Analoga van glucagon-like peptide 1 (GLP-1): een oud concept als nieuwe behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2

Transcriptie

1 Farmacotherapie Analoga van glucagon-like peptide 1 (GLP-1): een oud concept als nieuwe behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 m.diamant, m.c.m.bunck en r.j.heine Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van de β-celfunctie bij gelijkblijvende of toenemende ongevoeligheid voor insuline. Deze laatste gaat gepaard met de aanwezigheid van een cluster van cardiovasculaire risicofactoren, zoals dyslipidemie, hypertensie, verhoogde stollingsneiging en ontstekingsactiviteit. De hoeksteen van de behandeling bestaat uit gewichtsreductie door dieet en beweging, en medicamenteuze interventies gericht op verbetering van de insulinegevoeligheid en de β-celfunctie. De medicamenteuze behandeling is veelal slechts ten dele en tijdelijk effectief. Bovendien is het effect op de vermelde risicofactoren gering, zodat vaak polyfarmacie nodig is, met grote kans op geneesmiddeleninteracties en gebrekkige therapietrouw. De laatste jaren heeft het meer dan een eeuw oude incretineconcept een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. Volgens dit concept bevorderen uit de darm afkomstige hormonale stimuli de door glucose geïnduceerde insulinesecretie. Met name het glucagonachtig peptide-1 ( glucagon-like peptide-1 ; GLP-1) en hiervan afgeleide stoffen blijken door hun biologische eigenschappen die gezamenlijk leiden tot verlaging van de bloedglucosespiegel, verbetering van de β-celfunctie, gewichtsvermindering en verhoging van de insulinegevoeligheid veelbelovende kandidaten voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. VU Medisch Centrum, afd. Endocrinologie/Diabetescentrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Mw.dr.M.Diamant, internist-endocrinoloog en vasculair-geneeskundige; hr.m.c.m.bunck, arts-onderzoeker; hr.prof.dr.r.j.heine, internistdiabetoloog. Correspondentieadres: mw.dr.m.diamant (m.diamant@vumc.nl). samenvatting De incretinehormonen glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP) worden tijdens voedselinname door gespecialiseerde darmcellen aangemaakt en afgegeven. GLP-1 wordt ook in de hersenen en de alvleesklier geproduceerd. GLP-1 en GIP binden aan specifieke receptoren in diverse organen. Incretinen stimuleren de insulineproductie en -secretie door de β-cellen en hebben een bloedglucoseverlagend effect tijdens hyperglykemie. GLP-1 en GIP stimuleren β-celproliferatie en -differentiatie, terwijl GLP-1, maar niet GIP, de maagontlediging vertraagt, de eetlust vermindert, de glucagonproductie remt en mogelijk de insulinegevoeligheid verbetert. Bij personen met insulineresistentie en met diabetes mellitus type 2 is de maaltijdgerelateerde stijging van circulerend GLP- 1 verminderd, maar blijft de bloedglucoseverlagende werking van exogeen toegediend GLP-1 behouden, wat niet bij GIP wordt gezien. GLP-1 wordt parenteraal toegediend en heeft een zeer korte werkingsduur omdat het snel wordt afgebroken door het algemeen voorkomende enzym dipeptidylpeptidase IV (DPPIV). De bioactiviteit van GLP-1 kan worden verlengd door DPPIVresistente GLP-1-analoga, DPPIV-remmers en door exenatide, een langwerkend synthetisch peptide met GLP-1-achtige werking, afgeleid van het hormoon exendine-4 van de gilahagedis. Het verbeteren van de incretineactiviteit lijkt een veelbelovend aangrijpingspunt voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. het incretineconcept In het begin van de vorige eeuw bestond het vermoeden dat de darm tijdens voedselinname chemische boodschapperstoffen aanmaakt waarmee de endocriene alvleesklier wordt aangezet om de verwerking van koolhydraten te regelen. 1 Er werd zelfs geëxperimenteerd met darmextracten als potentiële diabetestherapie. 2 De uit de darm afkomstige humorale activiteit die de endocriene alvleesklier aanzette werd incretine genoemd. 3 Het incretineconcept kwam weer onder de aandacht nadat aan het eind van de jaren vijftig de radio-immunoassay voor insuline was ontwikkeld. Zo bleek dat intraveneuze toediening van glucose een beduidend lagere insulinerespons teweegbracht dan een direct in het jejunum geïnfundeerde glucoseoplossing. 4 De verbinding tussen de darm en de eilandjes van Langerhans werd de entero-insulaire as genoemd, 5 en deze zou tot stand worden gebracht door zowel neuronale als hormonale en nutriëntgerelateerde signalen. 6 Creutzfeldt definieerde 2 criteria voor het hormonale deel dat wil zeggen het incretinedeel van de entero-insulaire as: een incretine moet door nutriënten worden vrijgemaakt en in fysiologische concentraties de insulinesecretie stimuleren in aanwezigheid van een verhoogde bloedglucosespiegel. 6 Glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide. Als eerste incretine werd het glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP) geïsoleerd. 7 GIP bleek de maagzuursecretie te remmen, hetgeen de oorspronkelijke benaming, gastrisch inhibitoir polypeptide, verklaart. Later bleek dat GIP bij gelijktijdige intraveneuze toediening met glucose een sterkere stijging van de plasma-insulinespiegel teweegbracht dan infusie van 1912 Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39)

2 glucose alleen. 8 Aangezien deze werking alleen optrad tijdens hyperglykemie werd de naam van dit darmhormoon gewijzigd in glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide. 9 Glucagonachtig peptide-1. In de jaren tachtig werd het 2e incretine, het reeds genoemde GLP-1, ontdekt. GLP-1 is een van de producten van het proglucagon-gen en het vertoont, evenals het 2e proglucagon-genproduct, GLP-2, 50% overeenkomst in aminozuurvolgorde met glucagon. Glucagon, GLP-1 en GLP-2 zijn alledrie betrokken bij de verwerking van nutriënten en de energiehuishouding, maar bezitten zeer uiteenlopende biologische eigenschappen. 7 Terwijl glucagon de bloedglucosespiegel tijdens vasten op peil houdt, verlaagt GLP-1 deze tijdens voedselinname. GLP-2, dat hier verder niet zal worden besproken, regelt onder andere de groei van darmepitheel. De biologische eigenschappen van GIP en GLP-1 staan vermeld in tabel synthese, structuur, secretie en afbraak van glp-1 Het proglucagon-gen wordt tot expressie gebracht in de eilandjes van Langerhans, de L-cellen van de darm en in diverse gebieden in het centrale zenuwstelsel, met name de nucleus tractus solitarii. 7 L-cellen zijn gespecialiseerde entero-endocriene cellen, gelegen in het ileum en het colon, in mindere mate in het distale jejunum en het duodenum. Het proglucagon wordt weefselspecifiek omgezet: in het pancreas voornamelijk tot glucagon en in L-cellen, hersenstam en hypothalamus tot GLP-1 en GLP-2. 7 GLP-1 komt voor in 2 bioactieve vormen, GLP- 1(7-37) en GLP-1(7-36)-amide. 7 (7-37) geeft de ketenlengte van aminozuren van het eiwit aan; omdat het eiwit begint met het aminozuur op positie 7 is voor activatie afsplitsing van de eerste 6 aminozuren nodig. GIP en GLP-1 behoren tot de glucagonpeptide-superfamilie en vertonen structurele overeenkomsten. De afgifte van GLP-1 verloopt bifasisch onder invloed van hormonale, neurale en nutriëntgerelateerde invloeden. Orale inname van koolhydraten, vetten of van een gemengde maaltijd leidt tot een snelle stijging (binnen 5 minuten) van de plasma-glp-1-spiegel. Deze stijging is sterker bij inname van vloeibaar dan van vast voedsel en duurt ongeveer 1 uur. Omdat de producerende L-cellen zich meer distaal in de darm bevinden is het niet waarschijnlijk dat direct contact met nutriënten verantwoordelijk is voor de snelle GLP-1-stijging, maar lijken indirecte hormonale en neuronale signalen van invloed. GIP, dat juist proximaal in de tractus digestivus door de zogenaamde K-cellen van duodenum en proximaal jejunum wordt aangemaakt na voedselinname, stimuleert de GLP-1-afgifte, terwijl somatostatine en insuline de GLP-1-afgifte remmen. De werking van GIP verloopt waarschijnlijk voornamelijk via vagale of myoenterische zenuwbanen. Na afgifte vermindert de GLP-1-bioactiviteit zeer snel, onder invloed van renale en hepatische klaring en degradatie in de bloedbaan door het enzym dipeptidylpeptidase IV (DPPIV). Hierdoor bedraagt de werkingsduur van GLP-1 slechts enkele minuten. DPPIV splitst GLP-1, maar ook GIP, specifiek op aminozuurpositie 2, alanine, vanaf het N-terminale uiteinde. Door aminozuursubstituties aan het N-terminale deel kan men DPPIV-resistente, en hierdoor langwerkende, GLP-1- analoga verkrijgen; het C-terminale deel van het peptide bepaalt de affiniteit voor de GLP-1-receptor. 11 GLP-1- bioactiviteit kan men eveneens verlengen door remming van het DPPIV. 10 GLP-1 werkt via een aan G-eiwit gekoppelde receptor die in de α-, β- en δ-cellen van de eilandjes van Langerhans en in het maag-darmstelsel, de longen, de nieren, de hypofyse en het hart voorkomt. 7 GLP-1 lijkt ook effecten te hebben op lever, skeletspieren en vetweefsel, waar het respectievelijk de glycogenese en de lipogenese stimuleert, hoewel de aanwezigheid van GLP-1-bindingsplaatsen in deze organen vooralsnog onduidelijk is. biologische eigenschappen van glp-1 GLP-1 verlaagt de bloedglucosespiegel door diverse werkingsmechanismen en aangrijpingspunten in verschillende orgaansystemen. Het potentieert de met de maaltijd samenhangende insulinesecretie, remt de glucagonproductie, vertraagt de maagontlediging, vermindert de eetlust en de voedselinname, hetgeen leidt tot TABEL 1. Biologische eigenschappen van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en van glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP) GLP-1 GIP structuur keten van 30/31 aminozuren keten van 42 aminozuren aanmaak L-cellen van de distale darm, eilandjes van Langerhans, centraal K-cellen in de proximale darm zenuwstelsel werkingsduur enkele minuten enkele minuten klaring splitsing aan het N-terminale uiteinde door DPPIV via de nier splitsing aan het N-terminale uiteinde door DPPIV en de lever werking stimuleert insulineaanmaak en -afgifte, somatostatine-afgifte, stimuleert insulineaanmaak en -afgifte, β-celexpansie differentiatie glucoseverbruik, β-celfunctie en -expansie (proliferatie), lipoproteïnelipase-activiteit, vetzuur- (proliferatie); remt glucagonafgifte, maagontlediging, eetlust en synthese; remt maagzuursecretie en apoptose voedselinname, en apoptose; bevordert gewichtsreductie pathofysiologie verminderde endogene GLP-1-afgifte bij diabetes mellitus type 2 normale endogene GIP-afgifte bij diabetespatiënten toediening respons op exogeen GLP-1 is behouden bij diabetespatiënten respons op exogeen GIP is opgeheven bij diabetespatiënten DPPIV = dipeptidylpeptidase IV. Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39) 1913

3 gewichtsreductie, 710 en bevordert de insulinegevoeligheid en het glucoseverbruik GLP-1 en de eilandjes van Langerhans. GLP-1 stimuleert niet alleen de insulineafgifte, maar ook de insulinebiosynthese. 7 Dit in tegenstelling tot sulfonylureumderivaten, die alleen de insulinesecretie stimuleren. Voor de insulinotrope werking van GLP-1 is een verhoogde plasmaglucoseconcentratie noodzakelijk: boven 4,3 mmol/l. GLP-1 bevordert tevens de glucosegevoeligheid van β-cellen, 14 stimuleert de β-celproliferatie en -neogenese en remt hun apoptose. Hierdoor wordt de β- celmassa vergroot en, bij proefdieren, de ontwikkeling van diabetes geremd GLP-1 stimuleert de somatostatine- en remt de glucagonafgifte. 710 Dit laatste effect lijkt tot stand te komen via indirecte, paracriene (neveneffecten van insuline of somatostatine) en/of vagale mechanismen en is eveneens glucoseafhankelijk. Het glucagonverlagende effect van GLP-1 treedt niet op bij door hypoglykemie geïnduceerde hormonale tegenregulatie. 17 GLP-1 en het centrale zenuwstelsel. GLP-1 is een eetlustremmend hormoon dat tevens de werking van eetlustbevorderende hormonen remt Na centrale toediening vermindert GLP-1 voedsel- en waterinname door werking op hypothalame kernen. De eetlustremmende werking kan worden bewerkstelligd door mechanismen die verzadiging reguleren of langs signalen die aversie tegen voedsel opwekken. Bij zowel dikke als dunne gezonde vrijwilligers werd na toediening van GLP-1 een vermindering van eetlust en calorie-inname gevonden, berustend op een toegenomen verzadigingsgevoel. 19 Centraal blijkt GLP-1 ook betrokken bij leren en geheugen en het heeft neuroprotectieve effecten, 11 dat wil zeggen dat de stof het zenuwweefsel beschermt tegen verstoringen en verval. Het is nog onduidelijk of de beschreven centrale effecten van GLP-1 worden bewerkstelligd door GLP-1 dat lokaal in de hersenen wordt aangemaakt of door circulerend GLP-1 afkomstig uit de darm. Enerzijds kan voedselinname de GLP-1-productie in de darm aanzetten, maar ook, via afferente vagale banen vanuit de darm, in de nucleus tractus solitarii. Hiervandaan projecteren afferente banen naar de nucleus paraventricularis in de hypothalamus. Anderzijds kan GLP-1 uit de circulatie de hypothalame kernen bereiken via de circumventriculaire organen, waar diverse macromoleculen de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. 7 GLP-1 en de tractus digestivus. Aanwezigheid van chymus en vetten in het ileum remt de maagsecretie en -ontlediging en de jejunummotiliteit. 7 Voedsel in de darm stimuleert ook GLP-1-secretie en GLP-1 remt de maagontlediging en -zuursecretie. Bij ratten komt dit effect tot stand via directe werking van GLP-1 op de maag, terwijl bij mensen deze werking verloopt via centraal gelegen receptoren of afferente banen naar de hersenstam. GLP-1 en het cardiovasculaire systeem. GLP-1-receptoren komen voor in het hart en in autonome kernen van de hersenstam. 7 Intraveneus en intracerebroventriculair toegediend GLP-1 verhoogt bij ratten de bloeddruk en de hartfrequentie. 20 Hoewel GLP-1 direct, via receptoren in het hart, en indirect, via het autonome zenuwstelsel, de hemodynamiek en hartfunctie kan beïnvloeden, werden recent aanwijzingen gevonden voor een GLP-1- gemedieerde sympathicusactivatie. 20 Tot op heden werden geen effecten van GLP-1 en analoga op bloeddruk en hartslag bij mensen beschreven Hoewel de functie van GLP-1-receptoren in het hart nog nader onderzoek behoeft, bleken GLP-1-receptor- knock-out -muizen een verminderde hartfunctie te hebben na belasting. 26 Toediening van recombinant-glp-1 (rglp-1) gedurende 3 maanden in een rattenmodel van hartfalen resulteerde in verbeterde overleving en hartfunctie. 27 Bij patiënten met ernstig hartfalen (klasse 3 of meer volgens de New York Heart Association) werd een significante verbetering van de ejectiefractie en van de klinische conditie waargenomen na 6 weken continue subcutane rglp-1-infusie. 28 GLP-1 en andere orgaansystemen. De aanwezigheid van GLP-1-receptoren in met name endocriene organen wijst op een rol voor GLP-1 in diverse orgaanfuncties. 710 Acute toediening van GLP-1 en analoga ervan verhoogt bij knaagdieren en gezonde humane vrijwilligers de plasmaspiegels van adrenocorticotroop hormoon en corticosteron, respectievelijk cortisol. 7 Centrale injectie van GLP-1 verhoogde de concentratie van luteïniserend hormoon bij ratten, terwijl incubatie van hypofysecellen met GLP-1 de afgifte van thyroïdstimulerend hormoon stimuleerde. 7 Hoewel diverse onderzoeken voornamelijk anabole effecten van GLP-1 op lever, vet- en spierweefsel rapporteren, zijn tot op heden geen GLP-1-receptoren in deze weefsels aangetoond. 7 Het is mogelijk dat de beschreven effecten gemedieerd worden door de GLP-1-geïnduceerde veranderingen in insuline- en glucagonplasmaspiegels. Mogelijk moet men in dit licht ook de door GLP-1 bewerkstelligde verbetering van de insulinegevoeligheid en glucose-utilisatie zien, die niet in alle studies kan worden aangetoond. 29 (patho)fysiologische rol van incretinen Perifere infusie van een GLP-1-receptorantagonist leidt bij proefdieren en mensen tot verhoogde nuchtere plasmaglucosespiegels en glucose-excursies na orale glucosebelasting, een versnelde maagontlediging en verlaagde plasma-insulinespiegels Toediening van GLP-1- analoga aan gezonde vrijwilligers resulteert in verlaagde glucose- en insulineresponsen na de maaltijd ten gevolge van een vertraagde maagontlediging en hierdoor een langzame opname van insulinotrope stoffen, zoals koolhydraten Deze observaties suggereren dat de belangrijkste fysiologische functie van GLP-1 mogelijk de geïntegreerde regulatie van de koolhydraat- en energiestofwisseling is door middel van de effecten op darm, centraal zenuwstelsel en alvleesklier, en niet de insulinotrope werking per se. Centrale toediening van een GLP-1-antagonist verhoogde de voedselinname bij gevoede ratten, terwijl herhaalde toediening overvoeding en gewichtstoename veroorzaakte. 710 Homozygote GLP-1-receptor-knockout-muizen zijn glucose-intolerant en vertonen een af Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39)

4 wijkende β-cel-regeneratie na partiële pancreatectomie. Heterozygote muizen hebben een verhoogde plasmaglucosestijging en verlaagde insulinerespons na orale glucosebelasting. 710 De pathofysiologische rol van incretinen bij obesitas, insulineresistentie en diabetes mellitus type 2 is minder duidelijk. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is het verschil in insulinerespons tussen oraal en intraveneus toegediende glucose verdwenen, hetgeen suggestief is voor een gestoorde incretinerespons. 7 Terwijl de nuchtere en postprandiale plasmaspiegels van GIP bij patiënten met diabetes mellitus type 2 normaal of licht verhoogd zijn, worden verlaagde postprandiale plasma- GLP-1-concentraties waargenomen bij personen met insulineresistentie en met diabetes mellitus type Deze verlaagde GLP-1-spiegels berusten niet op versnelde klaring. Bij patiënten met type-1-diabetes lijkt de incretinerespons na een maaltijd intact. 31 Toediening van GLP-1 aan deze patiënten vertraagt de maagontlediging en verlaagt dosisafhankelijk de plasmaglucagonspiegel, evenals de postprandiale hyperglykemie. 32 glp-1 als behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 Bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met diabetes mellitus type 2 verlaagt GLP-1 de bloedglucosespiegel, echter dit effect verdwijnt binnen 2 uur na het stoppen met de intraveneuze of de subcutane toediening van GLP Continue subcutane toediening van GLP-1 aan een groep patiënten met diabetes mellitus type 2 (n = 10) gedurende 6 weken verlaagde significant de nuchtere en postprandiale plasmaglucoseconcentratie, alsook de HbA 1c -waarde ( 1,3%). 21 GLP-1 verminderde de eetlust en voedselinname, hetgeen resulteerde in een geringe maar significante gewichtsreductie ( 1,9 kg). Voorts verbeterden de insulinegevoeligheid en de β-celfunctie in de met GLP-1 behandelde groep. Secundaire metabole veranderingen, zoals verlaging van circulerende vetzuurspiegels en verminderde glucosetoxiciteit, kunnen de verbeterde insulinegevoeligheid verklaren. Bij oudere patiënten met diabetes mellitus type 2 bleek continue subcutane GLP-1-infusie gedurende 3 maanden de HbA 1c -spiegel even goed (namelijk op 7,1%) te handhaven als in de met orale middelen behandelde controlegroep. 22 In beide onderzoeken werden geen belangrijke bijwerkingen gemeld. Aangezien langdurige behandeling met GLP-1 op deze wijze niet praktisch uitvoerbaar is, zijn er inmiddels diverse langwerkende GLP-1-analoga ontwikkeld die eenmaal of enkele malen per dag kunnen worden toegediend. exenatide: een langwerkende glp-1-receptoragonist Het peptide exendine-4 is afkomstig uit de speekselklieren van de gilahagedis (Heloderma suspectum) Dit peptide heeft een grotere affiniteit voor de GLP-1- receptor dan het incretine zelf en is daardoor een beduidend potentere GLP-1-receptoragonist. 10 Hoewel exendine-4 53% overeenkomst in aminozuursamenstelling heeft met GLP-1, is het strikt genomen geen GLP-1-analogon, omdat het niet afkomstig is van het proglucagon-gen. Omdat exendine-4 niet door DPPIV wordt gesplitst, is de werkingsduur langer dan die van GLP Bij de gilahagedis wordt exendine-4 tijdens het eten afgegeven aan de bloedbaan en dient het waarschijnlijk voor energieopslag en verzadiging; de hagedissen hoeven slechts 3 maal per jaar te eten. Inmiddels is een synthetisch exendine-4, AC2993 of exenatide, beschikbaar. De eigenschappen van exenatide, in vergelijking met GLP-1, staan in tabel 2. De eerste gegevens uit humane studies houden een belofte in: kortdurende infusie van exenatide bij gezonde vrijwilligers verlaagde de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegels en resulteerde in een reductie van de energie-inname met ongeveer 20%. 23 Subcutane injectie van exenatide 2 dd verlaagde reeds na 1 maand de HbA 1c -spiegel met 0,8% bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en verbeterde hun β-celfunctie. 24 In een placebogecontroleerde studie werd na 4 weken subcutane toediening van exenatide 2-3 dd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 een significante verlaging van de HbA 1c -waarde ( 0,9%) en van de bloedglucosespiegel gevonden. 25 Exenatide verbeterde de β-celfunctie, verlaagde het gewicht en de postprandiale concentratie van plasmatriglyceriden. De voornaamste bijwerking van exanatide was voorbijgaande misselijkheid. 25 Exenatide veroorzaakte geen (verslechtering van) gastroparese, en hypoglykemie kwam alleen voor bij patiënten die ook sulfonylureumderivaten gebruikten. Bij 19% van de patiënten werd een verhoogde titer van antistoffen tegen exenatide gevonden, wat geen effect op de werking had. 25 Exenatide werd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in 3 grote multicentrische fase-iii-trials getest, die onlangs werden afgerond. TABEL 2. De biologische eigenschappen van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en van exenatide, een langwerkende GLP-1-receptoragonist biologische eigenschappen GLP-1 exenatide insulinesecretie insulinegenexpressie* glucagonsecretie =/ somatostatinesecretie? maagontlediging voedselinname gewicht glucose-utilisatie =/? β-celneogenese* β-celproliferatie* β-celdifferentiatie* maagzuursecretie = neuro-endocriene werking + +/? activatie van de sympathicus* bloeddruk* activatie van de hypofyse +? diurese* halfwaardetijd (in min) = verhoging; = sterke verhoging; = verlaging; = sterke verlaging; = = verhoging noch verlaging; + = aanwezig;? = onbekend. *Alleen in proefdier- of in-vitro-onderzoek aangetoond. Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39) 1915

5 conclusies en toekomstige ontwikkelingen Momenteel worden diverse langwerkende GLP-1-analoga ontwikkeld en onderzocht. 33 De bioactiviteit van exogeen toegediend GLP-1 kan worden verlengd door koppeling van een GLP-1-achtige stof aan humaan serumalbumine waardoor de renale klaring wordt vertraagd, door substitutie van alanine op positie 2 van het N-terminale uiteinde van het peptide waardoor de verbinding resistent wordt voor afbraak door DPPIV, en door modificaties ter vertraging van de resorptie uit het subcutane depot, bijvoorbeeld door conjugatie met een vetzuurketen. Ook combinaties hiervan worden gebruikt, zodat diverse analoga eenmaal daags of zelfs eens per maand kunnen worden toegediend. Tenslotte kan men de bioactiviteit van endogeen GLP-1 en GIP verlengen door toediening van een DPPIV-remmer. Een groot voordeel daarvan ten opzichte van de GLP-1-analoga is dat deze middelen oraal kunnen worden ingenomen. Het ontwikkelen van GIPanaloga lijkt vooralsnog geen therapeutische voordelen te bieden. 10 Concluderend: het potentiëren van de incretineactiviteit lijkt een rationele optie voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 en de toepasbaarheid van dit concept moet de komende 5 jaar duidelijk worden. Diverse vragen met betrekking tot de veiligheid, de verdraagbaarheid, de duurzaamheid van de werking en de plaatsbepaling in de behandeling van diabetespatiënten dienen nog te worden beantwoord. Aandachtspunten betreffende de veiligheid zijn de nog onbekende centrale effecten van GLP-1, de bij proefdieren waargenomen sympathicusactivatie en bloeddrukverhoging, alsmede de stimulatie van de hypofysebijnieras. De verdraagbaarheid en therapietrouw bij de obligaat parenteraal toe te dienen GLP-1-agonisten moet nog worden bezien. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen voor tachyfylaxie, noch lijkt de gevonden immunogeniteit te leiden tot verminderde werking van het exenatide of kruisreactiviteit met endogeen GLP-1. De plaatsbepaling van GLP-1-activiteit bevorderende therapie in de behandeling van diabetespatiënten hangt uiteraard nauw samen met eerdergenoemde veiligheidsen verdraagbaarheidsaspecten, maar ook van het nog te leveren bewijs van het gunstige effect op de β-celfunctie. Het is denkbaar dat, indien dit effect inderdaad wordt aangetoond, incretinetherapie de eerste-keusbehandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 kan worden en mogelijk ook van patiënten met diabetes mellitus type 1. Belangenconflict: R.J.H. is lid van de Internationale Adviesraad van Amylin Pharmaceuticals, producent van exenatide, en Novartis en MSD, producenten van DPPIV-remmers. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and analogues: an old concept as a new treatment of patients with diabetes mellitus type 2 Upon ingestion of food, the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are synthesised and secreted by specialised gut cells. GLP-1 is also produced in the pancreatic islets and the central nervous system. Both incretins bind to specific G- protein-coupled receptors that are distributed throughout the body. Incretins potentiate meal-induced insulin production and secretion by the β-cells and lower the blood glucose level in the presence of hyperglycaemia. GLP-1 and GIP stimulate β-cell proliferation and differentiation, whereas GLP-1 only inhibits gastric emptying and glucagon secretion, reduces food intake and improves insulin sensitivity. Insulin-resistant and type-2 diabetic patients have an impaired incretin response to meal ingestion. However, the insulinotropic action of exogenous GLP-1, but not that of GIP, is preserved in these subjects. After parenteral administration, GLP-1 has an extremely short duration of action because it is rapidly degraded by the ubiquitous enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). To prolong GLP-1 bioactivity, DPPIV-resistant GLP-1 analogues, DPPIV inhibitors and exenatide, a long-acting synthetic GLP- 1 receptor agonist derived from the Gila monster hormone exendin-4, have been developed. Enhancement of incretin action seems a rational and promising option for the treatment of type-2 diabetes. literatuur 1 Bayliss WM, Starling EH. Mechanism of pancreatic secretion. J Physiol (Lond) 1902;28: Moore B, Edie ES, Abram JH. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane. Biochem J 1906;1: La Barre J, Still EU. Studies on the physiology of secretin. Am J Physiol 1930;91: McIntyre N, Holdsworth DC, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet 1964;ii: Unger RH, Eisentraut AM. Entero-insular axis. Arch Intern Med 1969;123: Creutzfeldt WO. The incretin concept today. Diabetologia 1979;16: Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev 1999;20: Dupré J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973;37: Brown JC, Pederson RA. GI hormones and insulin secretion. In: James VHT, editor. 5th International Congress on Endocrinology. Vol 2. Hamburg: Excerpta Medica; p Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26: Perry TA, Greig NH. The glucagon-like peptides: a double-edged therapeutic sword? Trends Pharmacol Sci 2003;24: Ahrén B, Larsson H, Holst JJ. Effects of glucagon-like peptide-1 on islet function and insulin sensitivity in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Meneilly GS, McIntosh CHS, Pederson RA, Habener JF, Gingerich R, Egan JM, et al. Effect of glucagon-like peptide 1 on non-insulinmediated glucose uptake in the elderly patient with diabetes. Diabetes Care 2001;24: Holz GG, Kühtreiber WM, Habener JF. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37). Nature 1993;361: Tourrel C, Bailbé D, Meile MJ, Kergoat M, Portha B. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes 2001;50: Wang Q, Brubaker PL. Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week-old db/db mice. Diabetologia 2002; 45: Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39)

6 17 Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, Holst JJ, Nauck MS, Ritzel R, et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Turton MD, O Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CMB, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996;379: Verdich C, Flint A, Gutzwiller JP, Näslund E, Beglinger C, Hellström PM, et al. A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Yamamoto H, Lee CE, Marcus JN, Williams TD, Overton JM, Lopez ME, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons. J Clin Invest 2002;110: Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002;359: Meneilly GS, Greig NH, Tildesley H, Habener JF, Egan JM, Elahi D. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of glucagon-like peptide 1 in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26: Edwards CMB, Stanley SA, Davis R, Brynes AE, Frost GS, Seal LJ, et al. Exendin-4 reduces fasting and postprandial glucose and decreases energy intake in healthy volunteers. Am J Physiol 2001; 281:E Egan JM, Meneilly GS, Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration of exendin-4 in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, Taylor K, Gaines E, Varns A, et al. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26: Gros R, You X, Baggio LL, Kabir MG, Sadi AM, Mungrue IN, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology 2003;144: Nikolaidis LA, Hentosz TM, Stolarski C, Elahi D, Shannon R. Recombinant glucagon-like peptide-1 (rglp-1) improves survival in spontaneously hypertensive heart failure (SHHF) rats. Circulation 2003;108(Suppl): Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, Germani JL, Hentosz TM, Elahi D, et al. Recombinant glucagon like peptide-1 (rglp-1) improves clinical and functional performance in patients with advanced heart failure. Circulation 2003;108(Suppl): Ørskov L, Holst JJ, Moller J, Ørskov C, Moller N, Alberti KG, et al. GLP-1 does not acutely affect insulin sensitivity in healthy man. Diabetologia 1996;39: Nauck MA, Niederreichholz U, Ettler R, Holst JJ, Ørskov C, Ritzel R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997;273(5 Pt 1):E Vilsbøll T, Krarup T, Sonne J, Madsbad S, Volund A, Juul AG, et al. Incretin secretion in relation to meal size and body weight in healthy subjects and people with type 1 and type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Creutzfeldt WO, Kleine N, Willms B, Ørskov C, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in type I diabetic patients. Diabetes Care 1996;19: Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: new therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem 2003;10: Vilsbøll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Poon TH, Taylor K, Nielsen LL, Cole L, Han CJ, Varns A, et al. Exenatide (synthetic exendin-4) continuously improves glucose control over three months in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2003;52(Suppl 2):560P. Aanvaard op 24 maart jaar geleden Filosofisch pessimisme Dat het pessimisme niet een zuiver product is van philosophische overpeinzingen, wordt bewezen door het feit, dat, reeds vóórdat er eigenlijke philosophen bestonden, het pessimisme te voorschijn trad in den godsdienst, in de poëzie, in het volksbijgeloof zoowel als in de volkszeden. Dit feit gaf Schrijver dezer interessante verhandeling aanleiding, het psychologische karakter van dezen vorm van levensbeschouwing aan een nader onderzoek te onderwerpen, die, ware zij slechts een abnormiteit, zeker niet zulk een populariteit zou genoten hebben en ten deele nog genieten. Al mag zij als systeem onhoudbaar en onpractisch zijn, toch schuilt er een kiem van waarheid in, en deze kiem vermag alleen de psychologie bloot te leggen. Lust- en onlustgevoelens n.l. zijn zielsprocessen, die in aansluiting aan bepaalde prikkels optreden en die op hun beurt wilsreacties en intellectueele processen veroorzaken. De pessimistische philosoof schopenhauer is ten deele op den psychologischen grondslag zijner leer ingegaan door de meening uit te spreken, dat alle lust psychologisch slechts in de opheffing of vermindering der onlust bestaat, de waarneming zelve is echter door hem niet als criterium der feiten erkend. Deze waarneming nu leert het volgende. Uit talrijke proeven, door kowalewski opzettelijk genomen, bleek, dat de onlustphasen in het verloop van een dag zich verhouden tot de lustphasen als 5 : 2, welk resultaat nabij kwam aan dat van mary calsius en sarah weed, die vonden dat de onaangename droomen zich verhouden tot de aangename als 5 à 6 : 1. Een dergelijke asymmetrie was reeds vroeger gevonden voor warmte- en koude gewaarwordingen (de reactietijd van de laatste is veel korter dan die der eerste). Uit zwaardemaker s onderzoekingen omtrent den reuk bleek, dat onaangename reukindrukken met bijna 2-maal zoo groote intensiteit den drempel van het bewustzijn overschrijden als de aangename; voor den smaak komt kowalewski tot dezelfde uitkomst. Ook op het gebied der hoogere gevoelsuitingen neemt men een dergelijke asymmetrie waar ten gunste der onlustgewaarwordingen. Kowalewski liet 114 schoolkinderen tusschen 9 en 14 jaren, tot dezelfde sociale klasse behoorende, naar hun gevoel zeggen, wat grooteren indruk op hen zou maken: het ontvangen van een bepaald geldstuk of het verlies daarvan en 84 van hen verklaarden zich voor het laatste. Vervolgens begunstigt het feit, dat lust en onlust invloed hebben op de schatting van den tijd, (de eerste is tijdverkortend, de laatste tijdverlengend, de eerste ondervindt dus een verkorting, de laatste een verlenging) het naar voren treden van het onlustelement en daardoor een pessimistische levensopvatting. (Boekaankondigingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:861-2.) Ned Tijdschr Geneeskd september;148(39) 1917