Immuun- en detoxmechanisme van het darmmicrobioom

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Immuun- en detoxmechanisme van het darmmicrobioom"

Sandra Driessen
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Immuun- en detoxmechanisme van het darmmicrobioom Huub Savelkoul Immunoloog Wageningen Universiteit

2 >300 m 2 oppervlak 1,5 kg immuunsysteem 70% in darm 1,5 kg darmmicrobiota 1000 soorten 150 per persoon 60 gedeeld

3 Regulatie versus inflammatie Cruciale functie: bescherming tegen infecties, terwijl beschadigende inflammatoire responsen tegen commensal bacteriën/voedingscomponenten moeten worden voorkomen Round et al, 2009

4 Relative importance Leeftijdseffecten in immuunfunctie Jonge kinderen: adulten: ouderen: ontsteking infecties ontsteking immature tolerantie (immunosenescence)? 0 0yr yr 1yr 2yr Child Adult Old Oldest (60-75) (>85) Th-IL8? Kollmann et al, Cell 2012 Van t Land, 2011 Gibbons, Nat Med 2014

5 Menselijke enterotypes De vier meest voorkomende darmbacteriën: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, en Proteobacteria Arumugam, Nature, 2011

6 Darmmicrobiota samenstelling en diversiteit nemen toe bij veroudering, correlatie met dieet en gezondheid

7 Microbiota en chronische darmontsteking? Interacties geneesmiddelen en voeding: Interacties in het maag-darmkanaal Invloed op opname van het geneesmiddel Invloed op biotransformatie in de lever Inflammatie Metabole ziekten Toename endotoxemia Hoog vet dieet Veranderde Darm microbiota Toename LPS absorptie Toename permeabiliteit Geneesmiddelen en voeding: Vertering en opname Omzetting en uitscheiding Verdeling en effecten Cani, Diabetes 2008

8 mucus Dikke darm bij jonge en oude muizen bacteriën 16 weken 18 maanden 13 vs 65 jaar

9 Probioticum effect in colon van oude muis Oude muis Oude muis plus probiotica 10 weken, 3x per week

10 Immuun receptoren cytokines BCR CXCR TCR PRR IL-R Geslachtsverschillen in darm microbiota hormonen Endocrine receptoren Prolactine Groei hormoon Cortisol Geslachts hormonen Opioiden Adrenaline Melatonine Markle, Science 2013

11 500 vitale functies: Lever Productie van eiwit en cholesterol Immuniteit tegen infecties Uitscheiding afval via gal Regulatie bloedstolling Zet overmaat glucose om in glycogeen Klaring bloed van geneesmiddelen, chemicalien, alcohol Uitscheiding gal voor vetvertering 1,5 (1,4-1,8) kg; 1,5 L bloed/min; 1 L gal/dag Leverlobjes van 1 mm doorsnede en 1 2 mm hoogte.

12 Voorkomen sepsis en infectieziekte M. Van Egmond Immunological Reviews Vol. 268: , 2015

13 Progressie van leverziekten tijdens veroudering Veranderde darmmicrobiota en veranderde detoxificatie capaciteit! Polymedicatie

14 Pathologische bacteriele translocatie Wiest et al., J Hepatology 60: , 2014

15 Diversiteit van indol-componenten in serum door microbioom TNF-a, IL-1b, IL-6 Wikoff et al. PNAS 2009;106:

16 Detoxificatie Exogene lichaamsvreemde substanties (herbiciden, pesticiden, luchtverontreiniging (diesel, sigarettenrook), geneesmiddelen) Endogene metabole substanties (darmtoxines, bacteriën, parasieten, gisten, hormonen, galzuren en metabole intermediairen) Belangrijkste orgaan: lever, maar ook darm, nier, long, huid

17 Geneesmiddelen metabolisme Cytochroom P450 (CYP450): P450 genen opgedeeld in 36 genfamilies 50% van alle geneesmiddelen zijn CYP3A substraten Geneesmiddelen Gezonde lever Fase I oxidatie, reductie hydrolyse Fase II conjugatie Fase III actief transport excretie Ongezonde lever

18 Paracetamol en immuunfunctie Koortsverlagend en pijnstillend, maar niet anti-inflammatoir Bij ouderen meer bijwerkingen door verminderde nier- en leverfunctie Minder gastrotoxiciteit bij langdurig gebruik dan de andere NSAID Maagbeschermers nodig (naproxen, diclofenac en ibuprofen) Geen anti-inflammatoir effect ondanks COX-1- en COX-2-remming: neutralisatie paracetamol door lokale overmaat aan peroxides bij ontsteking. Leverschade bij langdurig dagelijkse dosis >10 g (therapeutische dosis is 4 g) Paracetamol remt Hepatitis B vaccinatie titer bij pubers. Suppressie T-cel afhankelijke antistofproductie. Bij jonge kinderen suppressie pneumococcen vaccinatie. CYP3A4 (darm) detoxificeert NSAID Doedée et al. PLoS ONE 9(6): e

19 Anti-tumor activiteit van MF eiwit met n-9 vetzuur Dieet: laag koolhydraat (2%) en hoog eiwit heeft anti-tumor activiteit (Ho et al., 2012) Colon carcinoma met lever metastase Complex: VDBP-MAF + Oliezuur (olijfolie) (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken): Tumorreductie van 13 ml naar 6,6 ml (50%). Darmtumor IgA binding Bloed en lever FcaR+ MF (Kuppfer cellen) Ward et al., Am J Immunol 10(1): 23-32, 2014

20 Epigenetische regulatie van gentranscriptie Klassieke genetica Epigenetica Dimmer

21 Darmmicrobiota als epigenetische regulator Genen met differentieel gemethyleerde promotoren in Firmicuten. Link met CVD via lipide metabolisme, obesitas en chronische ontsteking Kumar et al., MBIO.ASM.Org, 2014

23 Effectiviteit van geneesmiddelen 6.7% van patienten in ziekenhuizen krijgen ernstige bijwerkingen

24 Paradigma s in medicatie behandelingsopties HUIDIG TOEKOMST NIEW

Personalized medicine en individuele (en geslachts) genetische verschillen Traditioneel gebruiken artsen: Familiehistorie Sociaal-economische omstandigheden Omgevingsfactoren Nu: Genomics/genetische

26 Personalized medicine en individuele (en geslachts) genetische verschillen Traditioneel gebruiken artsen: Familiehistorie Sociaal-economische omstandigheden Omgevingsfactoren Nu: Genomics/genetische testen Proteoom profiling Metabolomics analyse (metabolieten) Meer dan 1.4 miljoen single-nucleotide polymorphismen (SNP) in het humane genoom, met meer dan 60,000 in de coderende regio s van genen.

STANDDELEN DARM BARRIERE DYSFUNCTIE Fysiologische spiegels van ontstekingscellen en mediatoren Normale darm

27 Gezondheid Stress/ziekte INFECTIES Gezonde zenuwfunctie Normale darm fysiologie Veranderingen in gedrag, cognitie, emotie en nociceptie Abnormale darmfunctie MEDICIJNEN DIEET EIWITTEN & PEPTIDEN VOEDSELBE- STANDDELEN DARM BARRIERE DYSFUNCTIE Fysiologische spiegels van ontstekingscellen en mediatoren Normale darm microbiota Toegenomen spiegels ontstekingsmediatoren Darmdysbiose SYSTEMISCHE IMMUUNDYSFUNCTIE EFFECTEN OP GEZONDHEID

Vergelijkbare documenten

Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel

Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel Huub Savelkoul Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit huub.savelkoul@wur.nl Belangrijkste functies van het immuunsysteem Het totale verdedigbare