Nieuwe inzichten in pathogenese en recente ontwikkelingen in de behandeling van orale mucositis bij kankerpatienten

Transcriptie

1 Nieuwe inzichten in pathogenese en recente ontwikkelingen in de behandeling van orale mucositis bij kankerpatienten Marie-Thérèse GENOT, MD, DDS Institut Jules Bordet Bruxelles, Belgium 1

2 Origineel pathobiologisch perspectief: directe werking op het epitheel I II III RADIATION IV CHEMOTHERAPY 2

3 In het kort Mucositis is een veel ingewikkelder biologisch proces dan totnogtoe werd aangenomen Het beter begrijpen van de pathogenese leidt tot bereikbare doelen voor klinische interventies 3

4 De ernst van mucositis wordt beoordeeld volgens de WHO classificatie. De beoordelingscriteria zijn als volgt (ernst van mucositis) : 0 = geen verandering 1 = lokaal erytheem van de mondslijmvliezen 2 = diffuus erytheem, op zich staande laesies, vast voedsel mogelijk 3 = diffuus erytheem, in elkaar vervloeiende laesies, alleen vloeibaar voedsel 4 = meerdere laesies, necrose van mondslijmvlies, voeding niet mogelijk 4

5 GRAAD I GRAAD II GRAAD III GRAAD IV 5

6 Mogelijke gevolgen van mucositis 1. Pijn (vaak ernstig)* 2. Verminderde voedselinname (gewichtsverlies, kunstmatige voeding vereist) 3. Infectie 4. Onderbreken van de kanker-behandeling 5. Ziekenhuisopname 6. Toename kosten supportieve zorg 7. Verminderde kwaliteit van leven** * Sublingual methadone (J Opioid Manag 2010) ** Oral functional status and QOL are lowered (Support Care Cancer, 2010) 6

7 Risicopatienten Radiotherapie, vooral indien gecombineerd met chemotherapie voor kanker in het hoofdhalsgebied Intensieve chemotherapie, vooral in relatie met totale lichaamsbestraling, als voorbereiding op een stamceltransplantatie Alle hooggedoseerde chemotherapie, vooral met middelen als anthracyclines, methotrexaat, 5- fluorouracil 7

8 8

9 Basis van mondverzorging Motivatie Tandheelkundige zorg (zo nodig) Tanden poetsen Spoelingen Goede voeding 9

10 De magie van mucositis behandeling 10

11 11

12 12

13 Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (I) Cytokines en groeifactoren Positief Inconsistent of negatief Palifermin + IL-6 + IL-3 + IL-II + Chemokine + TGF + G-CSF (topical or systemic) + GM-CSF(topical or systemic) + TNF (+/-) Interferons Slijmvliesbescherming Gelclair + N-acetylcysteine + Prostaglandins + Pentoxifilline + 13

14 Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (II) Positief Inconsistent Lokale therapieën Cryotherapy + Low energy laser + of negatief Benzydamine + Triclosan (EN 3247) + Sucralfate + Chamomile + Steroids + Antibiotics + Antifungals + Povidone-iodine + Chlorhexidine + Systemische therapieën Amifostine + Glutamine + Antibiotics + Antifungal Steroids AINS Acyclovir

15 Nieuwkomers Positief Inconsistent of negatief Cytokines en groeifactoren WFIO (immunokine) + CM-CSF (systemically) + Slijmvliesbescherming Caphosol ± Lokale therapieën Vitamine E + Chewing gum + Ratania-Herbal mouthwash Rhodolia algida (chinese herb)* + ± Dead see products + Iseganan (antibiotic) + Systemische therapieën Zinc supplements + Ghrelin + * Expert Opin Investig Drugs,

16 «Gevalideerde» bruikbare toepassingen voor specifieke preventie en/of behandeling van orale mucositis veroorzaakt door bestraling en/of chemotherapie Waarschijnlijk effectief Cryotherapie Palifermin Low energy laser Mogelijk effectief Amifostine Gelclair Glutamine 16

17 De IJS-tijd van mucositis behandelingen Cryotherapie De eerste op het mechanisme gebaseerde behandeling van mucositis Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde doorbloeding Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies Significante ~50% reductie in door 5-FU veroorzaakte mucositis (bolus)* Orale cryotherapie vermindert mucositis en bevordert de voedingstoestand randomized controlled trial** * J Clin Oncol 1991 ** J Clin Nurs

18 Palifermin : maar! Moet intraveneus worden toegediend Duur Kans op het stimuleren van de groei van keratinocyte-gfr expressieve tumoren Therapeutisch effect is nog onbekend Verdikking van het mondslijmvlies 18

19 Pathobiologisch perspectief van vandaag: Een Multiple Mechanism Model Initiation Upregulation & Message Gen Signaling & Amplification Ulceration Healing RT Epithelium DNA Injury Low Level Laser Therapy (LLLT) Low Level Laser Therapy NF-κB (LLLT) ROS? Clonogenic Cell Death? IL-1β Gene Macrophages Upregulation? Mechanism unknown Anti-oxidant? Expression Endothelium of Adhesion Angiogenesis Anti-inflammatory? inflammatory? COX-2? Molecules IL-6 TNF-α CT Cell Membrane Sphingomyelinase Ceramide Synthase Ceramide Pathway Apoptosis Connective Tissue Fibronectin Breaks Up Activates Macrophages MMP Tissue Injury 19

20 Laser Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation (versterking van licht door aangezette uitzending van straling) Helium-neon laser en andere zachte laserstraling kan pijnstillend werken, infectie verminderen en wondgenezing stimuleren Celmechanismen zijn ongrijpbaar, temperatuurwisseling Bijwerkingen van behandeling met energie tot 4 J/cm2 zijn verwaarloosbaar 20

21 21

22 Laser therapie in werking: de optische vezel verlicht de laesie over een afstand van 10 mm. Bescherming van de ogen van de patient met een zonnebril 22

23 Low level laser therapy (lage intensiteit laser therapie) Optische vezel (1,2 mm focuspunt) op 1 cm afstand van de slijmvliezen Golflengte: 650nm voeding: 100mW Benodigde behandeltijd om een weefseldosering te bereiken van 2J/2 cm 2 is ongeveer 40 seconden T (sec) = energie (2J/cm 2 ) x oppervlak (2 cm 2 /w) Plaatsen om te verlichten: lippen, wangslijmvlies, zijkanten van de tong en frenulum, verhemelte en zachte verhemelte Frequentie van de sessies: minimaal 3x per week Standaard reinigingsprocedures van de handgrepen en de optische vezeltip Oogbescherming voor de patiënt and therapeut met een zonnebril Geen bijwerkingen 23

24 LASER BEHANDELING 21,0 18,0 15,0 Ernst en gemiddeld aantal dagen met mucositis P=0.01 Sham Laser 4 3 Verdeling van Mucositis Index P=0.01 Dagen 12,0 9,0 6,0 3,0 Graad 2 1 0, Graad Weken Cowen D et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997 Bensadoun RJ et al., Support Care Cancer,

25 Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij patienten die chemotherapie krijgen als voorbereiding op een stamceltransplantatie bij leukemie (Institut Jules Bordet) Graad I mucositis Randomisatie Sham Laser Low Energy Laser Evaluatie Geen graad III Graad III Succes Failure Low Energy Laser 25

26 Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij patienten die chemotherapie krijgen als voorbereiding op een stamceltransplantatie bij leukemie (Institut Jules Bordet) Sham Laser Low Energy Laser Aantal patienten Graad I 1 9 Graad II 1 6 Graad III 16 3 p < Genot et al.,

27 Secundaire prophylaxe voor orale mucositis met low-energy laser bij patienten die behandeld worden met chemotherapie voor borst- of hoofd-halskanker halskanker 24 patienten met graad 2 mucositis gedurende de eerste cyclus chemotherapie Slechts 5 patienten ontwikkelden graad > 2 laesies gedurende de tweede cyclus met dezelfde chemotherapie; 17 patienten ontwikkelden een graad 1 mucositis en 4 patienten lieten geen laesies zien. De profylactische aanpak heeft een overall succes score van: 81 % (95 % CI : 70 %-98 %) Genot et al.,

28 Laser ter preventie van orale mucositis: voorkomen van mucositis in recente gecontrolleerde studies Aantal patienten LEL Controle Cruz et al. (2007)* Maiya et al. (2006)** Antunes et al (2007)*** % 35 % NS P < % 69 % P < * Kinderen met kanker die behandeld wordt met chemotherapie, met optimale mondverzorging en tandheelkundige zorg ** patienten met hoofd-hals kanker die bestraling krijgen *** patienten die een stamceltransplantatie ondergaan gemiddelde graad van mucositis 28

29 Preventie van orale mucositis bij patienten die een stamceltransplantatie ondergaan: Effectiviteit van low level laser Schubert et al., Support Care Cancer,

30 Laser ter preventie en als behandeling van orale mucositis Aantal patienten Resultaten van LLLT Arora et al. (2008) 24 Reductie van orale mucositis, pijn and functionele beperkingen Ahamoff et al. (2008) 22 Geen orale mucositis bij 73 % vs 27 % in controlegroep Khouri et al. (2009) 22 Significant (p=0.02), minder voorkomen van orale mucositis vergeleken met controlegroep Zanin et al. (2010) % preventie van orale mucositis in Hoofd-hals kanker patienten die bestraald worden 30

31 Laser (LLLT) therapie bij mucositis Experimentele bewijslast Lopez et al (2010) Lara et al. (2007) França et al. (2009) Lopez et al (2009) LLLT vermindert de ernst van mucositis bij hamsters < 1) verbeterde wondgenezing; 2) minder ontsteking Door 5 FU-veroorzaakte mucositis bij ratten, LLLT was minder actief dan dexamethason LLLT had meer effect dan cryotherapie voor het verminderen van de ernst van mucositis bij hamsters (sneller herstel, meer granulomateus weefsel) LLLT vermindert de ernst van mucositis door het verlagen van cox-2 spiegels en relatie met de ontstekingsreactie 31

32 32

33 Laser behandeling bij bestaande mucositis Resultaten verkregen bij onderstaande 2 patienten: Mucositis van de tong Graad II mucositis voorafgaand aan behandeling Op dag 6 na starten met de laserbehandeling om-de-dag: geen laesies meer Mucositis van de onderlip Graad III mucositis voorafgaand aan behandeling Graad I mucositis op dag 5 na starten met laserbehandeling om-de-dag 33

34 LEL : conclusies De resultaten van deze studie en ons eigen onderzoek zijn in overeenstemming met door Barasch, Cowen, Antunes Bensadoun en Arun Maiya gepubliceerde resultaten en ondersteunen de effectiviteit van LLLT in het voorkomen van door kankertherapie veroorzaakte orale mucositis 34

35 Conclusies Mucositis is een gangbare bijwerking bij kankerbehandelingen Grote impact Pathogenese wordt duidelijker Vernieuwende therapieën & benaderingen komen er aan Vanwege de complexe pathogenese is het onwaarschijnlijk dat één enkele magic bullet voor alle mucositis mogelijk is Meer onderzoek is nodig 35

36 Perspectief Behandeling van de toekomst: - zal steeds meer gebaseerd zijn op de pathogene mechanismen - zal nooit zonder optimale mondverzorging en passende ondersteunende zorg (pijnbestrijding, antibiotica) kunnen - kan nu succesvol worden uitgevoerd met behulp van low level laser therapie of palifermin-toediening (antikeratinocyte GRF) 36

37 and 37 «Au revoir»