. SUMMARY In type 1 diabetes, the insulin secreting beta cells are progressively destroyed as a consequence of immune mediated aggression. Human islet beta cell transplantation has the objective to restore insulin production capacity. In a recent study with 24 type 1 diabetic patients (published in PNAS 2006;103: ), we determined that the number of beta cells needed for transplantation via the portal system to reproducibly obtain clinically relevant beta cell function (defined as plasma C-peptide 0.5 ng/ml at a glycemia level of mg/dl) during the 2 months posttransplantaton, is at least 2 million per kg of body weight. During the first year of follow-up, maintenance of beta cell function was associated with a significant reduction of the variation in pre- and postprandial glycemia and the related risk for severe hypoglycemia events. For a subgroup of patients, insuline therapy could be stopped. Future studies will determine the factors affecting long-term functioning of islet beta cell grafts. De resultaten beschreven in dit artikel werden reeds gepubliceerd: Keymeulen et al. Correlation between ß-cell mass and glycemic control in type 1 diabetic recipients of islet cell graft. PNAS 2006;103: Inleiding Subcutane intensieve insulinetherapie is de huidige standaardbehandeling bij patiënten met type 1 diabetes. Interventiestudies zoals de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hebben immers aangetoond dat intensieve behandeling het risico op chronische microvasculaire en macrovasculaire complicaties vermindert. Deze risicoreductie op chronische complicaties is voor de meeste patiënten belangrijker dan het risico op ernstige hypoglycemie, welke de voornaamste nevenwerking is van intensieve insulinetherapie. Ernstige hypoglycemie wordt voornamelijk gezien bij patiënten zonder residuele endogene insuline secretie. In deze patiëntengroep is het minder eenvoudig persisterende HbA1c concentraties lager dan 7% te bekomen en bijgevolg ontwikkelt een subgroep van hen toch retinopathie en microalbuminurie. Eilandjes Bètacel transplantatie beoogt de endogene insulineproductie te herstellen met een quasi normalisatie van de glycemieregeling en zodoende beginnende chronische complicaties af te remmen bij type 1 diabetespatiënten onder intensieve insulinetherapie. Daarnaast resulteert deze behandeling in een significante daling van variatie in de pre- en postprandiale glycemie en hieraan verbonden het risico op (ernstige) hypoglycemie. Tijdens de laatste 10 jaar werd zowel bij type 1 diabetes patiënten met een niertransplant als bij non-uremische patiënten bewezen dat normalisatie van hyperglycemie kan worden bereikt en dat in een subgroep van de patiënten zelfs insuline kan worden gestopt. 1-3 Een recente multicentrische studie met het zogenaamde Edmonton protocol heeft aangetoond dat de klinische uitkomst variabel is en slechts deels uitgelegd kan worden door de reeds verworven ervaring in de participerende centra. 3 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 11

12 Het eilandjestransplantatie-onderzoek in België focust zich momenteel op de factoren die een potentieel belangrijke rol spelen in het verwerven en behouden van een optimale transplantfunctie bij patiënten. In een reeks van 22 type 1 diabetespatiënten die een gestandaardiseerde bètaceltransplant kregen toegediend, vonden we een mooie correlatie tussen de getransplanteerde bètacelmassa en de kortetermijn transplantfunctie en glucosecontrole. Deze resultaten werden gepubliceerd in de Proceedings of The National Academy of Sciences. 4 Methodiek Recrutering Vierentwintig type 1 diabetespatiënten die voldeden aan de criteria, vermeld in Tabel 1, tekenden een geïnformeerde toestemming vóór de participatie. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van alle deelnemende centra. Bètacel-enten en transplantatie Pancreata, gepreleveerd van donoren in ziekenhuizen aangesloten bij Eurotransplant, werden getransporteerd naar de Beta Cell Bank in Brussel voor bereiding van gecultiveerde bètacelpreparaten. 2,4 In ons protocol is cultuur een belangrijke factor in het bekomen van celenten met een vooraf gedefinieerde zuiverheid. Deze procedure laat ook een kwaliteitscontrole toe op microbiologisch vlak. Zoals in andere centra werden eilandjescellen van verschillende donoren gebruikt. De finale cellulaire samenstelling van de ent werd bepaald op stalen afgenomen net vóór transplantatie. De enten werden geïmplanteerd in de lever. Toegang tot het portaal systeem gebeurde via laparoscopische repermeabilisatie van de vena umbilicalis of subcutane transhepatische punktie onder echografische begeleiding. 5,6 Voor beide technieken werd een korte anesthesie uitgevoerd. Negen patiënten kregen één bètaceltransplantatie; bij de andere patiënten werd een tweede bètaceltransplantatie uitgevoerd 3 maanden na de eerste. Tabel 1: Selectiecriteria voor bètaceltransplantatie Type 1 diabetes Leeftijd jaar Niet-roker Lichaamsgewicht <80 kg; BMI 27 C-peptide negatief Frequente hypoglycemische coma s en/of vroege chronische complicaties (voorkeur): a) patiënten met plasma creatinine <2 mg/dl en albuminurie mg/24 uur op 3 verschillende bepalingen (>1 maand) buiten een periode van ziekte b) patiënten met albuminurie <100 mg/24 uur en preproliferatieve of proliferatieve retinopathie HbA1c <10 % (normaal <6%) ondanks behandeling met subcutane insulinepomp Normale leverfunctie Geen antecedenten van thrombosis of longembolie Geen antecedenten van TBC of maligne aandoening Geen zwangerschap(swens) tijdens deelname aan de studie Geen antecedenten psychiatrische stoornis Geen HLA-antistoffen Positieve status EBV antilichaam is noodzakelijk Immunosuppressieve medicatie Immunosuppressie bestond uit een inductiebehandeling gevolgd door een dagelijkse onderhoudsbehandeling. Voor de inductiebehandeling op het moment van de eerste bètacel transplantatie werd anti-thymocyt globuline (ATG-Fresenius) gekozen aangezien dit in een voorgaande studie in niertransplantpatiënten resulteerde in bètacel-ent overleving bij alle patiënten met deze voorgeschiedenis. 2 Een initiële dosis van 9 mg/kg werd gevolgd door 3 mg/kg/d gedurende 6 dagen tenzij T-lymfocyten in het perifeer bloed lager waren dan 50/mm 3. Als onderhoudsbehandeling kregen de patiënten mycofenolaat mofetil (MMF; initieel 2g/dag) en tacrolimus (dalspiegels 8-10 ng/ml gedurende de eerste 3 maanden na elke transplantatie, 6-8 ng/ml nadien). Opvolging van bètacelfunctie en metabole controle Na transplantatie werden patiënten op regelmatige tijdstippen teruggezien. Metabole opvolging gebeurde door middel van meting van plasma C-peptide en HbA1c concentraties, en glucose zelfmonitoring,. Een plasma C-peptide 0.5 ng/ml op stalen bij een glycemie van mg/dl werd gedefinieerd als een functionerende ent. De insulinedosis werd progressief afgebouwd vanaf 2 maanden na transplantatie en terug opgedreven of herstart bij twee opeenvolgende HbA1c waarden >7%. Patiënten die insuline-onafhankelijk waren op 12 maanden na de initiële transplantatie ondergingen een hyperglycemische clamp test. 7 De resultaten van 22 patiënten waren beschikbaar voor metabole analyse op 12 maand na de initiële transplantatie. Bij geen van deze patiënten werden metformine of insuline sensitizers gegeven. Resultaten Op het moment van de initiële transplantatie werden in een fase I protocol tussen 0.5 en 5.0 miljoen bètacellen/kg geïnfundeerd. Zestien van de 22 patiënten hadden 2 maanden na transplantatie een functionerende ent (mediane C-peptide 1.32 ng/ml). Bij de overige 6 patiënten kon twee maanden na implantatie geen plasma C-peptide 0.5 ng/ml (mediaan 0.22 ng/ml) worden gemeten. In patiënten met een functionerende ent was de variatie van de nuchtere ochtendglycemie significant lager (17%) dan bij patiënten zonder entfunctie (38%). De gemiddelde ochtendglycemie was daarentegen niet verschillend tussen beide subgroepen (113 mg/dl versus 121 mg/dl). Op 2 maanden posttransplantatie was er een sterke correlatie tussen het aantal getransplanteerde bètacellen per kilogram en de plasma C-pep - tide spiegels (R= 0.69, p<0.001). Een zelfde correlatie werde gevonden voor de variatiecoëfficient van de nuchtere glycemie (R= -0.69, p<0.001) doch niet voor de gemiddelde nuchtere glycemie (R= -0.14, p=0.52). Het aantal getransplanteerde bètacellen per kilogram lichaamsgewicht was significant hoger in de groep met een functionerende ent op 2 maanden posttransplantatie dan in de groep met een niet-functionele ent. Alle patiënten met entfunctie op 2 maanden (n=16) ontvingen minimaal 2 miljoen bètacellen/kg. In vijf van de 6 gevallen waar geen entfunctie aanwezig was kregen ze minder cellen. In onze voorgaande studies bij niertransplantpatiënten was een plasma C-peptide 1.0 ng/ml en een variatiecoefficiënt <25% geassocieerd met het verwerven van insuline-onafhankelijkheid. 2 Negen recipiënten in de huidige non-uremische cohorte voldeden aan deze criteria op 2 maanden posttransplantatie en van hen waren 7 patiënten in staat insuline injecties te stoppen. Op 12 maanden na transplantatie waren 5 van deze patiënten nog altijd insuline-onafhankelijk. Hun plasma C-peptide en variatie van de ochtendglycemie was op 12 maanden na transplantatie vergelijkbaar met maand 2. In 13 patiënten die geen C-peptide waarden hadden hoger dan 1 ng/ml werd een tweede transplantatie uitgevoerd gedurende de derde maand na de initiële transplantatie. Dit gebeurde zonder nieuwe ATG toediening en zonder wijziging van de immunosuppressive behandeling. Alle patiënten die reeds voordien entfunctie hadden (n=7), behielden de functie gedurende het eerste jaar. Dit betekent dat het geven van een tweede 12 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

13 Figuur 1: Opvolging van de nuchtere ochtendglycemie (A, B), HbA1c (C) en insuline dagdosis (D) gedurende het eerste jaar na bètaceltransplantatie. Patiënten kregen 2 maal minstens 2 miljoen bètacellen per kilogram geïnfundeerd, met 3 maanden interval. A B tomen welke verdwenen na vermindering van de dagdosis MMF. Eén patient ontwikkelde een cerebellaire ataxie die volledig verdween na verminderen van de dagdosis tacrolimus. Alle patiënten verloren gewicht gedurende de eerste 6 maanden van de opvolging. Een tijdelijke en matige asymptomatische stijging van de transaminasen werd waargenomen in 8 patiënten tijdens de 2de week na de initiële transplantatie. De berekende creatinine klaring was 16% lager twee weken na opstarten van tacrolimus. Tijdens de follow-up bleef de nierfunctie vervolgens onveranderd. Albuminurie verminderde in 8 van de 8 gevallen met pre-transplant micro- of macroalbuminurie. Het totaal cholesterol was significant lager op 12 maanden. Een tijdelijke daling van het aantal rode bloedcellen kwam voor bij 18 patiënten en leucopenie (<3000/mm 3 ) werd gemeten bij 17 patiënten op maand 3 en 6 patiënten op maand 12. Eén patient ontwikkelde een CMV hepatitis 6 weken na de eerste transplantatie en werd hiervoor behandeld met ganciclovir. Andere infecties deden zich niet voor. 1c C D Discussie Dit fase I protocol met gestandaardiseerde bètacel-enten toont aan dat de geïmplanteerde bètacelmassa determinerend is voor de kortetermijn werking van de ent. Enkel patiënten die meer dan 2 miljoen bètacellen ontvingen per kg lichaamsgewicht, hadden een functionerende ent op 2 maanden posttransplantatie. Alle patiënten die twee maal een bètacelent kregen toegediend die bestond uit ten minste 2 miljoen bètacellen per kg waren insuline-onafhankelijk op 1 jaar posttransplantatie en hadden een optimale glycemosche controle. Volgende lopende studies onderzoeken potentiële factoren die de langetermijn transplantfunctie beïnvloeden. Hyperglycemische clamp testen op 12 maanden na de initiële transplantatie bij insuline-onafhankelijke transplantatiepatiënten toonden aan dat de secretiecapaciteit 25% bedraagt ten opzichte van een niet-diabetische controle populatie. Momenteel loopt een studie in het JDRF Center for Beta Cell Therapy, die onderzoekt of tacrolimus hierin een nefaste rol speelt. Van deze medicatie is immers bekend dat ze diabetogeen is. In de toekomst zal ook een transplantatieprotocol worden opgestart waarbij een andere transplantatiesite dan de lever zal worden gebruikt. Een alternatieve hypothese is immers dat de rechtstreekse injectie van de bètacellen in de vena porta een (chronische) immuunrespons teweeg brengt en zodoende de langetermijnwerking in het gedrang brengt. ent zonder bijkomende immunosuppressie mogelijk is en dat dit niet resulteert in destructie van het eerste implant. Het aantal bètacellen in de tweede transplant werd in een fase 1 protocol opnieuw gevarieerd tussen 1.0 en 3.2 miljoen bètacellen per kg. Vier recipiënten kregen zowel bij hun eerste als hun tweede transplantatie >2 miljoen bètacellen/kg. Deze 4 werden insuline-onafhankelijk en behielden deze status op 12 maanden posttransplantatie. Hun glycemiecontrole was optimaal en geassocieerd aan een lage variatie van de ochtendglycemie (9%; Figuur 1). De mediane plasma C-peptide spiegel in deze groep was 1.88 ng/ml. De patiënten met een tweede transplant <2 miljoen bètacellen/kg waren niet in staat de insuline behandeling te stoppen. Vergelijking van recipiënten en andere entkarakteristieken kon geen verschil aantonen tussen insuline-onafhankelijke en -afhankelijke patiënten. Nevenwerkingen Geen enkele van de recipiënten heeft complicaties gehad tijdens de implantatie (in casu bloeding, thrombose of sepsis) of heeft in een levensbedreigende situatie verkeerd. Wel waren er nevenwerkingen veroorzaakt door de immuunsuppressiva. De belangrijkste waren koorts tijdens de eerste toediening van ATG (tot 39 C) en gastrointestinale symp- REFERENTIES 1. Robertson RP. Islet transplantation as a treatment for diabetes - a work in progress. New Eng J Med 2004; 350: Keymeulen B, Ling Z, Gorus FK et al. Implantation of standardized beta-cell grafts in a liver segment of IDDM patients: graft and recipients characteristics in two cases of insulin-independence under maintenance immunosuppression for prior kidney graft. Diabetologia 1998; 41: Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med 2006; 355: Keymeulen K, Gillard P, Mathieu C et al. Correlation between beta cell mass and glycemic control in type 1 diabetic recipients of islet cell graft. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Movahedi B, Keymeulen B, Lauwers MH, et al. Laparoscopic approach for human islet transplantation into a defined liver segment in type-1 diabetic patients. Transpl Int 2003; 16; Maleux G, Gillard P, Keymeulen B et al. Feasibility, safety, and efficacy of percutaneous transhepatic injection of beta-cell grafts. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 352: Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 13

14

15 Het effect van een externe kwaliteitsevaluatie voor HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria KWALITEITSBEVORDERING N. Debacker et al. Noëmi Debacker 1,*, dr. Paul Van Crombrugge 2, dr. Frank Nobels 2, dr. Luc Sourdeau 3, dr. Jean-Claude Libeer 3, dr. Viviane Van Casteren 1 1 Afdeling Epidemiologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, 2 Afdeling Endocrino-diabetologie, Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst, 3 Afdeling Klinische Biologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Afdeling Epidemiologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Juliette Wuytsmanstraat, 14, B-1050 Brussel, België. Tel. +32-(0)2/ Fax. +32-(0)2/ noemi.debacker@iph.fgov.be SAMENVATTING Sinds 2002 kunnen Belgische laboratoria deelnemen aan een externe kwaliteitsevaluatie (EQA) met betrekking tot de bepaling van het HbA1c. Het effect hiervan op de laboratoriumperfomantie werd onderzocht. Tijdens elke EQA ontvingen de laboratoria elke 2 weken een blind staal (24 stalen in totaal) waarvan men het resultaat vóór een tweewekelijkse deadline moest doorgeven. De laboratoria ontvingen nadien een lokale en een globale feedback (benchmarking). Tijdens de 4 EQA-jaren veranderden 111 laboratoria (67%) van analyseapparatuur. De laboratoriumperfomantie verbeterde significant (p<0.001): het percentage laboratoria met goede resultaten nam toe van 69% tot 89% (accuraatheid), van 33% to 73% (lineariteit) en van 44% tot 77% (reproduceerbaarheid). In de groep die overschakelde op een andere analyseapparatuur steeg dit percentage respectievelijk van 68%, 26% en 39% tot 95%, 81% en 83% (p<0.001), terwijl het steeg van 70%, 48% en 55% tot 78%, 57% en 67% (NS) in de groep zonder overschakeling. Als besluit kunnen we stellen dat een EQA, die gebruik maakt van datacollectie en feedback, een uitstekende manier is om laboratoria te stimuleren hun eigen performantie te evalueren en te verbeteren. SUMMARY Since 2002 Belgian laboratories can participate in an external quality assessment (EQA) regarding haemoglobin A1c (HbA1c) determination. We assessed the impact of the EQA on the laboratory performance. During each EQA the laboratories received a blind sample (in total 24 samples) every two weeks, of which the result had to be submitted before a two-weekly deadline. Afterwards, the laboratories each received both local and global feedback (including benchmarking). During the 4 EQA years 111 laboratories (67%) changed their analytical equipment. Laboratory performance improved significantly (p<0.001): the percentage of laboratories with good results increased from 69% to 89% (accuracy), from 33% to 73% (linearity) and from 44% to 77% (reproducibility). In the group with equipment change this percentage increased respectively from 68%, 26% and 39% to 95%, 81% and 83% (p<0.001), while it increased from 70%, 48% and 55% to 78%, 57% and 67% (NS) in the group without equipment change. In conclusion, EQA including data collection and feedback is an excellent tool to stimulate laboratories to assess and improve their performance. Inleiding Hemoglobine A1c (HbA1c) ontstaat door de irreversibele binding van glucose aan de rode bloedcel (RBC). Het is een maat voor de gemiddelde glycemieregeling tijdens de afgelopen 2 tot 3 maanden (leefduur van de RBC) en is een onmisbare parameter voor de opvolging van diabetes - patiënten. Zowel de arts als de patiënt gebruiken deze parameter om de glycemieregeling op lange termijn enerzijds en het effect van de bloedsuikerverlagende behandeling anderzijds te evalueren. Bovendien toonden verschillende studies aan dat er een verband bestaat tussen de glycemieregeling bepaald aan de hand van HbA1c en het ontstaan van micro- en macrovasculaire complicaties, zodat deze parameter ook wordt aangewend om het risico van complicaties te schatten. 1-3 Om die reden is een correcte meting en interpretatie van het HbA1c-resultaat onontbeerlijk in de diabeteszorg. Het uitvoeren van een HbA1c-bepaling is onderhevig aan verschillende invloeden. Zowel factoren op het niveau van de patiënt, het laboratorium, de gebruikte methode als factoren op het niveau van de analyseapparatuur kunnen de meting beïnvloeden. Bij patiënten kan bijvoorbeeld de aanwezigheid van hemoglobinevarianten leiden tot een overschatting van de reële HbA1c. Hemoglobinevarianten vindt men onder andere terug bij patiënten met nierlijden (gecarbamyleerd Hb) of bij patiënten met genetische varianten van hemoglobine De methodes gehanteerd voor de HbA1c-bepaling zijn gebaseerd op verschillende analytische principes, zoals immunochemische, ionwisselingschromatografie en affiniteitschromatografie. Elk principe heeft zijn voor- en nadelen wat betreft reproduceerbaarheid, accuraatheid en lineariteit en heeft een eigen specifieke reactie op interfererende bestanddelen. 4,6-9,11 Voor de opvolging van een chronische aandoening is het van groot belang dat er een goede overeenkomst bestaat in de resultaten van de verschillende laboratoria, met andere woorden dat de resultaten uit het ene laboratorium vergeleken kunnen worden met deze uit een ander laboratorium. 11 Hiervoor zijn twee zaken belangrijk: precisie en accuraatheid. Onder precisie verstaat men de mate waarin eenzelfde resultaat wordt bekomen, wanneer een identiek staal verschillende keren na elkaar wordt geanalyseerd. Wil men binnenin eenzelfde laboratorium twee resultaten met elkaar vergelijken, dan is een goede precisie vereist. Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 15

16 Aan de hand van een interne kwaliteitsevaluatie kan een laboratorium zijn eigen precisie nagaan. Onder accuraatheid verstaat men de mate waarin het bekomen resultaat correct is en geen systematische afwijking vertoont. Een goede accuraatheid is nodig wanneer men de resultaten wil vergelijken met de targets uit de richtlijnen of met gegevens uit de literatuur, maar ook wanneer men een patiënt wil opvolgen van wie het HbA1c werd bepaald in verschillende laboratoria. In tegenstelling tot precisie kan men de accuraatheid enkel testen aan de hand van een externe kwaliteitsevaluatie (EQA). Om die reden startte de Afdeling Klinische Biologie van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid in 2002 een EQA voor HbA1c op nationaal niveau. Elk jaar opnieuw worden alle laboratoria uitgenodigd om deel te nemen. De EQA omvat een datacollectie, die bestaat uit de analyse van 24 blinde gevriesdroogde stalen en een daaropvolgende feedback onder andere onder vorm van benchmarks. Dit artikel beschrijft het effect van deze EQA in de laboratoria tijdens de eerste vier jaar (2002 tot 2005). Methode EQA deelname en feedback Bij de aanvang van elk nieuw jaar werden alle Belgische laboratoria (ongeveer 200) uitgenodigd om deel te nemen aan de EQA voor HbA1c-bepaling. De deelname was gratis en vrijblijvend. Elk EQA-jaar omvatte een periode van 12 maanden. Er werden per jaar 24 gevriesdroogde blinde stalen rondgestuurd naar de laboratoria (1 staal per 14 dagen). Elk laboratorium kon het resultaat van de analyse van elk staal tot de tweewekelijkse deadline ingeven via een speciaal daarvoor ontwikkelde webstek ( bckb33/activities/external_quality/_nl/hba1c.htm). Het respecteren van deze deadline was van belang omdat onmiddellijk daarna de resultaten met betrekking tot het staal in kwestie (via een dagrapport) bekend werden gemaakt via deze zelfde webstek. De feedback bestond verder ook uit trendrapporten, die tendensen aantonen, zowel in de loop van de tijd als in functie van het meetgebied, en uit jaarrapporten die een evaluatie van het volledige EQA-jaar bieden. Zowel bij de dagrapporten als bij de jaarrapporten worden de resultaten van het laboratorium steeds vergeleken ten opzichte van alle deelnemende laboratoria en ten opzichte van de laboratoria die dezelfde analyseapparatuur gebruiken. De studieopzet van deze Belgische EQA is gebaseerd op deze die werd ontwikkeld door C. Weykamp en die wordt gebruikt in Nederland, Finland en Duitsland. Het ontwerp was zodanig dat de relatie tussen de verschillende stalen toelaat te rapporteren over een reeks interessante analytische parameters. In de loop van het jaar werd 10 maal (11 maal in 2002) het tweede deel van een gepaard staal gestuurd, zodat hieruit de precisie in verschillende meetgebieden kon berekend worden en bijgevolg ook de lineariteit. Bovendien werd de accuraatheid ten opzichte van de streefwaarden gerapporteerd. Daarnaast bevatten 4 stalen (in 2002 slechts 2), hemoglobinevarianten (zoals bijvoorbeeld gecarbamyleerd Hb, heterozygoot variant type C, heterozygoot variant type S, heterozygoot voor hemoglobine E) zodat gerapporteerd kon worden over de laboratoriumperformantie betreffende stalen met interferenties. De aard van de hemoglobinevarianten was verschillend tijdens elk EQA-jaar. Om die reden zullen de resultaten met betrekking tot de interferentie niet verder besproken worden. De interpretatie van de resultaten over accuraatheid, reproduceerbaarheid en lineariteit wordt onderverdeeld in de categorieën uitstekend, aanvaardbaar, slecht en onaanvaardbaar. Voor de analyse werden de eerste twee categorieën gegroepeerd als goed en de laatste twee als ontoereikend (Tabel 1). Het aantal laboratoria dat deelnam aan de EQA bedroeg 193, 185, 181 en 182 respectievelijk in 2002, 2003, 2004 en De daling van het aantal deelnemende laboratoria heeft hoofdzakelijk te maken met fusies van laboratoria/ziekenhuizen in de loop van de jaren. Om de laboratoriumperformantie te vergelijken voor de 4 EQA-jaren werden enkel de resultaten beschouwd van de laboratoria die deelnamen aan elk EQA-jaar (n=165) gedurende de volledige periode Statistische analyse De statistische analyse werd uitgevoerd aan de hand van het Stata 9.2 softwarepakket. Om de resultaten te vergelijken over de loop van de verschillende jaren werd een symmetrietest gebruikt. Logistische regressie werd toegepast om het verschil na te gaan tussen de groepen met en zonder wijziging van de analyseapparatuur. Een p-waarde lager dan 0.05 werd als significant beschouwd. Resultaten Sinds het begin van de EQA in 2002 zijn in de eerste 4 jaren 111 van de 165 laboratoria (67%) overgeschakeld op een andere analyseapparatuur. Negen laboratoria zijn 2 maal veranderd van analyseapparatuur tijdens deze periode. Reeds in de loop van het eerste EQA-jaar schakelden 10 laboratoria over op een andere analyseapparatuur. Een groter aantal veranderingen had plaats vanaf 2003: 29, 44 en 37 laboratoria in respectievelijk 2003, 2004 en 2005 (Figuur 1). De aanvankelijk meest gebruikte methoden waren HPLC met ionuitwisselingschromatografie (69%) en immunochemische methoden (26%). In 2005 was het gebruik van HPLC-ionuitwisselingschromatografie in lichte mate toegenomen tot 77%, terwijl de toepassing van immunochemische methodes gedaald was tot 21%. Bij de aanvang van de studie waren de resultaten in een groot aantal laboratoria ontoereikend (Figuur 2). Slechte tot onaanvaardbare resultaten werden gehaald door 31% van de laboratoria voor accuraatheid, door 67% wat lineariteit betrof en door 56% wat reproduceerbaarheid betrof. Op het einde van 2005 waren de resultaten voor elk van deze parameters significant verbeterd. De accuraatheid vertoonde een significante verbetering op het einde van 2003 (slechts 12% van de laborato- Tabel 1: Interpretatiecriteria binnen de EQA voor HbA1c-bepaling Goed Ontoereikend Uitstekend Aanvaardbaar Slecht Onaanvaardbaar Accuraatheid <0.3% % % >1.0% Reproduceerbaarheid <2.0% % % >5.0% Lineariteit > < Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

17 Figuur 1: Aantal laboratoria (%) die hun uitrusting wijzigden tijdens 4 EQA-jaren in functie van de periode waarin ze dat deden. % laboratoria % laboratoria met aanvaardbaar tot uitstekend resultaat Periode waarin de uitrusting werd gewijzigd Figuur 2: Aantal laboratoria (%) met aanvaardbare tot uitstekende resultaten ** ** * EQA-jaar Accuraatheid Lineariteit Reproduceerbaarheid (*) p<0.05; (**) p<0.001 geeft het significantieniveau voor het verschil aan ten opzichte van het voorgaande jaar * ** ria met een ontoereikend resultaat). Daarna bleef het resultaat voor deze parameter gelijk. Voor lineariteit werd op 2 momenten een significante verbetering waargenomen. Een eerste verbetering werd vastgesteld op het einde van 2003 (44% met ontoereikende resultaten) en een tweede op het einde van 2005 (27% met ontoereikende resultaten). De reproduceerbaarheid was significant verbeterd op het einde van 2003 (40% met ontoereikende resultaten) en opnieuw op het einde van 2004 (29% met ontoereikende resultaten). Tabel 2 toont de resultaten afzonderlijk voor de groep die niet omschakelde naar een andere analyseapparatuur (groep A) en de groep die wel omschakelde naar een andere analyseapparatuur voor de HbA1c-bepaling (groep B). Uit deze resultaten blijkt dat bij aanvang van de EQA de resultaten in groep A in lichte mate beter waren dan in groep B. Respectievelijk 70% en 68% hadden goede resultaten voor de accuraatheid, 48% en 26% hadden goede resultaten voor lineariteit en 55% en 39% hadden goede resultaten voor reproduceerbaarheid. Enkel het verschil voor lineariteit was statistisch significant: de kans op een goed resultaat voor lineariteit was 2,6 maal hoger in groep A dan in groep B (OR: 2.6; p<0.05). In de loop van 4 EQA-jaren namen de resultaten van groep A in lichte mate toe, maar deze veranderingen waren niet significant. Groep B daarentegen vertoonde een sterke positieve evolutie. Op het einde van 2005 hadden bijna alle laboratoria (95%) een goed resultaat wat accuraatheid betreft en ruim vier vijfde had een goed resultaat voor lineariteit en reproduceerbaarheid. Door deze sterke verbetering vertoonde groep B op het einde van 2005 een significant betere laboratoriumperformantie dan groep A. De kans op een goed resultaat voor accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid was significant kleiner in groep A dan in groep B (respectievelijke OR s 0.11, 0.12 en 0.16; p<0.05). Discussie De resultaten van de huidige studie tonen de evolutie van de resultaten met betrekking tot de HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria na de invoering van een EQA. In België zijn er ongeveer 200 laboratoria. Hoewel de deelname niet verplicht was, nam een groot deel van de laboratoria deel aan één van de vier EQA-jaren en meer dan drie vierde (n=165) nam deel aan alle EQAjaren. Bij aanvang van de EQA in 2002 waren in een groot aantal laboratoria de resultaten ontoereikend. De laboratoria scoorden vooral slecht tot onaanvaardbaar voor wat de lineariteit (67%) en reproduceerbaarheid (56%) betreft, maar ook bijna één derde van de laboratoria scoorde ontoereikend voor accuraatheid (31%). In de loop van 4 EQA-jaren zijn in totaal 111 laboratoria overgeschakeld op een andere analyseapparatuur. Een klein deel van de overschakeling gebeurde al tijdens 2002, maar het grootste deel vond plaats vanaf Dit doet vermoeden dat de resultaten van de EQA bijgedragen hebben tot het implementeren van een omschakeling. Niet alleen blijkt de EQA een invloed gehad te hebben op de keuze van de gebruikte analyseapparatuur, maar globaal genomen neemt ook de performantie voor de drie onderzochte parameters toe. Op het einde van 2005 heeft nog maar respectievelijk 11%, 27% en 23% ontoereikende resultaten voor wat accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid betreft. Uit de resultaten blijkt dat de overschakeling op een andere analyseapparatuur een belangrijke impact heeft gehad op de performantie. Hoewel enkel significant voor lineariteit had de groep die een wijziging van analyseapparatuur induceerde initieel minder goede resultaten dan de groep die geen wijziging van analyseapparatuur doorvoerde. Maar deze eerste groep (groep B) heeft gedurende de 4 EQA-jaren een inhaalbeweging gemaakt en overtreft de groep zonder wijziging van analyseapparatuur in performantie in In deze groep heeft slechts 5%, 19% en 17% een ontoereikend resultaat voor respectievelijk accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid, terwijl dit in groep zonder wijziging van analyseapparatuur 22%, 43% en 33% is (p<0.05). Wat de precieze motivatie geweest is voor de wijziging van analyseapparatuur kan niet uit de resultaten opgemaakt worden. Het onaanvaardbaar scoren op meer dan 1 punt ligt zeker aan de basis. Het is immers zo dat de laboratoria met zeer slechte resultaten werden aangeschreven door het WIV en erop werden gewezen dat zij in navolging van de wetgeving verplicht zijn verouderde analyseapparatuur te verlaten. Bovendien werden in 2003 bijscholingen georganiseerd voor alle laboratoria om de geobserveerde problemen met betrekking tot de HbA1c-bepaling te bediscussiëren. Alles samen heeft dit geleid tot een groter algemeen kwaliteitsbewustzijn in de laboratoria, waardoor de laboratoria ook inspanningen hebben geleverd om gebrekkige praktijken die losstaan van de gebruikte analyseapparatuur te verbeteren. Zo hebben sommige laboratoria zich geherstructureerd tot één centraal laboratorium voor de uitvoering van HbA1c-bepalingen. Deze EQA met betrekking tot HbA1c werd, in vergelijking met andere EQA s, veel meer als een verbetering ervaren door de clinici (diabetologen/endocrinologen). Vermoedelijk heeft ook het Initiatief voor Kwaliteitsbevordering en Epidemiologie bij Diabetes (IKED) daartoe bijgedragen, omdat men hierbij via informatievergaderingen en rapporten deze EQA onder de aandacht van de clinici heeft gebracht. 12 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 17

18 Tabel 2: Aantal laboratoria (%) met aanvaardbare tot uitstekende resultaten bij de start in 2002 en op het einde van Groep A: geen wijziging analyseapparatuur Groep B: wijziging analyseapparatuur vs vs p-waarde p-waarde Accuraatheid 70% 78% (*) NS 68% 95% (*) <0.001 Lineariteit 48% (*) 57% (*) NS 26% (*) 81% (*) <0.001 Reproduceerbaarheid 55% 67% (*) NS 39% 83% (*) <0.001 (*) p<0.05 geeft per jaar de statistische significantie voor het verschil aan tussen groep A en groep B In feite is deze EQA een typisch voorbeeld van een kwaliteitscyclus, waarbij de fases datacollectie (analyse van het staal), feedback, evaluatie van het resultaat en actie werden doorlopen, waarna een nieuwe cyclus werd gestart. Deze studie toont aan dat het mogelijk is om met een minimum aan inspanning een belangrijke verandering aan te brengen door een systeem van datacollectie en feedback. Het grote voordeel is dat laboratoria zich in deze EQA concentreren op één onderwerp, meer bepaald de HbA1c-bepaling. Aan de hand van de feedback kan men zeer gericht analyseren waar het probleem zit. In principe zou een dergelijk systeem moeten leiden tot een continue spiraal van kwaliteitsverbetering. Immers, de groep die bij aanvang goed scoorde en in 2005 duidelijk minder goed scoorde dan de laboratoria die ondertussen een wijziging van analyseapparatuur hadden ondergaan, zou de reflex moeten hebben meer kritisch na te denken over haar resultaten en maatregelen te treffen. De analyse van de resultaten van de verdere EQA-jaren zou moeten toelaten om na te gaan of deze groep op haar beurt ook een inhaalbeweging maakt. Tot op heden zijn er niet veel gegevens gepubliceerd over EQA voor HbA1c-bepaling. Tijdens de jaren 90 werd in Frankrijk, de Verenigde Staten en Japan een kwaliteitsevaluatiestudie uitgevoerd. Hierbij werd een grote variabiliteit gerapporteerd tussen de laboratoria en de methodes Hoewel deze studies relevante gegevens bieden over de kwaliteit van HbA1c-bepalingen op dat moment, missen zij een gecoördineerde follow-up. De Belgische EQA heeft inderdaad als voordeel dat ze continu is en op zeer regelmatige basis feedback biedt, zodat de centra voortdurend hun performantie kunnen evalueren en herevalueren na het invoeren van eventuele veranderingen. De resultaten van deze studie tonen het nut en de haalbaarheid aan van een EQA voor de HbA1c-bepaling. Een voordeel van de Belgische EQA is dat de deelname gebeurt op vrijwillige basis. Ondanks de niet-verplichte deelname bereikt ze bovendien een groot aantal laboratoria. Dit kan worden verklaard door het feit dat deelname gratis is. De studie voorzag geen positieve stimuli om de kwaliteit te verbeteren. Wel trachtte men door middel van de aanmaningen in het geval van zeer slechte resultaten en de bijscholingen rond deze EQA het probleem meer onder de aandacht te brengen. Samengevat heeft de EQA ervoor gezorgd dat zowel klinisch biologen als diabetologen zich meer bewust zijn van de problemen die gepaard gaan met HbA1c-bepaling. Bovendien heeft een groot aantal laboratoria gereageerd door het aanbrengen van wijzigingen in de gebruikte analyseapparatuur en vermoedelijk ook door het wijzigen van de laboratoriumpraktijken. REFERENTIES 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: Roberts WL, Safar-Pour S, De BK, Rohlfing CL, Weykamp CW, Little RR. Effects of hemoglobin C and S traits on glycohemoglobin measurements by eleven methods. Clin Chem 2005; 51: Little RR, Vesper H, Rohlfing CL, Ospina M, Safar-Pour S, Roberts WL. Validation by a mass spectrometric reference method of use of boronate affinity chromatography to measure glycohemoglobin in the presence of hemoglobin S and C traits. Clin Chem 2005; 51: Roberts WL, McCraw M, Cook CB. Effects of sickle cell trait and hemoglobin C trait on determinations of HbA1c by an immunoassay method. Diab Care 1998; 21: Bry L, Chen PC, Sacks DB. Effects of hemoglobin variants and chemically modified derivatives on assays for glycohemoglobin. Clin Chem 2001; 47: Roberts WL, Chiasera JM, Ward-Cook KM. Glycohemoglobin results in samples with hemoglobin C or S trait: a comparison of four test systems. Clin Chem 1999; 45: Roberts WL, De BK, Brown D, et al. Effects of hemoglobin C and S traits on eight glycohemoglobin methods. Clin Chem 2002; 48: Weykamp CW, Miedema K, de Haan T, Doelman CJ. Carbamylated hemoglobin interference in glycohemoglobin assays. Clin Chem 1999; 45: Jeffcoate SL. Diabetes control and complications: the role of glycated haemoglobin, 25 years on. Diabet Med 2004; 21: Debacker N, Nobels F, Van Crombrugge P, Vandenberghe H, Van Casteren V. Initiatief voor Kwaliteitsbevordering en Epidemiologie bij Diabetes (IKED): Rapport resultaten Brussel, België, IPH/EPI rapporten. 13. Hoshino T, Okahashi M, Arai H. Survey and assessment of the actual state of routine measurement of glycohaemoglobin/ghb by commercial methods: warning to the users and the providers. J Pharm Biomed Anal 1997; 15: Gillery P, Labbe D, Dumont G, Vassault A. Glycohemoglobin assays evaluated in a large-scale quality-control survey. Clin Chem 1995; 41: Little RR, Wiedmeyer HM, England JD, Naito HK, Goldstein DE. Interlaboratory comparison of glycohemoglobin results: College of American Pathologists Survey data. Clin Chem 1991; 37: Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

19 Frequent voorkomen van Charcotvoet vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie KLINISCH AANDACHTSPUNT G. Matricali et al. Dr. Giovanni A. Matricali 1,*, dr. Bert Bammens 2, prof. dr. Dirk Kuypers 2, dr. Maria Flour 1, prof. dr. Chantal Mathieu 1 1 Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Universitair Ziekenhuis Leuven, 2 Afdeling Nefrologie, Universitair Ziekenhuis Leuven. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Katholieke Universiteit Leuven, Universitair Ziekenhuis Pellenberg, Weligerveld 1, B-3212 Pellenberg (Lubbeek), België. Tel.: +32-(0)16/ Fax: +32-(0)16/ giovanni.matricali@uzleuven.be SAMENVATTING Het doel van deze studie was de prevalentie van Charcotvoet na gecombineerde nier-pancreas transplantatie te onderzoeken. Hiertoe werden retrospectief de dossiers en radiografieën van 66 opeenvolgende patiënten onderzocht na een gecombineerde nierpancreas transplantatie. Geen van de patiënten had een probleem van Charcotvoet vóór de transplantatie, terwijl 8 patiënten (12%) nadien een Charcotvoet ontwikkelden (gemiddeld 1.8 ± 1.9 jaar na transplantatie). Bij 4 patiënten trad het probleem bilateraal op. Bij vergelijking van de patiënten die uiteindelijk Charcotvoet ontwikkelden en diegenen die dit niet deden bleek de enige parameter die een statistisch significant verschil vertoonde de pre-transplantatie glycemiecontrole te zijn (gemiddeld HbA1c 9.2 ± 1.0 versus 8.0 ± 1.4, p=0.01). Het optreden van Charcotvoet blijkt een zeer frequente complicatie te zijn vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie. Alertheid bij alle zorgverstrekkers die deze groep van patiënten behandelen, en vroegtijdige verwijzing naar een multidisciplinaire diabetes voetkliniek voor definitieve oppuntstelling zijn aangewezen. SUMMARY The aim of this study was to examine the prevalence of Charcot foot after simultaneous pancreas-kidney transplantation. We retrospectively examined the medical files and radiographs of 66 consecutive patients receiving a simultaneous pancreas-kidney transplantation. None of the patients had Charcot foot before transplantation, while 8 patients (12%) developed a Charcot foot afterwards (mean 1.8 ± 1.9 years post transplantation), 4 patients having bilateral involvement. Comparing affected to unaffected patients, the only parameter significantly contributing to the excess risk was pre transplant glycemic control (mean HbA1c 9.2 ± 1.0 versus 8.0 ± 1.4, p=0.01). Charcot foot proves to be a frequent complication early after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Awareness of all healthcare providers treating transplanted patients and prompt referral to a multidisciplinary diabetic foot clinic for further diagnosis and treatment is mandatory. De tekst van dit artikel is gebaseerd op: Matricali et al. High rate of Charcot foot attacks early after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2007; 83:245-6 Inleiding Gecombineerde nier-pancreas transplantatie (SPK) is een frequent gebruikte therapeutische optie voor (type 1) diabeten die terminaal nierfalen vertonen. Een bemoedigend klinisch resultaat zowel vanuit endocrinologisch als nefrologisch standpunt hebben geleid tot een groeiende populariteit van deze techniek. 1-3 Alhoewel sommige complicaties zoals polyneuropathie (PNP) en perifeer vaatlijden (PVD) in zekere mate reversiebel zijn, neemt dit herstel meestal meerdere jaren in beslag. 4-7 Bovendien is de ernst van de PNP en PVD in de meeste gevallen al zo ernstig dat de meeste patiënten een zeer hoog risico voor voetcomplicaties zullen hebben gedurende de eerste jaren na transplantatie. Het gebruik van de immunosuppressieve therapieschema s, met inbegrip van calcineurin inhibitoren, kunnen dit risico zelfs nog vergroten. Charcot arthropathie is al bijna 2 eeuwen gekend, maar de juiste ontstaansmechanismen zijn nog altijd niet volledig begrepen In een populatie van diabeten behoren slechte glycemiecontrole, PNP en PVD tot de belangrijkste uitlokkende factoren. Het doel van de huidige studie was het evalueren van de prevalentie van de Charcotvoet (CF) in een populatie van type 1 diabeten met SPK die in onze instelling gevolgd werden. Methodologie Studie opzet Wij voerden een retrospectieve dossierstudie uit betreffende alle type 1 diabeten die een SPK ondergingen in onze instelling van 1 januari 1992 tot en met 31 december De nagekeken dossiers betroffen zowel alle elektronische specifiek transplantatie-gerelateerde dossiers als de elektronische en hard copy dossiers van de multidisciplinaire diabetische voetkliniek (zorgniveau 3) van onze instelling. De meeste patiënten werden post-transplantatie in de eigen instelling opgevolgd, maar enkele werden terugverwezen naar de eigen nefroloog en endocrinoloog na een initiële opvolging in ons centrum van ten minste 6 maanden. Voor deze laatste groep patiënten werd de nodige informatie verkregen via de arts die op dat moment de verdere opvolging van de patiënt verzorgde. Vlaams tijdschrift voor Diabetologie 19

20 Tabel 1: Localisatie van het optreden van Charcotvoet na gecombineerde nier-pancreas transplantatie in 8 patiënten op een totaal van 66 getransplanteerden. Patiënt Links Recht 1 Tarsometatarsaal Lisfranc gewricht Metatarsaal 3 schacht 3 Subtalair gewricht Tibiotalair gewricht en achtervoet 4 1ste Naviculo-cuneiform gewricht 5 Lisfranc gewricht 6 Calcaneus Calcaneus 7 Lisfranc gewricht Tibiotalair gewricht en calcaneus 8 Calcaneus De verzamelde gegevens betroffen o.a. geslacht, datum van diagnose van diabetes mellitus (DM) en van nefropathie, gemiddelde HbA1c en gemiddelde C-peptide (nuchter/gestimuleerd 6 minuten na 1 mg glucagon IV), retinopathie, begindatum en type van voorafgaande nierfunctievervangende therapie, leeftijd bij transplantatie, aantal behandelde acute afstotingen en status van de getransplanteerde organen (opvolging afgesloten op ). Zowel de gebruikte immunosuppressieve onderhoudstherapie (steroïden, cyclosprine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaat mofetil (MMF), azathioprine) als het gebruik van inductietherapie met polyclonale (ATG) of monoclonale antilichamen (basiliximab) werden genoteerd. Het optreden van CF werd geëvalueerd door intensief screenen van de betrokken dossiers. Als er enige vermelding was van om het even welk voetprobleem na transplantatie werd een verdere evaluatie gedaan aan de hand van de aanwezige gegevens, in het bijzonder de medische beeldvorming. CF werd geacht aanwezig te zijn als zowel aan klinische als radiologische criteria (illustratie zie Figuur 1) voldaan was. Klinisch diende een rode, warme, gezwollen voet aanwezig te zijn. Radiologisch werd gekeken naar onderbreking van cortex of trabeculair bot van één of meer beenderen; geïsoleerde veranderingen ter hoogte van de tenen werden geëxcludeerd. In het geval een Charcot deformiteit gepaard ging met een overliggend ulcus werd de patiënt geëxcludeerd tenzij de deformiteit zonder meer aan het ulcus vooraf ging. Botinfectie werd gediagnosticeerd indien bij gelijktijdige aanwezigheid van een ulcus de klinische tekenen ontegensprekelijk waren (bijvoorbeeld botcontact) of indien een witte bloedcelscan positief tekende. Figuur 1: Illustratie en localisatie van typische vervormingen bij patiënten met Charcotvoet. Dorsoplantair zicht met volledige dislocatie en destructie van de tarsale(t)-metatarsale(m) gewrichten. M T De tijdsduur tussen transplantatie en de diagnose van CF werd berekend voor iedere patiënt, evenals de duur van opvolging na de diagnose van CF, en de duur van DM en nefropathie vóór transplantatie. Statistische analyse Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD (mediaan, minimummaximum). Patiënten met en zonder CF werden vergeleken door middel van een tweezijdige Wilcoxon niet-gepaarde test. Acute afstotingsperiodes, transplantfalen en overlijden werden vergeleken door middel van een Cox-regressie met CF als tijdsvariërende factor; P-waarden werden verkregen door middel van Bootstrapping techniek (1000 trekkingen). Het Cox-regressiemodel werd gefit met de PHREG procedure in SAS. P- waarden < 0.05 werden geacht significant te zijn. De SAS versie 9.1 (SAS Institute, Carry, NC, USA) werd gebruikt voor de statistische analyses. Resultaten Tussen 1 januari 1992 en 31 december 2004 ondergingen 66 type 1 diabeten een SPK. Gebaseerd op de hierboven vernoemde criteria bleek geen van de patiënten een CF te hebben vóór transplantatie. 8 van de 66 patiënten (12%) ontwikkelden een CF na transplantatie, 4 daarvan binnen het eerste jaar (na 3.2, 3.5, 5.3 en 6.7 maanden respectievelijk). Bij de overige patiënten werd een CF gediagnosticeerd 1.9, 2.4, 3.5 en 5.5 jaar na de transplantatie (alle 8 patiënten beschouwd: 1.8 ± 1.9 (1.2, ) jaar). 4 patiënten ontwikkelden bilateraal een CF met een gemiddeld tijdsinterval tussen de beide zijden van 1.4 ± 2.2 (0.6, 0-4.7) jaar. In onze studiepopulatie werden geen nieuwe CF opstoten waargenomen in de reeds aangetaste voet bij een opvolging van 6.5 ± 4.4 (6.4, ) jaar. De lokalisatie van het voorkomen van de CF opstoten wordt getoond in Tabel 1. De vergelijking tussen de patiënten met en zonder CF wordt getoond in Tabel 2. Opmerkelijk was de zeer hoge mortaliteit bij de CF patiënten (38 versus 19%). Verder, alhoewel statistisch niet significant, had een grotere proportie van de CF patiënten (75%) af te rekenen met ten minste 1 acute afstotingsperiode in vergelijking met de patiënten zonder CF (48%). Transplant overleving bij afsluiten van de studie was vergelijkbaar (75 versus 85%). Ook bleek de cumulatieve glucocorticosteroïden dosis op 3, 6 en 12 maanden na transplantatie niet verschillend tussen de beide groepen. Discussie Charcotvoet is een zeer ernstige complicatie van diabetes mellitus, die de mogelijkheid om zelfstandig te kunnen stappen ernstig bedreigt. De prevalentie ligt tussen 0.1% en 0.4% in een populatie diabeten, met een bilaterale betrokkenheid variërend tussen 9 en 75%. 8,9 In onze studiepopulatie bestaande uit SPK patiënten werden 8 op 66 patiënten (12%) gediagnosticeerd met CF, 4 daarvan met bilaterale aantasting. Dit aantal is veel hoger dan verwacht op grond van de hierboven vermelde getallen voor een algemene populatie van diabeten, en gezien de retrospectieve opzet van onze studie en het feit dat een Charcotvoet gemakkelijk gemist wordt, zal dit aantal mogelijk zelfs onderschat zijn. Meerdere redenen kunnen voor dit verschil aangehaald worden. Langdurige diabetes mellitus, een hoog HbA1c en nefropathie zijn allen gerapporteerd als factoren die de kans om een CF te ontwikkelen vergroten. 8,9,11,12 In onze patiëntenpopulatie geselecteerd voor SPK waren typisch al deze factoren aanwezig, hetgeen hen aldus karakteriseerde als een extreem hoge risicopopulatie om CF te ontwikkelen. Ook de transplantatie zelf kan een uitlokkende factor zijn daar ze postoperatief gepaard gaat met een periode van verminderde mobiliteit en verminderd belasten, hetgeen een vroegtijdige osteoporose kan bewerkstelligen met een daarmee gepaard gaande verminderde stevigheid van 20 Vlaams tijdschrift voor Diabetologie