Predictie en preventie van type 1 diabetes: Rol van het Belgisch Diabetes Register. Dr Olivier Costa BDR

Transcriptie

1 Predictie en preventie van type 1 diabetes: Rol van het Belgisch Diabetes Register Dr Olivier Costa BDR

2 Wat is het Belgisch Diabetes Register? Samenwerking van meer dan 200 artsen en onderzoekers werkzaam in meer dan 100 centra over gans België

3 Wat doet het Belgisch Diabetes Register? PREVENTIE VAN DIABETES EN COMPLICATIES jaarlijks aantal nieuwe gevallen van diabetes (0-39 jaar) genetische, hormonale en immunologische merkers identificatie van risicopersonen klinische studies bij patiënten en verwanten informatie

4 Wat doet het Belgisch Diabetes Register? REGISTRATIE VAN DIABETESPATIENTEN jonger dan 40 jaar ALLE types diabetes diagnose sinds minder dan 18 maand woonachtig in België VERWANTEN jonger dan 40 jaar ouder, broer/zus of nakomeling van een type 1 diabetespatiënt woonachtig in België

5 Wat doet het Belgisch Diabetes Register? Wat omvat een registratie PATIENTEN informed consent BDR dossier bloedafname voor antilichamen en HLA-DQ bij diagnose en nadien jaarlijks door diabetoloog VERWANTEN informed consent BDR dossier bloedafname voor antilichamen, C-peptide, proinsuline en HLA-DQ 4 afnames, jaarlijks opvolging in functie van de resultaten door BDR op vraag van verwant en/of diabetoloog

6 Epidemiologie van type 1 diabetes Aantal nieuwe gevallen van type 1 diabetes (incidentie) - periode arrondissement Antwerpen (>90% registratie, nodig) nieuwe patiënten per 100,000 inwoners per jaar

7 Epidemiologie van type 1 diabetes Evolutie in het arrondissement Antwerpen ( ) 0-14 jaar jaar

8 Epidemiologie van type 1 diabetes Evolutie in het arrondissement Antwerpen ( ) Jaar diagnose 0-39 jaar 0-14 jaar jaar n/ /jaar n/ /jaar n/ /jaar p-waarde* < * met chi kwadraat test

9 Evolutie van type 1 diabetes Evolutie van de leeftijd bij diagnose in België ( ) p-waarde n Mediaan <0.001

10 Evolutie van type 1 diabetes Incidentie van T1D in kinderen ( ) Continent Jaarlijkse toename (%) p* Afrika Azië 4.0 <0.001 Europa 3.2 <0.001 Noord Amerika 5.3 <0.001 Zuid Amerika 5.3 <0.001 Oceanië 3.2 <0.001 * p-value by Poisson regression analysis DiaMond Project Group, Diabetic Medicine 2006

11 Evolutie van type 1 diabetes Incidentie van T1D in kinderen Zweden Finland

12 Biologische merkers: genetische merkers? Monogene vormen van diabetes Polygene aandoeningen MODY Neonatale diabetes Mitochondriale diabetes Type 1 diabetes Type 2 diabetes

13 Erfelijkheid van diabetes Geschatte frequentie van type 1 diabetes in de bevolking en bij verwanten van een patiënt Type 1 Type 2 Algemene bevolking ~ 0.4% ~ 4% Verwanten van een patiënt identieke tweelingen 30-50% % niet-identieke tweelingen 10-30% 10-40% broers en zussen 7% 10-30% ouders 3% 10-30% kinderen 5% 10-30%

14 Biologische merkers: genetica Associatie met risico op type 1 diabetes HLA klasse I/II Insuline 40% genetisch risico best gekende van de niet-hla genen 5 andere genen = bevestigd Pociot et al. Diabetes 59: , 2010

15 Biologische merkers: auto-antilichamen - eilandjes cel antilichamen (ICA) N Secretory granules SLMV

16 Biologische merkers: auto-antilichamen - eilandjes cel antilichamen (ICA) N - specifieke doelwitten zoals insuline (IAA) SLMV Secretory granules glutamaat decarboxylase (GADA) IA-2 tyrosine fosfatase (IA-2A) zink transporter 8 (ZnT8A)

17 Screening: rol van verwantschap Verwantschap Levenslang risico Identieke tweeling 30-50% Niet-identieke tweeling 10-30% Ouders 3% Broers/zussen 7% Kinderen 5% diabetische vader > diabetische moeder het risico varieert naargelang de aard van de verwantschap

18 Opvolging verwanten: rol van antistoffen Broers/zussen Diabetes binnen Voorkomen Antistoffen minder dan 5 jaar Afwezig < 1% > 90% Aanwezig Negatief voor IA-2A en ZnT8A Gorus et al. Clin Exp Immunol 2012 Positief voor IA-2A en/of ZnT8A

19 Opvolging verwanten: rol van antistoffen Broers/zussen Diabetes binnen Voorkomen Antistoffen minder dan 5 jaar Afwezig < 1% > 90% Aanwezig - negatief voor IA-2A en ZnT8A 10-20% < 10% positief voor GADA en/of IAA - positief voor IA-2A en/of ZnT8A 50% < 3% risico varieert naargelang de aan- of afwezigheid van antistoffen risico varieert naargelang de soort antistof aanwezig risico kan varieren in de tijd: opvolging noodzakelijk Decochez et al. Diabetologia 2002; Gorus et al. Clin Exp Immunol 2012

20 Biologische merkers: hormonen

21 C-peptide (pm) Opvolging verwanten: rol van functionele merkers Hyperglycemische clamptest : analyse van C-peptide in bloed na stimulatie door glucose - fase I: minuut fase II: minuut Glycemia 180mg/dL 2000 AUC min 1000 AUC 5-10min AUC min Time (min) 1 mg glucagon Vandemeulebroucke et al. Diabetologia 2010

22 Second phase C-peptide 2 e fase C-peptide (% van niet (% DM of controls) controlepersonen) Opvolging verwanten: rol van functionele merkers Hyperglycemische clamp test: 2 e fase C-peptide % (66-113) 56% (44-73) 22% (15-29) Ab No FDR DM Ab pre-dm FDR Patients patiënten geen DM DM bij diagnose E. Vandemeulebroucke, PhD thesis, 2011

23 Opvolging verwanten: rol van functionele merkers Hyperglycemische clamp test in IA-2A + en/of ZnT8A + FDR (n=33) AUC C-peptide Diabetes fase 1 en/of 2 <P10 10/15 fase 1 en 2 P10 1/18 Decochez et al. 2011

24 Ontstaan en preventie van type 1 diabetes Aantal betacellen Merkers Preventie 100% erfelijke voorbeschiktheid HLA-DQ omgeving % verborgen ziekteproces Antilichamen Hormonen vele weken, maanden of jaren uitlokkende factoren vermijden ziekteproces afremmen of stoppen 10-40% klinische openbaring 10 à 20 jaar 0-20% chronische verwikkelingen Glycemie HbA1c Glycemie HbA1c bewaren of vervangen van de overblijvende betacellen

25 Opvolging verwanten: preventiestudies reeds getest - nicotinamide (vit B3) in hoge dosis = niet preventief - insuline sc in lage dosis = niet preventief, nut aangetoond van clamp geen preventiestudie op dit ogenblik optie = immunointerventie - dose-finding studie lopend bij pas-ontdekte patiënten

26 Opvolging verwanten: waarom Waarom screening naar risico: meer precieze bepaling van risico, globaal 10 maal meer risico dan algemene bevolking - 90% laag risico - 10% licht tot sterk verhoogd risico Waarom meer gespecialiseerde testen doen (clamp/ogtt) eerste in rij voor deelname aan preventiestudie vroege diagnose, vaak enkel op basis van OGTT = hoe vroeger diagnose, hoe beter voor opvolging, betere HbA1c voor langere periode, minder kans op verwikkelingen vermijden van ernstige symptomen bij diagnose (ketoacidose)

27 Opvolging verwanten: samenvatting Monogene vormen van diabetes (MODY) Type 1 diabetes opsporen mutatie bij familieleden counseling navelstrengbloed bepaling van HLA-DQ genotype opsporen van diabetes auto-antilichamen clamp test interventiestudie bij zeer hoog risico Type 2 diabetes belangrijke erfelijke component rol overgewicht en gebrek aan beweging

28 Immunointerventie : opties J. Skyler & C. Ricordi Diabetes 2011 Anti-CD3 (Teplizumab) K. Herold et al., NEJM, 2002 Anti-CD3 (Otelixizumab) B. Keymeulen et al., NEJM, 2005 Anti-CD20 (Rituximab) M. Pescovitz et al., NEJM, 2009 GAD-alum J. Ludvigsson et al., NEJM, 2008

29 Interventiestudie : anticd3 studie Potentiële voordelen voor de patiënt na 24 maand bewaring van de betacel functie betere glycemie controle lagere insuline noden verminderde glycemische variabiliteit minder frequente hypoglycemie

30 Dompé trial: mogelijks complementair BDR: anti-cd3 BDR: Dompé Roep B O Diabetes 2013;62: