Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel

Transcriptie

1 Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel Huub Savelkoul Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit

2 Belangrijkste functies van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m 2 huid, 80 m 2 longweefsel, en 350 m 2 darmweefsel Infectie = Non-self Tumor = Modified-self

3 Ontsteking Calor rubor tumor dolor functio laesa

4 >350 m 2 oppervlak 1,5 kg immuunsysteem 70% in darm 1,5 kg darmmicrobiota 1000 soorten 150 per persoon 60 gedeeld

5 De darm epitheelbarrière celkernen (blauw), mucus (rood) en bacteriën (groen) Bacteriën Darmlumen waterige mucus gelmucus Gobletcel Villi Mucosa Sovran, van Beek, 2015

6 Menselijke enterotypes? De vier meest voorkomende darmbacteriegroepen: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, en Proteobacteria Arumugam, Nature, 2011

7 Gezonde darm en dysbiose Gezonde microbiota Ongezonde microbiota

8 Chronische ontsteking in de darm inflammatie Immuunrespons

9 Mucuslaag is dun in ileum, maar dik in colon Ileum WT FISH probes Muc2 DRAQ5 Colon WT Loonen, Sovran 2014

10 Regulatie versus inflammatie Cruciale functie: bescherming tegen infecties, terwijl beschadigende inflammatoire responsen tegen commensal bacteriën/voedingscomponenten moeten worden vorkomen Round et al, 2009

11 Gezondheid Stress/ziekte INFECTIES Gezonde zenuwfunctie Normale darm fysiologie Veranderingen in gedrag, cognitie, emotie en nociceptie Abnormale darmfunctie MEDICIJNEN DIEET EIWITTEN & PEPTIDEN VOEDSELBE- STANDDELEN DARM BARRIERE DYSFUNCTIE Fysiologische spiegels van ontstekingscellen en mediatoren Normale darm microbiota Toegenomen spiegels ontstekingsmediatoren Darmdysbiosis SYSTEMISCHE IMMUUNDYSFUNCTIE EFFECTEN OP GEZONDHEID

12 Relative importance Leeftijdseffecten in immuunfunctie Jonge kinderen: adulten: ouderen: ontsteking infecties ontsteking immature tolerantie (immunosenescence)? 0 0yr yr 1yr 2yr Child Adult Old Oldest (60-75) (>85) Th-IL8? Kollmann et al, Cell 2012 Van t Land, 2011 Gibbons, Nat Med 2014

13 Darmmicrobiota samenstelling verandert en diversiteit neemt toe bij veroudering Invloed leefstijl, infecties en dieet

14 Microbiota en chronische darmontsteking? Interacties geneesmiddelen en voeding: Interacties in het maag-darmkanaal Invloed op opname van het geneesmiddel Invloed op biotransformatie in de lever Inflammatie Metabole ziekten Toename Endotoxemia Dieet Toename permeabiliteit Veranderde Darm microbiota Toename LPS absorptie Geneesmiddelen en voeding: Vertering en opname Omzetting en utischeiding Verdeling en effecten Cani, Diabetes 2008

15 mucus Dikke darm bij jonge en oude muizen bacteriën 16 weken 18 maanden Equivalent mens: 13 vs 65 jaar

16 Probioticum effect in colon van oude muis Oude muis Oude muis plus probiotica 10 weken, 3x per week

17 Immuun receptoren cytokines BCR CXCR TCR PRR IL-R Geslachtsverschillen in darm microbiota hormonen Endocrine receptoren Prolactine Groei hormoon Cortisol Geslachts hormonen Opioiden Adrenaline Melatonine Markle, Science 2013

18 Energieverdeling bij infectie Gezond Infectie Reproductie en groei Beweging en gedrag Immuunsysteem Basaalmetabolisme 1 C verhoging = 10-15% energie Van basaalmetabolisme Specifieke immuunrespons = 16 dagen = 4 x 10 4 kcal = 258 g steak

19 Voeding en orale medicatie moduleert darmimmuniteit op vier niveau s Niveau 1: microbiota en metablieten Overgroei en adhesie pathogenen Niveau 2: interactie met epitheel: Cytokinenproductie en barrière functie Niveau 3: Lokale activatie van mucosale immuuncellen Niveau 4: Migratie van immuuncellen via bloed systemische effecten

20 Dysbalans in onze huidige voeding OH HO O O-glucose O C O-glucose OH OH O S glucose R C N sulphate

21 Darmgezondheid en Westerse leefstijl Minder groenten, meer koolhydraten, meer melk(producten) meer bewerkt: darm microbiota effecten Zout: Nierproblemen, Hoge bloeddruk Hart en vaatziekten Verzadigde vetten Roken: oxidatieve schade Rood vlees: oxidant Suiker: diarree Goede onverzadigde vetten Alcohol: verhoogde darm permeabiliteit Resveratrol: anti-oxidant

22 De Maillard reactie (glycatie) is verantwoordelijk voor bruinvorming van vlees en toast (AGE).

23 Systeembiologie

24 Epigenetische regulatie van gentranscriptie Klassieke genetica Epigenetica Dimmer

25 Darmmicrobiota als epigenetische regulator Zwangerschap: Gevoelige periode veranderingen in epigenoom in vergelijking met postpartum situatie. Genen met differentieel gemethyleerde promotoren in Firmicuten. Link met CVD via lipide metabolisme, obesitas en chronische ontsteking Kumar et al., MBIO.ASM.Org, 2014

26 Prenatale epigenetische veranderingen in immuniteit door blootstelling aan omgevingsfactoren Verontreiniging Voeding Boerderij omgeving Darm microbiota

27 500 vitale functies: Lever Productie van eiwit en cholesterol Immuniteit tegen infecties Uitscheiding afval via gal Regulatie bloedstolling Zet overmaat glucose om in glycogeen Klaring bloed van geneesmiddelen, chemicalien, alcohol Uitscheiding gal voor vetvertering 1,5 (1,4-1,8) kg; 1,5 L bloed/min; 1 L gal/dag Leverlobjes van 1 mm doorsnede en 1 2 mm hoogte.

28 Routes en type metabolisme van geneesmiddelen Immuun systeem? Wilson, Translational Research 2016

29 Voorkomen sepsis en infectieziekte M. Van Egmond Immunological Reviews Vol. 268: , 2015

30 Detoxificatie Exogene lichaamsvreemde substanties Endogene metabole substanties Geneesmiddelen Fase I oxidatie, reductie hydrolyse Fase II conjugatie Fase III actief transport excretie Cytochroom P450 (CYP450): P450 genen opgedeeld in 36 genfamilies 50% van alle geneesmiddelen zijn CYP3A substraten Gezonde lever Ongezonde lever

31 Progressie van leverziekten tijdens veroudering Veranderde darmmicrobiota en veranderde detoxificatie capaciteit! Polymedicatie

32 Anti-tumor activiteit van MF eiwit met n-9 vetzuur Dieet: laag koolhydraat (2%) en hoog eiwit heeft anti-tumor activiteit (Ho et al., 2012) Colon carcinoma met lever metastase Complex: VDBP-MAF + Oliezuur (olijfolie) (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken): Tumorreductie van 13 ml naar 6,6 ml (50%). Ward et al., Am J Immunol 10(1): 23-32, 2014

33 Immuuntolerantie: barrières voor tumoreliminatie tumor Regulatoire immuuncellen Treg MDSC T-cel remmende receptoren CTLA-4, PD-1, LAG-3 Immuunsuppressieve cytokines IL-6, IL-10. TGF-b, VEGF Adoptieve transfer van T-cellen die ex vivo zijn educated Systemische blokkade van immuun checkpoints

34 Immunotherapie: checkpoint inhibitoren Atkins MB et al. Clinical Care Options slide set NIVOLUMAB PEMBROLIZUMAB IPILIMUMAB Release of the brakes

35 Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Bevacizumab Erlotinib Imatinib Lapatinib Tipifarnib Lonafarnib Sorafenib Monoclonal Antibodies Small Molecule TKIs/STIs Hudis CA. NEJM 2007;357(1):41

36 Verandering gezondheid en gedrag via voeding? Economische overwegingen Doelgroep is gezond Effecten langzaam en subtiel Complexe mengsels Variatie in product Interindividuele Variatie Farma-en ziekte biomarkers niet bruikbaar

37 Immunomodulatie door voeding Immuunstimulatie Gunstig Vaccinatie Anti-tumor activiteit Ongunstig Overgevoeligheid Ontsteking anafylaxis voeding BRAVO Immuunsuppressie Gunstig Ontstekingsziekten Autoimmuunziekten Allergie Transplantatie Ongunstig Verlaagde antitumor respons Verlaagde infectierespons Myelosuppressie thymussuppressie

38 Mechanismen host microbiota interacties en tumor ontwikkeling Schwabe en Jobin, Nature Rev Cancer 2013 Dysbiosis Decrease symbionts Increase pathogens Increase inflammation

39 Immunomodulatie door dieetcomponenten Bulgaarse yoghurt bevat Lactobacillus bulgaricus en Streptococcus thermophilus en regelmatige consumptie leidt tot voorkoming van vervuiling van de darm en langer en gezonder leven E. Metchnikoff, 1908

40 HEALTHY STUDENTS: INTAKE PROBIOTICS FOR 4 WEEKS LESS SUSCEPTIBLE TO NEGATIVE THOUGHTS TYPICAL FOR DEPRESSION SUPPORTIVE/PREVENTIVE THERAPY WITH PDS? Immune receptors cytokines hormones Endocrine receptors BCR CXCR Prolactine Growth hormone TCR Cortisol Sex hormones PRR IL-R OpioidS Adrenalin Melatonin

41 Bacteriële microbiota en therapeutische modulatie van carcinogenese k Schwabe en Jobin, Nature Rev Cancer 2013

42

43 Immuno-oncologie Gebruik van geneesmiddelen die immuunsysteem aanzetten tot anti-tumor activiteit Target is immuunsysteem, niet de tumor Immuunsysteem verzorgt specifieke herkenning, vernietiging en opbouw van geheugen CAR technologie met NK cellen (NKG2D) DC therapie

44 Pathologische bacteriële translocatie Wiest et al., J Hepatology 60: , 2014

45 Post-levertransplantie induceert voedselallergie in kinderen Tacrolimus (FK506)-gebaseerde onderhouds immunosuppressie, vaak gebruikt bij pediatrische orgaan transplantatie, lijkt een inductie van Th2 cellen te geven en daarmee mogelijk allergie Behandelingsresistente orale mucosale lesies bij een 6-jarige jongen, 5 jaar na lever-darm transplantatie De Bruyne et al., Eur J Pediatr (2013) 172: