Spijsverteringssysteem en afweer

Transcriptie

1 Spijsverteringssysteem en afweer Prof.dr.ir. Huub Savelkoul Allergie Consortium Wageningen Celbiologie en Immunologie

2 Leerdoelen Belang immuunsysteem voor gezondheid Invloed dieet op darmmicrobiota en immuunsysteem Interactie voeding, (darm)kanker en immuunsysteem Immunotherapie bij (darm)kanker 2

3 Belangrijkste functies van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m 2 huid, 80 m 2 longweefsel, en 350 m 2 darmweefsel Infectie = Non-self Tumor = Modified-self 3

4 Wat is het darm afweersysteem? antistoffen Buiten Binnen PRR 4

5 >350 m 2 oppervlak 1,5 kg immuunsysteem 70% in darm 1,5 kg darmmicrobiota 1000 soorten 150 per persoon 60 gedeeld 5

6 De darm epitheelbarrière celkernen (blauw), mucus (rood) en bacteriën (groen) Bacteriën Darmlumen waterige mucus gelmucus Gobletcel Villi Mucosa Sovran, van Beek,

7 Chronische ontsteking in de darm inflammatie Calor rubor tumor dolor functio laesa 7

8 Voorkomen sepsis en infectieziekte M. Van Egmond Immunological Reviews Vol. 268: ,

9 Jonge kinderen: adulten: ouderen: ontsteking infecties ontsteking immature tolerantie (immunosenescence) 9

10 Darmmicrobiota tijdens veroudering Invloed leefstijl, infecties en dieet Foetus Baby Kind Adult Senior steriel Borstvoeding Bifidobacteria Flesvoeding Bacteroidetes Minder bifido s Toename microbiota diversiteit met vaste voeding Complex en unieke microbiota Afname diversiteit Andere soorten

11 Ileum Dikke darm bij jonge en oude muizen Colon 16 weken 18 maanden Equivalent mens: 13 vs 65 jaar Van Beek, Loonen, Sovran

12 Immuun receptoren cytokines BCR CXCR TCR PRR IL-R Geslachtsverschillen in darm microbiota hormonen Endocrine receptoren Prolactine Groei hormoon Cortisol Geslachts hormonen Opioiden Adrenaline Melatonine Markle, Science

13 Voeding en orale medicatie moduleert darmimmuniteit op vier niveau s Niveau 1: microbiota en metablieten Overgroei en adhesie pathogenen Niveau 2: interactie met epitheel: Cytokinenproductie en barrière functie Niveau 3: Lokale activatie van mucosale immuuncellen Niveau 4: Migratie van immuuncellen 13 via bloed systemische effecten 12

14 Gezonde darm en dysbiose Gezonde microbiota Ongezonde microbiota 14

15 Darmgezondheid en Westerse leefstijl Minder groenten, meer koolhydraten, meer melk(producten) meer bewerkt: darm microbiota effecten Zout: Nierproblemen, Hoge bloeddruk Hart en vaatziekten Verzadigde vetten Roken: oxidatieve schade Rood vlees: oxidant Suiker: diarree Goede onverzadigde vetten Alcohol: verhoogde darm permeabiliteit Resveratrol: anti-oxidant 14

16 Stimulatie immuunsysteem door voeding vitamine C: toename activiteit immuunrespons tegen infecties anti-oxidanten, PUFA, vitamines, mineralen, L-arginine, vit A (remming CRP, IL-6, NF-kB, LTB4, IL-8) vit C en vit E: remming ontsteking (TNF-a, IL-6, sicam-1,svcam-1) vit B6, B12, ijzer, zink, selenium (afweer tegen virusinfecties) OH HO O O-glucose O C O-glucose OH OH O S glucose R C N sulphate 16

17 Multistap tumorgenese Herkenbare kenmerken Ongecontroleerde proliferatie Ontsnapping tumorsuppressors Gedereguleerde Cellulaire energie Vermijding immuundestructie Verminderde celdood Celdelings onsterfelijkheid Genoominstabiliteit en mutaties Tumorstimulerende ontsteking Inductie angiogenese Geactiveerde invasiviteit en metastase Hanahan and Weinberg Cell 144: , 2011 Tumorkarakteristieken

18 Gebruik van geneesmiddelen die immuunsysteem aanzetten tot antitumor activiteit Target is immuunsysteem, niet de tumor Immuunsysteem verzorgt specifieke herkenning, vernietiging en opbouw van geheugen CAR technologie met NK cellen (NKG2D) DC therapie Tumor Ontsnapping en groei Eliminatie Toename Tumor Stimulerende immuuncellen Immunotherapie 18

19 Darmmicrobiota kan kankerrisico beïnvloeden Hullar et al. Cancer Treat Res ;159:

20 Darm geassocieerd immuunsysteem en tumoren 20

21 Bacteriële microbiota en therapeutische modulatie van carcinogenese Schwabe en Jobin, Nature Rev Cancer

22 Percentages van patiënten waarbij geneesmiddelen niet effectief blijken Depressie Astma Hart ritme Stoornissen Diabetes Migraine Spear, Heath-Chiozzi, Huff. TRENDS in Molecular Medicine, 2001; 7: Artritis Osteoporose Alzheimer Kanker 22

23 One-dose-fits-all benadering versus personalized medicine P4 Geneeskunde Predictief Diagnostische tools Personalized Big data en genomic tools 100 mg Preventief Focus op gezondheid Risico mangament Participatief Patient empowerment On demand 500 mg 100 mg 10 mg Xie and Frueh. Personalized Medicine 2005; 2:333 23

24 Immuuninfiltratie in tumoren 24

25 Immuuntolerantie: barrières voor tumoreliminatie Regulatoire immuuncellen Treg MDSC Immuunsuppressieve cytokines IL-6, IL-10. TGF-b, VEGF T-cel remmende receptoren CTLA-4, PD-1, LAG-3 Adoptieve transfer van T-cellen die ex vivo zijn educated Systemische blokkade van immuun checkpoints 25

26 Immunotherapie: checkpoint inhibitoren Release of the brakes IPILIMUMAB NIVOLUMAB PEMBROLIZUMAB Atkins MB et al. Clinical Care Options

27 Anti-tumor activiteit van MF eiwit met n-9 vetzuur Dieet: laag koolhydraat (2%) en hoog eiwit heeft anti-tumor activiteit (Ho et al., 2012) Colon carcinoma met lever metastase Complex: VDBP-MAF + Oliezuur (olijfolie) (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken): Tumorreductie van 13 ml naar 6,6 ml (50%). Ward et al., Am J Immunol 10(1): 23-32, 2014 Darmtumor IgA binding Bloed en lever FcaR+ MF (Kuppfer cellen) 27

28 Dieet, microbiota en gezondheid Voedingsinname: Eiwit, vet, koolhydraten Polyfenolen, pre/probiotica Ziekte: CVD, DM2, obesitas Metabool syndroom autoimmuniteit Veranderde Darmmicrobiota: Lactobacillen, Bifidobacteriën Akkermansia Biologische effecten: Veranderd metabolisme, immuunsysteem pro-/anti-inflammatoire processen Singh et al. J Transl Med (2017) 15:73 28

29 Nutritioneel advies bij kanker Mensen met kanker eten slecht vanwege verminderde trek, misselijkheid en zweren in de mond Tijdens actieve behandeling: verkrijgen van voldoende calorien en eiwit om op gewicht te blijven en voedingstoffen op te slaan Tijdens herstelfase: noodzakelijk voor herstel van spersterkte en gewicht, en problemen zoals anemie op te lossen. Noodzaak voor voldoende calorie en eiwit in dieet. 29

30 eiwit vet 30

31 Colorectale tumoren en invloed van voeding Positieve effecten op remming tumor, ontsteking, afweer: Vitamine D herstelt gevoeligheid voor TGF-b Remt proliferatie (c-myc, c-fos, c-jun) Calcium stimuleert butyraatproductie en herstelt epitheelschade door vet en galzuren Vezels stimuleren bacteriële butyraatproductie Foliumzuur herstel chromosomale schade en DNA methylering Groenten en Fruit broccoli remt glucosinolaten door bioactieve vit C, tocoferolen, carotenoïden en foliumzuur Vis n-3 vetzuren (EPA, DHA) stimuleren apoptose van kankercellen C. Rabai,

32 Immunomodulatie door dieetcomponenten Bulgaarse yoghurt bevat Lactobacillus bulgaricus en Streptococcus thermophilus en regelmatige consumptie leidt tot voorkoming van vervuiling van de darm en langer en gezonder leven E. Metchnikoff,

33 Probioticum effect in colon van oude muis Oude muis Oude muis plus probiotica 10 weken, 3x per week 33

34 Vragen? 34