Primaire HIV-infectie: mononucleosis-infectiosa-achtig ziektebeeld met therapeutische mogelijkheden

Transcriptie

1 Klinische lessen Primaire HIV-infectie: mononucleosis-infectiosa-achtig ziektebeeld met therapeutische mogelijkheden k.brinkman, j.m.prins, s.jurriaans en j.m.a.lange Dames en Heren, Sinds de eerste beschrijvingen van patiënten met aids aan het eind van de jaren zeventig van deze eeuw, verschenen ook in dit tijdschrift meerdere artikelen over de klinische verschijnselen, de prognose en de therapeutische mogelijkheden bij de met HIV geïnfecteerde patiënt. Meestal ging dit over patiënten die reeds enige tijd met HIV besmet waren. In 1990 werd in een klinische les aandacht besteed aan de klinische presentatie van de primaire HIV-infectie. 1 Sinds die tijd is de herkenning van dit ziektebeeld toch niet toegenomen: bij 84-94% van de patiënten verloopt de ziekte in deze fase symptomatisch, waarbij meer dan 60% medische hulp zoekt, resulterend in opname van 7-29%. 2 Bij minder dan 2% van de symptomatische patiënten wordt de diagnose HIV-infectie in de fase van primo-infectie gesteld. De dan ten onrechte gestelde diagnosen variëren van ziekte van Pfeiffer tot ziekte van Guillain-Barré, encefalitis of gegeneraliseerd exantheem e.c.i.. Inmiddels is duidelijk geworden dat vroegtijdige interventie in de eerste fase van de infectie kan leiden tot een betere immuunrespons tegen het HIV-virus en ook tot een minder snelle verslechtering van de algehele cellulaire immuniteit. Daarom willen wij in deze les de klinische verschijnselen van de primo-infectie nogmaals bespreken en ingaan op de therapeutische overwegingen. Vroege herkenning van de HIV-infectie is bovendien van belang om besmetting van anderen te voorkomen. Patiënt A, een 39-jarige man, presenteerde zich bij de neuroloog in verband met hevige nekpijn met sensibiliteits- en krachtsverlies aan de armen. Behoudens een wat koortsig gevoel, waren er bij de anamnese verder geen bijzonderheden. Patiënt had een stabiele monogame, homoseksuele relatie en een jaar tevoren was een HIV-test verricht, met een negatieve uitslag. Bij presentatie gaf lichamelijk onderzoek alleen een lichaamstemperatuur van 39 C aan en nadere analyse (met onder andere liquoronderzoek) leverde geen afwijkende resultaten op. De nekpijn maakte plaats voor hardnekkige hoofdpijn, die werd geduid als complicatie na de lumbaalpunctie en aangezien de koorts toch nog regelmatig 40 C bedroeg, volgde opname op de intern-geneeskundige afdeling, 13 dagen na patiënts eerste klacht. Bij lichamelijk onderzoek bij opname werd een matig zieke man gezien met een temperatuur van 39 C en een gegeneraliseerd erytheem met een opvallende verschilfering van de huid, vooral aan beide voeten (figuur 1). Verder had hij lymfadenopathie in oksels en liezen. Er was geen duidelijke meningeale prikkeling, hoewel hij nauwelijks Academisch Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Nijmegen. Dr.K.Brinkman, internist (thans: Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 95500, 1090 HM Amsterdam). Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids: dr.j.m.prins en prof.dr.j.m.a.lange, internisten. Afd. Humane Retrovirologie: mw.dr.s.jurriaans, medisch bioloog. Correspondentieadres: dr.k.brinkman ( k.brinkman@olvg.nl). figuur 1. Typische verschilferende huiduitslag aan de voetzool bij patiënt A. Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(22) 1129

2 overeind durfde te komen in verband met de hoofdpijn. In het laboratorium bedroeg het aantal leukocyten 4, /l met bij differentiatie een zich ontwikkelende lymfocytose tot 48%, met veel atypie en de aanwezigheid van blastachtige cellen. Tevens was de serumactiviteit van de transaminasen licht verhoogd. De lumbaalpunctie werd herhaald en toonde nu een mononucleaire pleiocytose (55 cellen/µl), met cytologisch eveneens een sterke celatypie (figuur 2), een verhoogde eiwitconcentratie (1675 mg/l; normaal: ) en een licht verlaagde glucosewaarde (2,4 mmol/l; normaal: 2,5-3,7). Aanvullende serologische bepalingen toonden niet het beeld van recente infecties met Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) of andere (herpes)virussen. Hoewel patiënt de kans op een positieve HIV-uitslag uiterst klein achtte, stemde hij in met de test: de ELISAuitslag bleek positief en ook in de confirmatietest met western-blot bleek een specifiek bandenpatroon, dat overigens nog incompleet was ten opzichte van het serum van een positieve patiënt dat als standaard ter controle in de bepaling werd meegenomen. Het aantal CD4 + -T-lymfocyten bedroeg /l (normaal: ), het aantal CD8 + -T-lymfocyten /l (normaal: ), hetgeen een omgekeerde CD4/CD8- ratio opleverde van 0,2 (normaal: 1,4-2,8). In de liquor figuur 2. Mononucleaire pleiocytose met atypische lymfocyten in de liquor cerebrospinalis van patiënt A (May- Grünwald-Giemsa-kleuring, 380 maal vergroot). bleek 94% van de lymfocyten van T-celorigine (CD3 + ), waarbij het vrijwel uitsluitend om CD8 + -cellen ging (CD4/CD8-ratio: 0,1). De hoeveelheid HIV in plasma bedroeg kopieën HIV-RNA per ml. Binnen 4 dagen nadat de diagnose primaire HIVinfectie was gesteld, startte patiënt in het kader van een trial met een combinatie van 5 antiretrovirale middelen, bestaande uit zidovudine, lamivudine, abacavir, nevirapine en indinavir. Zijn hoofdpijnklachten waren binnen enkele dagen verdwenen en, nadat in verband met misselijkheid de zidovudine vervangen was door stavudine, kon hij geleidelijk zijn normale activiteiten weer hervatten. Na 16 weken was de virushoeveelheid 400 RNAkopieën/ml, was het aantal CD4 + -cellen gestegen naar /l en het aantal CD8 + -cellen gedaald naar /l. In de western-blottest was het voor HIV specifieke bandenpatroon inmiddels volledig tot uiting gekomen. Patiënt B, een 52-jarige homoseksuele man, werd door zijn huisarts verwezen met sedert één week bestaande algehele malaise, nachtzweten, koorts tot maximaal 38,6 C, misselijkheid en lichte diarree. Na enkele dagen had zich daarbij een huiduitslag ontwikkeld, die zich uitbreidde over het gehele lichaam. Bij presentatie zagen wij een niet-zieke man, met een temperatuur van 38,1 C, en een normale polsfrequentie en bloeddruk. In hals, oksels en liezen waren geen pathologische lymfomen palpabel. Bij lichamelijk onderzoek werd een diffuus, wegdrukbaar exantheem over de bovenste lichaamshelft gevonden. Op de buik en de extremiteiten was het exantheem meer grofvlekkig van karakter. Bij laboratoriumonderzoek werd een hemoglobineconcentratie gevonden van 11,6 mmol/l (normaal: 8,0-10,0), een leukocytenaantal van 4, /l met normale differentiatiewaarden (maar met wel enkele atypische lymfocyten), en een trombocytenaantal van /l (normaal: ). Elektrolyten en nierfunctie waren normaal, wel waren de transaminasewaarden in het serum verhoogd. Serologisch onderzoek toonde aanwijzingen voor doorgemaakte EBV-, CMV- en hepatitis-b-infecties; een screeningstest op HIV-1 en HIV-2 en western-blotanalyse hadden negatieve uitslagen. Omdat een acute HIVinfectie werd vermoed, werd ook op het p24-antigeen in serum getest, hetgeen aanwezig bleek te zijn. Hiermee was de diagnose acute HIV-infectie zeker. Aanvullend onderzoek liet zien dat bij opname de HIV-RNA-hoeveelheid in plasma kopieën/ml bedroeg, het aantal CD4 + -lymfocyten /l en het aantal CD8 + -lymfocyten /l. Gedurende de week na presentatie verdwenen alle klachten spontaan. Na 7 dagen was de uitslag van de screeningstest op HIV-1 en HIV-2 positief geworden, en ook in de western-blottest werden nu antistoffen tegen HIV-1 gevonden (figuur 3). Toen de diagnose primaire HIV-infectie werd gesteld, werd in overleg met patiënt begonnen met antiretrovirale behandeling in de vorm van zidovudine, lamivudine, abacavir, nevirapine en indinavir. Hiermee daalde de HIV-RNAhoeveelheid in plasma binnen 6 weken naar een waarde 50 kopieën/ml Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(22)

3 p17 p24 p31 gp41 p51 p55 p66 A B C D E F G looprichting het ziektebeeld 1 tot 2 weken aan, maar in enkele gevallen persisteert het klachtenpatroon tot langer dan 10 weken. 4 5 Snel na de infectie is HIV in het bloed aantoonbaar, waarbij men gebruik kan maken van zowel meting van viraal RNA (met behulp van een amplificatiemethode zoals de polymerasekettingreactie (PCR)) als van het virale eiwit p24. De PCR is in dit opzicht veel gevoeliger en ook eerder positief, en kan bij kwantificering waarden bereiken van meer dan 1 miljoen RNA-kopieën/ml. 6 Binnen enkele weken is er zowel een krachtige humorale als cellulaire immuunrespons gericht tegen HIV meetbaar, welke zorgt voor een snelle daling van de hoeveelheid circulerend virus. 7 8 Antistofvorming tegen alle karakteristieke HIV-eiwitten (seroconversie) treedt vrijwel altijd op binnen 1-8 weken. 7 De periode waarbij wel virus aanwezig is, maar nog geen specifieke antistoffen, wordt ook wel de window -periode genoemd en deze duurt dus gemiddeld nooit langer dan 3 maanden. Veiligheidshalve houdt men toch liever een periode van 6 maanden aan. In de eerste fase van de infectie treedt aanvankelijk een duidelijke daling op van zowel CD4 + - als CD8 + -T- gp120/gp160 TABEL 1. Symptomenbeeld van het acute retrovirale syndroom verschijnselen percentage patiënten figuur 3. Evolutie van het bandenpatroon in de western-blottest bij patiënt B. De banden p24, p66, gp41, gp120 en gp160 zijn specifiek voor het HIV-virus; de opgebrachte monsters zijn: negatief controleserum (laan A); positief controleserum (B); serummonsters van patiënt B (lanen C-G): bij eerste onderzoek (C; dag 0), dag 6 (D), dag 9 (E), dag 17 (F) en dag 62 (G). Duidelijk is te zien dat de antistofrespons tegen p24 en gp120/gp160 op gang komt. Klinisch beeld en differentiaaldiagnose. De klinische presentatie van de primaire HIV-infectie is goed beschreven, 3-6 de belangrijkste kenmerken staan samengevat in tabel 1. Veel van de symptomen komen overeen met die van mononucleosis infectiosa. Deze laatste diagnose wordt meestal synoniem gesteld met die van primaire EBV-infectie, maar in feite werd de term mononucleosis infectiosa al in de jaren twintig van deze eeuw gebruikt voor een griepachtig ziektebeeld met faryngitis, lymfadenopathie en een ernstige, atypische lymfocytose. Ook andere verwekkers dan EBV kunnen dit ziektebeeld geven, waarbij in de Angelsaksische literatuur dan vaak wordt gesproken van mononucleosis-like syndrome. In tabel 2 treft u de belangrijkste differentiaaldiagnose van mononucleosis-infectiosa-achtige ziektebeelden aan. Voor een primaire HIV-infectie zijn de mucocutane verschijnselen (die kunnen variëren van een gegeneraliseerd exantheem, urticaria, vesiculae, vervelling (met name aan handen en voeten, zoals bij patiënt A), alopecia en een erythema multiforme, tot ulcera in de orofarynx, de oesofagus of op de genitalia externa) binnen deze differentiaaldiagnose vrij karakteristiek. De symptomen van de primaire infectie beginnen meestal 2 tot 6 weken na expositie. 5 Gemiddeld houdt kliniek koorts/nachtzweten spier-/gewrichtspijn moeheid faryngitis lymfadenopathie mucocutane verschijnselen gewichtsverlies hoofdpijn misselijkheid, braken diarree laboratorium atypische lymfocytose > 80 leuko-/trombopenie verhoogde serumtransaminasewaarden 20 TABEL 2. Differentiaaldiagnose van griepachtig ziektebeeld met lymfadenopathie en atypische lymfocytose ( mononucleosis-infectiosa-achtig beeld ) primo-infectie met herpesvirussen Epstein-Barr-virus (EBV) cytomegalovirus (CMV) humaan herpesvirus 6 (HHV-6) humaan herpesvirus 7 (HHV-7) humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1/HIV-2) Toxoplasma gondii (sporadisch) denguevirus (indien patiënt afkomstig is uit voor dengue endemisch gebied) niet-infectieuze oorzaak lymfoproliferatieve maligniteit Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(22) 1131

4 lymfocyten (wat zich vaak uit in een algehele lymfopenie), gevolgd door een sterke stijging in cytotoxische CD8 + -T-cellen. De mate van deze stijging lijkt parallel te lopen met de hevigheid van de klinische symptomen. 9 Ook het aantal CD4 + -T-lymfocyten (T-helpercellen) stijgt in de loop van weken, waarbij de CD4/CD8-ratio echter steeds onderdrukt blijft. Tijdens de eerste weken van de HIV-infectie is de algehele cellulaire immuunrespons verminderd, wat zich kan uiten in opportunistische infecties als Candida-oesofagitis en zelfs Pneumocystis carinii-pneumonie. De belangrijkste kenmerken van de primaire HIV-infectie zijn schematisch weergegeven in figuur 4. De kortetermijnprognose van de ziekte is over het algemeen gunstig, al lijkt er een snellere progressie naar aids te bestaan bij patiënten met een ernstiger verlopende primaire infectie of met een primaire infectie die langer dan 2 weken duurt. 10 Er zou bij deze patiënten sprake kunnen zijn van een uitgebreidere verspreiding van HIV over de diverse lichaamscompartimenten dan bij patiënten met een mild verlopende primaire infectie. 4 Therapeutische opties. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat behandeling van de HIV-infectie in het acute stadium een gunstige invloed heeft op de ontwikkeling van de cellulaire immuunrespons tegen HIV zelf. Bij 6 personen met een acute HIV-infectie die behandeld werden met een krachtige combinatietherapie, werd niet alleen een daling van de hoeveelheid circulerend HIV- RNA tot onmeetbaar lage waarden gezien, maar ook de ontwikkeling van een sterke cellulaire immuunrespons tegen het HIV-antigeen p Na het starten met antiretrovirale therapie in een latere fase van de infectie (ook wel uitgestelde therapie genoemd) werd een dergelijke toename van de HIV-specifieke cellulaire immuunrespons niet gezien. Bij onbehandelde patiënten met een chronische HIV-infectie gaat een krachtige cellulaire immuunrespons samen met een lage hoeveelheid circulerend virus, 8 hetgeen prognostisch gunstig is. 11 Deze resultaten suggereren dat er alleen vroeg in de infectie met behandeling nog een mogelijkheid is om een immuunrespons op te bouwen die samengaat met een tragere ziekteprogressie. Klinische onderzoeken waarin acute en uitgestelde therapie vergeleken worden, ontbreken helaas nog grotendeels. In 2 dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken werd zidovudine als monotherapie gedurende 6 maanden vergeleken met placebo. Beide publicaties rapporteerden een hoger CD4 + -celaantal na 6-12 maanden in de zidovudinegroep, maar geen verschil in HIV-RNA-waarden in het bloed na 6 maanden therapie. Met inmiddels beschikbaar gekomen krachtiger antiretrovirale behandelingen lukt het wel om bij de meeste patiënten binnen 3 maanden onmeetbaar lage HIV RNA-waarden te bereiken in het perifere bloed. Onderzoek naar de langetermijneffecten van dergelijke krachtige, vroeg ingezette regimes, in vergelijking met placebo dan wel uitgestelde behandeling ontbreken nog. Recentelijk heeft een aantal casuïstische mededelingen de aandacht getrokken waarin patiënten met een acute HIV-infectie behandeld werden met didanosine, hydroxycarbamide en een proteaseremmer Hydroxycarbamide versterkt in deze combinatie onder andere de acuut retroviraal syndroom aids aantal CD4 + -/CD8 + -cellen 10 6 /ml A B C virushoeveelheid (aantal RNA-kopieën 1000/ml) 0 weken D jaren 0 figuur 4. De belangrijkste immunologische kenmerken tijdens primaire HIV-infectie; (A) CD8 + -celaantal (af te lezen op linker verticale as); (B) cellulaire en humorale immuunrespons tegen HIV (de afstand tot de horizontale as geeft arbitrair de sterkte van de respons weer); (C) CD8 + -celaantal (af te lezen op linker verticale as); (D) aantal HIV-RNA-kopieën in het plasma (af te lezen op de rechter verticale as) Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(22) tijd

5 inhibitoire werking van didanosine Al deze patiënten vertoonden een daling van de hoeveelheid HIV- RNA in plasma tot onmeetbaar lage waarden. Twee van dergelijke patiënten stopten na 6 maanden met de behandeling. Tijdens follow-up tot 1 jaar hierna kon bij hen nog steeds geen HIV-RNA in plasma worden gemeten; alleen uit rustende CD4 + -lymfocyten kon een zeer geringe hoeveelheid virus geïsoleerd worden. Hoewel deze opmerkelijke bevindingen bevestigd zullen moeten worden, vormen ze op dit moment in elk geval aanleiding om toevoeging van hydroxycarbamide bij de behandeling van acute HIV-infecties te overwegen. Op dit moment is het te vroeg om een volledig behandeladvies bij acute HIV-infecties te geven. 6 Met de patiënt moet duidelijk besproken worden wat de overwegingen bij vroege behandeling zijn en eveneens dat de langetermijneffecten van vroege behandeling nog niet vaststaan, evenmin als de duur van een dergelijke vroege behandeling en de eventuele rol van hydroxycarbamide. Om hier meer inzicht in te krijgen is het wenselijk dat dergelijke patiënten in trialverband worden behandeld. In Nederland zijn alle ziekenhuizen waar met HIV geïnfecteerde patiënten worden behandeld, aangesloten bij het Nationaal Aids Therapie Evaluatie Centrum (NATEC) in Amsterdam, vanwaaruit dergelijke onderzoeken worden gecoördineerd. Ook indien een patiënt niet mee wil doen aan een dergelijk onderzoek, dan lijkt het toch raadzaam deze door te verwijzen naar een van de samenwerkende ziekenhuizen voor een zo goed mogelijk advies en begeleiding. Dames en Heren, in deze les hebben wij de klinische presentatie en de consequentie besproken van de primaire HIV-infectie. Hoewel veel patiënten medische hulp blijken te zoeken, wordt slechts bij een klein aantal de diagnose gesteld. Wij hopen dat u bij de presentatie van een mononucleosis-infectiosa-achtig ziektebeeld de diagnose primaire HIV-infectie zult overwegen en bij aanwezig risicogedrag voor het oplopen van deze infectie de beschreven diagnostiek zult inzetten, zeker als het niet om bijvoorbeeld een primaire EBV-infectie blijkt te gaan. Hoewel de juiste therapeutische aanpak nog onderwerp van onderzoek is, lijkt vroegtijdige behandeling voor patiënten met een primaire HIV-infectie toch de beste garantie te geven op een goede controle van het virus. literatuur 1 Claessen FAP, Goudsmit J, Lange JMA. Primaire infecties met het humane immunodeficiëntievirus. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134: Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;125: Cooper DA, Gold J, Maelean P, Donovan B, Finlayson R, Barnes TG, et al. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Lancet 1985;i: Tindall B, Cooper DA. Primary HIV-I infection. In: Crowe S, Hoy J, Mills J, editors. Management of the HIV-infected patient. New York: Cambridge University Press; p Niu MT, Stein DS, Schnittman SM. Primary human immunodeficiency virus type 1 infection: review of pathogenesis and early treatment intervention in humans and animal retrovirus infections. J Infect Dis 1993;168: Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1998;339: Cooper DA, Imrie AA, Penny R. Antibody response to human immunodeficiency virus after primary infection. J Infect Dis 1987; 155: Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, Boswell SL, Sax PE, Kalams SA, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997;278: Roos MT, Lange JM, Goede RE de, Coutinho RA, Schellekens PT, Miedema F, et al. Viral phenotype and immune response in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Infect Dis 1992;165: Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, Lauritzen E, Gerstoft J, Dickmeiss E, et al. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989;299: Mellors JW, Rinaldo jr CR, Gupta P, White RM, Todd JA, Kingsley LA. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272: Kinloch-De Loes S, Hirschel BJ, Hoen B, Cooper DA, Tindall B, Carr A, et al. A controlled trial of zidovudine in primary human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995;333: Niu MT, Bethel J, Holodniy M, Standiford HC, Schnittman SM. Zidovudine treatment in patients with primary (acute) human immunodeficiency virus type 1 infection: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. DATRI 002 Study Group. Division of AIDS Treatment Research Initiative. J Infect Dis 1998;178: Lafeuillade A, Poggi C, Tamalet C, Profizi N, Tourres C, Costes O. Effects of a combination of zidovudine, didanosine, and lamivudine on primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Infect Dis 1997;175: Lisziewicz J, Jessen H, Finzi D, Siliciano RF, Lori F. HIV-1 suppression by early treatment with hydroxyurea, didanosine, and a protease inhibitor [letter]. Lancet 1998;352: Cohen J. HIV suppressed long after treatment [news]. Science 1997;277: Lori F, Malykh A, Cara A, Sun D, Weinstein JN, Lisziewicz J, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus-type 1 replication. Science 1994;266: Aanvaard op 15 maart 1999 abstract Primary HIV infection a mononucleosis-like syndrome with treatment possibilities. Two patients, men aged 39 and 52 years, are described with a mononucleosis-like syndrome, due to a primary HIV infection. Both patient developed dermatological manifestations. One patient presented with an encephalitis with an inversed CD4/CD8 cell ratio in the cerebrospinal fluid. Primary HIV infection is often missed as a clinical diagnosis. The possible preservation of a strong cellular immune response against HIV itself in case of early start of treatment argues for an immediate intervention with a combination of antiretroviral drugs in this syndrome. Bladvulling Vreemde woorden De Pruisische Minister heeft de geneeskundige ambtenaren aangeschreven, in verklaringen en mededeelingen het gebruik van vreemde woorden zooveel mogelijk te vermijden. Eveneens is den Aerztekammerausschusz gevraagd, of de Aertztekammern in deze richting invloed zouden kunnen uitoefenen op de gewone artsen. Als wij eens een zijdelingschen invloed ondergingen, mochten wij den Minister nog dankbaar zijn. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43I:472.) Ned Tijdschr Geneeskd mei;143(22) 1133