Veel huisartsen en medisch specialisten schrijven

Transcriptie

1 Stand van zaken Antihypertensiva: beter s avonds dan s ochtends? Niels P. Riksen en Jaap Deinum Bij een tamelijk groot deel (10-30%) van de patiënten die antihypertensiva slikken, blijkt de hypertensie therapieresistent: zelfs met 3 antihypertensiva lukt het niet de bloeddruk voldoende omlaag te krijgen. De gemiddelde nachtelijke bloeddruk is een sterkere voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen dan de bloeddruk overdag. Antihypertensiva hebben meer effect op de nachtelijke bloeddruk als men ze s avonds inneemt dan bij toediening s ochtends, terwijl de bloeddruk overdag weinig verandert. Het precieze werkingsmechanisme hiervan is nog niet ontrafeld, maar gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat deze zogeheten chronotherapie het cardiovasculaire risico bij bepaalde groepen patiënten inderdaad verlaagt. De auteurs achten dit een veelbelovende strategie voor patiënten met therapieresistente hypertensie bij wie de normale nachtelijke bloeddrukdaling niet optreedt. Veel huisartsen en medisch specialisten schrijven dagelijks medicijnen voor tegen hypertensie. Bij een tamelijk groot deel (10-30%) van de patiënten blijkt de hypertensie echter therapieresistent: bij hen lukt het zelfs met 3 antihypertensiva niet de bloeddruk voldoende omlaag te krijgen. 1,2 Men zoekt dan ook naar manieren om therapieresistente hypertensie de baas te worden. Naast strategieën zoals het toevoegen van een mineralocorticoïdreceptorantagonist of renale sympathicusdenervatie is er een alternatieve aanpak die berust op chronotherapie, het zodanig doseren van medicijnen dat hun plasmaconcentratie synchroon loopt met het circadiane ritme van het pathofysiologische of fysiologische mechanisme waarop ze aangrijpen. 1,3 Er zijn aanwijzingen dat antihypertensiva meer effect hebben als men ze s avonds inneemt. Waarom deze strategie zou kunnen werken, en welk bewijs ervoor bestaat, is het onderwerp van dit overzichtsartikel. UMC St Radboud, afd. Algemeen Interne Geneeskunde, Nijmegen. Dr. N.P. Riksen en dr. J. Deinum, internisten-vasculair geneeskundigen. Contactpersoon: dr. N.P. Riksen (N.Riksen@aig.umcn.nl). Circadiaan bloeddrukritme Bij de meeste mensen volgt de bloeddruk een circadiaan ritme: s nachts is zij gemiddeld 10-30% lager dan overdag. Het slaap-waakritme is waarschijnlijk de belangrijkste determinant van dit patroon, wat blijkt uit de waarneming dat het dag-nachtritme van de bloeddruk bij werknemers in ploegendienst snel omdraait wanneer ze s nachts werken. Ook het circadiane ritme van verschillende hormonen, zoals renine, angiotensine-ii, aldosteron en cortisol, speelt mogelijk een rol. Het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals een myocardinfarct of cerebrovasculair accident, is niet gelijkmatig verdeeld over de dag: de incidentie is het hoogst in de eerste uren na het ontwaken en het laagst in de vroege nacht. 4 De afgelopen decennia is in observationele onderzoeken aangetoond dat 2 karakteristieken van dit circadiane ritme, namelijk de gemiddelde nachtelijke bloeddruk en de snelle ochtendlijke stijging (de zogeheten morning surge ), een sterkere associatie hebben met het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen dan de gemiddelde bloeddruk over 24 uur. In observationele onderzoeken met ambulante 24-uurs bloeddrukmeting is aangetoond dat de gemiddelde nachtelijke bloeddruk een betere voorspeller is van cardiovasculaire mortaliteit en cardiovasculaire gebeurtenissen dan de gemiddelde bloeddruk overdag, zelfs na correctie voor de gemiddelde bloeddruk over 24 uur. 5-8 De relatie van de morning NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6022 1

2 surge met het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen staat niet onomstotelijk vast: in verschillende onderzoeken is een samenhang geconstateerd, 9 maar in andere werd geen of zelfs een omgekeerde relatie gevonden. 7 Het circadiane bloeddrukritme, het duidelijke belang van de nachtelijke bloeddruk als voorspeller voor het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen en de verhoogde incidentie van deze gebeurtenissen in de vroege ochtend maken het tot een aantrekkelijke veronderstelling dat antihypertensiva meer effect hebben als ze s avonds worden ingenomen. Is daar bewijs voor? s Avonds innemen in plaats van s ochtends Er zijn vele kleine, kortdurende RCT s verricht, met verschillende antihypertensiva, naar de vraag of de gemiddelde bloeddruk sterker daalt bij toediening s avonds dan wel s ochtends. Uit een recente meta-analyse van 21 van deze onderzoeken blijkt dat de gemiddelde bloeddruk, gemeten met ambulante 24-uurs bloeddrukmeting, inderdaad sterker daalt als de patiënt s avonds een antihypertensivum inneemt. Het verschil is gemiddeld 1,71 mmhg (95%-BI: 2,78-0,65) voor de systolische en 1,38 mmhg (95%-BI: 2,13-0,62) voor de diastolische bloeddruk. 10 Het grootste effect trad op bij diuretica en alfaadrenerge receptorantagonisten, maar dat betrof slechts 3 onderzoeken. In de genoemde meta-analyse werd alleen de 24-uurs bloeddruk besproken, en niet de gemiddelde bloeddruk overdag of s nachts. Er is echter ook een overzichtsartikel verschenen waarin de geïncludeerde onderzoeken besproken worden. 11 Dit artikel laat consistent en overtuigend zien dat de gemiddelde bloeddruk s nachts duidelijk daalde als de antihypertensiva s avonds werden ingenomen, terwijl de gemiddelde bloeddruk overdag nauwelijks veranderde. Dit effect trad op bij alfablokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers en angiotensine IIreceptorantagonisten, maar niet bij bètablokkers. 11,12 De halfwaardetijd van de antihypertensiva lijkt hierin geen belangrijke rol te spelen, want de verlaging van de nachtelijke bloeddruk werd zowel waargenomen bij middelen met een kortere halfwaardetijd, zoals valsartan (halfwaardetijd ongeveer 6 uur), als bij middelen met een langere halfwaardetijd, zoals telmisartan (halfwaardetijd meer dan 20 uur). 11 s Avonds innemen heeft overigens niet bij iedereen effect. In een onderzoek bij 147 Afro- Amerikanen met chronische nierinsufficiëntie maakte het voor de nachtelijke bloeddruk niet uit of zij de antihypertensiva innamen bij het opstaan dan wel voor het slapen gaan. 13 In een aantal onderzoeken is naast het effect op de bloeddruk ook het effect op de albuminurie beschreven, een maat voor orgaanbeschadiging door hypertensie. In een Japans onderzoek kregen 450 patiënten 6 maanden lang candesartan s ochtends of s avonds. De gemiddelde bloeddruk overdag s nachts werd de bloeddruk niet gemeten was na die periode niet veranderd, maar bij diegenen die het middel s avonds innamen was de albumineconcentratie in de urine gedaald met 45,7%, versus 34,5% in de ochtendgroep. 14 Daar staat tegenover dat in een klein onderzoek, waarbij 40 patiënten met diabetes mellitus type 2 en onlangs gediagnosticeerde hypertensie gedurende 8 weken olmesartan s ochtends dan wel s avonds innamen, s avonds innemen geen sterker effect had op de albumine-excretie, al daalde de nachtelijke bloeddruk wel significant meer bij s avonds innemen. 15 Op welk mechanisme het gunstige effect van s avonds innemen van antihypertensiva berust, is niet precies bekend. Geopperd zijn een betere afstemming met circadiane ritmes in de bloeddrukregulering, bijvoorbeeld onderdelen van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, of mogelijke circadiane ritmes in de farmacokinetiek, maar voor geen van deze verklaringen is het bewijs geleverd. 3,11 Hierbij moet worden opgemerkt dat bovengenoemde onderzoeken het effect bestudeerden van s ochtends versus s avonds innemen, en niet het effect van doseringen verdeeld over de dag. Ook naar deze strategie zijn verschillende onderzoeken gedaan, maar de meeste daarvan keken niet specifiek naar de nachtelijke bloeddruk. Onderzoeken naar inname verdeeld over de dag worden daarom in dit artikel niet besproken. Therapieresistente hypertensie Patiënten die 3 antihypertensiva in adequate doseringen gebruiken, inclusief een diureticum, en toch een verhoogde bloeddruk houden, hebben een duidelijk groter risico op cardiovasculaire gebeurtenissen dan patiënten die de streefdruk wel halen. 2 Kan chronotherapie, dat wil zeggen het verschuiven van de inname naar s avonds, bij deze patiënten tot een extra bloeddrukdaling leiden? In een observationeel onderzoek bij 700 patiënten met therapieresistente hypertensie bleek dat degenen die ten minste 1 antihypertensivum innamen voor het slapen gaan in plaats van bij het opstaan, een significant lagere nachtelijke én totale gemiddelde bloeddruk hadden dan patiënten die alle antihypertensiva s ochtends innamen. Dit gold zowel voor de systolische als voor de diastolische bloeddruk. 16 Het observationele karakter van dit onderzoek laat veel ruimte voor bias, maar het effect werd bevestigd in een prospectief gerandomiseerd ongeblindeerd onderzoek met geblindeerde evaluatie van de uitkomstmaat (PROBE-design) bij 250 patiënten met therapieresistente hypertensie. In de interventiearm werd het tijdstip van inname van ten minste 1 antihypertensivum verschoven naar de avond. Na 3 maanden was in deze arm de gemid- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6022

3 delde bloeddruk overdag gedaald van 137/80 mmhg (SD: 15/13) naar 133/79 mmhg (SD: 16/11), en s nachts van 134/74 mmhg (SD: 17/12) naar 121/67 mmhg (SD: 17/9). De afname was significant voor alle waarden (p < 0,05), behalve voor de diastolische bloeddruk overdag. 17 In een klein onderzoek bij 27 patiënten met therapieresistente hypertensie, die bovendien geen nachtelijke dip vertoonde bij ambulante 24-uurs bloeddrukmeting, leidde het verschuiven van het tijdstip van inname van alle antihypertensiva met uitzondering van diuretica, die altijd s ochtends werden ingenomen tot een verlaging van de gemiddelde totale bloeddruk van 142/80 mmhg (SD: 10/9) tot 139/78 mmhg (SD: 9/9). De gemiddelde bloeddruk overdag daalde van 142/82 mmhg (SD: 11/9) tot 141/81 mmhg (SD: 10/10) en de gemiddelde bloeddruk s nachts van 142/78 mmhg (SD: 11/9) tot 136/74 mmhg (SD: 13/10). De daling was significant voor de gemiddelde totale bloeddruk en voor de gemiddelde bloeddruk s nachts. In de controlegroep werd geen verandering van de bloeddruk waargenomen. 18 Harde cardiovasculaire uitkomstmaten Inmiddels is in 3 onderzoeken met een PROBE-design, alle van dezelfde Spaanse onderzoeksgroep, aangetoond dat het toedienen van antihypertensiva voor het slapen gaan in plaats van bij het opstaan een groot effect kan hebben op harde cardiovasculaire uitkomstmaten Het MAPEC-onderzoek, waarin MAPEC staat voor Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial y Eventos Cardiovasculares, omvatte 2156 patiënten met hypertensie. 19 Patiënten die nog geen antihypertensiva gebruikten, werden gerandomiseerd tussen de inname van een antihypertensivum s ochtends of s avonds. De keuze voor het type antihypertensivum lag bij de behandelend arts en na 3 maanden kon zo nodig een 2e middel worden toegevoegd. Patiënten die bij inclusie 3 of meer middelen gebruikten, werden gerandomiseerd in een groep die om te beginnen 1 middel s avonds innam, na 3 maanden eventueel gevolgd door 1 of meer andere middelen. De controlegroep nam alle antihypertensiva in bij het opstaan. De bloeddrukrespons werd gemeten met 48-uurs ambulante bloeddrukmeting, bij aanvang van het onderzoek en daarna jaarlijks of wanneer de medicatie moest worden aangepast. De follow-up duurde mediaan 5,6 jaar. Aan het eind van deze periode waren er geen significante verschillen in het aantal antihypertensiva dat de deelnemers gebruikten. Wel vonden de onderzoekers een significant verschil in de gemiddelde systolische bloeddruk s nachts: in de groep die ten minste 1 middel s avonds innam, was deze sterker gedaald dan in de controlegroep ( 11,8 ± 13,2 mmhg versus 6,6 ± 12,5 mmhg; p < 0,001). Ook het 48-uurs gemiddelde van de systolische bloeddruk was in de interventiegroep sterker gedaald ( 9,7 mmhg (SD: 12,5) versus 8,6 mmhg (SD: 12,3); p= 0,026). De gemiddelde systolische bloeddruk overdag daalde in de interventiegroep juist minder, maar dit was niet significant ( 8,9 mmhg (SD: 13,4) versus 9,4 mmhg (SD: 13,3); p= 0,4). Voor de diastolische bloeddruk gold een zelfde patroon. Ook vonden de onderzoekers in de interventiegroep een significant lagere incidentie van major cardiovascular events (dat wil zeggen cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct of cerebrovasculair accident). met een relatief risico van 0,33 (95%-BI: 0,19-0,55; p < 0,001). Een tweede prospectief gerandomiseerd onderzoek omvatte 661 patiënten met hypertensie en chronische nierschade (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min per 1,73 m 2 en/of albuminurie > 30 mg/24 uur). s Avonds innemen van ten minste 1 antihypertensivum leidde tot een lagere gemiddelde systolische bloeddruk s nachts (116,7 mmhg (SD: 16,8) versus 122,6 mmhg (SD: 21,3)), terwijl de bloeddruk overdag en het 48-uurs gemiddelde niet verschilden. Ook hier zagen de onderzoekers een sterk afgenomen incidentie van alle cardiovasculaire gebeurtenissen ( major cardiovascular events plus andere cardiovasculaire morbiditeit zoals angina pectoris, coronaire revascularisatie, hartfalen, acute arteriële occlusie van de beenarteriën en TIA), met een relatief risico van 0,31 (95%-BI: 0,21-0,46; p < 0,001) in de interventiegroep. 20 Het derde onderzoek is een subgroepanalyse van 448 patiënten met diabetes mellitus type 2 die deelnamen aan het MAPEC-onderzoek, met een mediane follow-up van 5,4 jaar. Ook in deze groep leidde de inname van ten minste 1 antihypertensivum in de avond in plaats van bij het opstaan tot een sterkere reductie van de systolische bloeddruk s nachts, en tot een sterk gedaalde incidentie van alle cardiovasculaire gebeurtenissen, met een relatief risico van 0,33 (95%-BI: 0,21-0,54; p < 0,001). 21 Dit zijn indrukwekkende resultaten, maar de 3 onderzoeken hebben wel methodologische beperkingen. 22 Zo zijn ze alle 3 in hetzelfde centrum uitgevoerd en zijn ze niet geblindeerd. Ook is onduidelijk hoe het randomisatieproces precies verliep, zeker van deelnemers bij wie de streefdruk met 1 middel na 3 maanden nog niet was bereikt. Ook is niet duidelijk hoeveel patiënten uiteindelijk 1, 2 of meer antihypertensiva s avonds innamen. Conclusie en aanbevelingen Er is voldoende bewijs dat de gemiddelde nachtelijke bloeddruk een betere voorspeller is van het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen dan de gemiddelde bloeddruk overdag. Voor ten minste 1 antihypertensivum het tijdstip van inname naar de avond verschuiven is een simpele, goedkope en waarschijnlijk veilige NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6022 3

4 Leerpunten De gemiddelde nachtelijke bloeddruk is een betere voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen dan de gemiddelde bloeddruk overdag. Innemen van antihypertensiva voor het slapen gaan leidt vaak tot een sterkere daling van de nachtelijke bloeddruk dan inname s ochtends, terwijl de bloeddruk overdag weinig verandert. Ook bij patiënten met therapieresistente hypertensie kan het s avonds innemen van antihypertensiva de gemiddelde nachtelijke bloeddruk en de gemiddelde 24-uurs bloeddruk significant verlagen. Dat het s avonds innemen van antihypertensiva de kans op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verlaagt, is aangetoond in 3 gerandomiseerde onderzoeken, maar deze onderzoeken hebben methodologische beperkingen. Voor patiënten met therapieresistente hypertensie bij wie de normale nachtelijke bloeddrukdaling niet optreedt, lijkt het zinvol om ten minste 1 antihypertensivum niet s ochtends maar s avonds in te nemen. Vervolgens laten 3 onderzoeken met harde uitkomstmaten zien dat het s avonds innemen van antihypertensiva zorgt voor een forse reductie van cardiovasculaire gebeurtenissen, ook in patiënten met chronische nierschade en type 2-diabetes. Maar deze onderzoeken hebben methodologische beperkingen. Wij menen dat het verschuiven van het tijdstip van inname van ten minste 1 antihypertensivum van de ochtend naar de avond een veelbelovende behandelingsstrategie is. Omdat er op dit moment nog onvoldoende bewijs is voor het gunstige effect, hopen wij op een groot, gerandomiseerd, multicentrisch onderzoek naar harde cardiovasculaire uitkomstmaten. Op basis van de tot nu toe bekende informatie valt te overwegen het moment van inname van antihypertensiva naar de avond te verschuiven bij patiënten met therapieresistente hypertensie die bij ambulante 24-uurs bloeddrukmeting ook s nachts een hoge bloeddruk blijken te hebben. Het effect zou dan gemonitord moeten worden met ambulante 24-uurs bloeddrukmeting, zodat een te sterke nachtelijke bloeddrukdaling met mogelijk negatieve gevolgen kan worden voorkomen. methode, die bij de meeste patiënten de nachtelijke bloeddruk verlaagt. Dit effect is overtuigend aangetoond voor ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, calciumantagonisten en alfablokkers, maar niet voor bètablokkers. Ook van diuretica is aangetoond dat ze bij inname s avonds een groter bloeddrukverlagend effect hebben, maar met name lisdiuretica kunnen dan wel leiden tot nycturie. Ook patiënten met therapieresistente hypertensie kunnen er baat bij hebben de antihypertensiva, of een deel daarvan, in te nemen voor het slapen gaan. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op; klik op Belangenverstrengeling ). Prof.dr. Jacques Lenders, internist UMC St Radboud te Nijmegen, gaf kritisch commentaar op een eerdere versie van het manuscript. Aanvaard op 12 mei 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6022 > Kijk ook op Literatuur 1 Fagard RH. Resistant hypertension. Heart. 2012;98: Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Margolis KL, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation. 2012;125: Hermida RC, Smolensky MH. Chronotherapy of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13: Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation. 1989;79: Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O Brien ET, Clement D, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA. 1999;282: Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, Metoki H, Obara T, Saito S, et al. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study. Hypertension. 2005;45: Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, et al. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications. Hypertension. 2012;60: Boggia J, Li Y, Thijs L, Hansen TW, Kikuya M, Björklund-Bodegård K, et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet. 2007;370: Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension. 2010;56: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6022

5 10 Zhao P, Xu P, Wan C, Wang Z. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD Smolensky MH, Hermida RC, Ayala DE, Tiseo R, Portaluppi F. Administration-time-dependent effects of blood pressure-lowering medications: basis for the chronotherapy of hypertension. Blood Press Monit. 2010;15: Acelajado MC, Pisoni R, Dudenbostel T, Oparil S, Calhoun DA, Glasser SP. Both morning and evening dosing of nebivolol reduces trough mean blood pressure surge in hypertensive patients. J Am Soc Hypertens. 2012;6: Rahman M, Greene T, Phillips RA, Agodoa LY, Bakris GL, Charleston J, et al. A trial of 2 strategies to reduce nocturnal blood pressure in blacks with chronic kidney disease. Hypertension. 2013;61: Kario K, Hoshide S, Shimizu M, Yano Y, Eguchi K, Ishikawa J, et al. Effect of dosing time of angiotensin II receptor blockade titrated by selfmeasured blood pressure recordings on cardiorenal protection in hypertensives: the Japan Morning Surge-Target Organ Protection (J-TOP) study. J Hypertens. 2010;28: Tofé Povedano S, García De La Villa B. 24-hour and nighttime blood pressures in type 2 diabetic hypertensive patients following morning or evening administration of olmesartan. J Clin Hypertens. 2009;11: Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, López JE, Mojón A, Fontao MJ, et al. Effects of time of day of treatment on ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension. 2005;46: Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension. 2008;51: Almirall J, Comas L, Martínez-Ocaña JC, Roca S, Arnau A. Effects of chronotherapy on blood pressure control in non-dipper patients with refractory hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int. 2010;27: Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol. 2011;22: Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34: Rossen NB, Hansen KW. Comment on: Hermida et al. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:e184.. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6022 5