Dengue update. Dr. P.J.J. van Genderen, internist Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten

Transcriptie

1 Dengue update Dr. P.J.J. van Genderen, internist Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten

2 Dengue historie Beschrijving mogelijke ziekte in China 1789 Eerste beschrijving breakbone fever (B. Rush) 1906 Transmissie door muggen 1944 Isolatie Dengue virus 1954 Dengue hemorrhagische koorts < 1970 Endemisch in 9 landen > 2000 Endemisch in meer dan 100 landen 2010 Autochtone gevallen in Frankrijk en Kroatië 2013 Dengue in Madeira (Portugal)

3 Dengue ziektelast Op basis van waarschijnlijkheid voorkomen Als proportie van geografisch oppervlak land World Health Organization Dengue infecties 100 miljoen/jaar Severe Dengue 500,000/jaar Doden 25,000/jaar Bhatt et al (Nature 2013;496: ) Dengue infecties 390 miljoen/jaar Klinische verschijnselen 96 miljoen/jaar

4 Dengue verwekker Enkelstrengs RNA virus Opgeborgen in capside DENV genoom structurele genen DENV genoom niet-structurele genen (nodig voor virusreplicatie) Envelop is meest immunogeen Ann Rev Immunol 29 (2011)

5 Dengue verwekker Familie Flavivirussen (JEV, WNV, YFV, TBEV) Dengue 4 serotypen (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) 30% variatie tussen serotypen Veel overeenkomsten tussen Flavivirussen Mate van (tijdelijke) kruisbescherming is afhankelijk van mate van overeenkomst in aminozuren E eiwit Vaccine 2012;30:

6 Dengue verwekker Familie Flavivirussen (JEV, WNV, YFV, TBEV) Dengue 4 serotypen (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) BREAKING NEWS! Veel overeenkomsten tussen Flavivirussen Researchers hebben in Oktober 2013 een vijfde Kruis neutralisering en serotype (DENV-5) gevonden in samples bescherming zijn afhankelijk verzameld van in 2007 tijdens een outbreak van mate van overeenkomst in Dengue in Maleisisch Serawak bouwstenen Envelop eiwit Vaccine 2012;30:

7 Dengue vector De gezusters Aedes aegypti (links) en Aedes albopictus (rechts)

8 Dengue vector Bevolkte gebieden Steekt bij voorkeur overdag of vroege avond Meestal niet boven 1000 m (afhankelijk van temperatuur) Besmette mug levenslange virusoverdracht (ook naar eieren) Eieren kunnen droogte langdurig weerstaan

9 Dengue vector Bevolkte gebieden Steekt bij voorkeur overdag of vroege avond Meestal niet boven 1000 m (afhankelijk o Recent van is temperatuur) bij Aedes aegypti (Aziatische stam) sterk Besmette verminderde mug levenslange gevoeligheid voor DEET vastgesteld. virusoverdracht o Vooralsnog (ook geen naar reden om het gebruik van DEET als eieren) insect repellent te ontmoedigen! Eieren kunnen droogte langdurig weerstaan

10 Dengue infectie Ann Rev Immunol 29 (2011) Vaccine 2012;30:

11 Dengue klinische verschijnselen Vier verschijningsvormen: Aspecifieke koortsende ziekte ( in 87% geen klachten of nauwelijks klachten*) Klassieke Dengue fever (DF) Dengue Hemorrhagic fever (DHF) Dengue Shock Syndrome (DSS) * Am J Trop Med Hyg 1988

12 Dengue Klinische verschijnselen

13 Curr Opin Infect Dis 2013;26:

14 Dengue vernieuwde WHO indeling (2009)

15 Vermoedelijke Dengue Alarmsymptomen Ernstige Dengue Woonachtig in of reis naar Dengue endemisch gebied Koorts EN TWEE van de volgende: o Misselijkheid, braken o Buikpijn of gevoelige buik Ernstige plasma lekkage leidend tot: o Aanhoudend braken o Klinische aanwijzingen voor vochtophoping o Shock (DSS) o Vloeistof ophoping met respiratoire distress o Uitslag o Slijmvliesbloeding Ernstige bloeding o Pijn o Rusteloosheid of lethargie o Vastgesteld door clinicus o Positieve tourniquet test o Leververgroting Ernstige orgaanbetrokkenheid o Leukopenie o Elk alarmsymptoom o Lab: stijging hematocriet met gelijktijdige daling bloedplaatjes o Lever (ASAT of ALAT>1000) o CZS verminderd bewustzijn o Verminderde functie hart en andere organen

16 Dengue diagnostiek infectie Positieve tourniquet test

17 Vermoedelijke Dengue Alarmsymptomen Ernstige Dengue Woonachtig in of reis naar Dengue endemisch gebied Koorts EN TWEE van de volgende: o Misselijkheid, braken o Buikpijn of gevoelige buik Ernstige plasma lekkage leidend tot: o Aanhoudend braken o Klinische aanwijzingen voor vochtophoping o Shock (DSS) o Vloeistof ophoping met respiratoire distress o Uitslag o Slijmvliesbloeding Ernstige bloeding o Pijn o Rusteloosheid of lethargie o Vastgesteld door clinicus o Positieve tourniquet test o Leververgroting Ernstige orgaanbetrokkenheid o Leukopenie o Elk alarmsymptoom o Lab: stijging hematocriet met gelijktijdige daling bloedplaatjes o Lever (ASAT of ALAT>1000) o CZS verminderd bewustzijn o Verminderde functie hart en andere organen

18 Antibody level Dengue diagnostiek infectie Incubatietijd 3-14 dgn (4-7 dgn) IgG antibodies Klachten, w.o. koorts Klachten, w.o. koorts NS1 Ag NS1 Ag Viremie Viremie IgM antibodies Primary Infection Secondary Infection

19 Dengue pathofysiologie Hogere kans op Dengue hemorrhagic fever (DHF): Pre-existente Dengue antistoffen Epidemie met 2 of meer serotypen Hoge viremie Immune enhancement Aziatisch genotype Biotechnology Advances 2011;29:

20 Dengue pathofysiologie Ann Rev Immunol 29 (2011)

21 Dengue behandeling GEEN curatieve behandelingsmogelijkheden Alleen ondersteunende behandeling en behandeling gericht op verlichten symptomen Experimentele behandelingen: antivirale middelen (entry inhibitors, remmers fusie endosoom/virus, remmers RNA/eiwit productie, virus maturatie remmers) Steroiden onvoldoende effectief bij Dengue Shock Syndrome Monoclonale antistoffen (tegen E protein of FcγR ) Vaccins

22 Dengue vaccins Bescherming tegen alle 4 (5?) Dengue serotypen Levenslange bescherming Vaccinatie moet veilig en goed getolereerd worden Geen inductie van immune enhancement Wereldwijd beschikbaar Kosten vaccins moeten betaalbaar zijn voor doelpopulatie

23 Dengue vaccins Biotechnology Advances 29 (2011)

24 Dengue vaccins Ann Rev Immunol 2011;29:

25 Dengue vaccins Fase 2b RCT met CYD-TDV vaccin onder 4,002 Thaise schoolkinderen (vaccin groep n=2,669 controle groep n=1,333) Aanwezigheid van neutraliserende antistoffen na 3 vaccinaties Serotype Seropositiviteit (%) DENV-1 95 DENV-2 99 DENV DENV-4 98 Bescherming tegen Dengue ziekte Serotype Bescherming (%) DENV DENV DENV DENV Overall 30.2 Lancet 2012;380:

26 Dengue vaccins Fase 2b RCT met CYD-TDV vaccin onder 4,000 Thaise schoolkinderen (vaccin groep n=2,669 controle groep n=1,333) Aanwezigheid van neutraliserende antistoffen na 3 vaccinaties Serotype Seropositiviteit (%) DENV-1 95 DENV-2 99 DENV Bescherming tegen Dengue ziekte o Het Dengue vaccin blijkt veilig (Geen aanwijzingen voor immune enhancement door vaccinatie) o Bescherming tegen DENV-2 ondermaats door circuleren van een gemuteerd DENV-2 virus? o Door vaccinatie reductie ziekenhuisopname ten gevolge van DENV-2 met bijna 50% Serotype Bescherming (%) DENV DENV DENV DENV-4 98 DENV Overall 30.2 Lancet 2012;380:

27 Dengue risico s voor reiziger AZIE LATIJNS AMERIKA 11.5 infecties per 1,000 traveler months AFRIKA 13.4 infecties per 1,000 traveler months infecties per 1,000 traveler months Biotechnology J Advances Travel Med 2013;20: (2011)

28 Dengue risico s voor reiziger LATIJNS AMERIKA 11.5 infecties per 1,000 traveler months AFRIKA Kans op ernstige Dengue bij reizigers wordt geschat op 0.9% - 3% (~ 2%) 13.4 infecties per 1,000 traveler months AZIE infecties per 1,000 traveler months Biotechnology Advances 29 (2011)

29 Dengue conclusies voor de adviseur Dengue en severe Dengue epidemie neemt in omvang toe Recent is er een vijfde serotype Denguevirus gevonden Informatie over Dengue risico van een reis en belang van preventie mag niet ontbreken in het reisadvies (risico op Dengue is voor de reiziger hoger dan voor hepatitis A of buiktyphus!) Dengue vaccin lijkt veilig te zijn maar effectiviteit moet nog worden verbeterd Dengue vaccin is nog niet op korte termijn beschikbaar voor de reiziger Voorkomen van Dengue blijft derhalve de meest belangrijke preventieve maatregel