Nieuwe inzichten in de Immunologie

Transcriptie

1 Nieuwe inzichten in de Immunologie Huub F.J. Savelkoul Allergie Consortium Wageningen Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit

2 Functies van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m 2 huid, 80 m 2 longweefsel, en 350 m 2 darmweefsel Infectie = Non-self Tumor = Modified-self

3 Start van de Immunologie als discipline! Innate immuniteit Adaptieve immuniteit Nobelprijs 11 December 1908

4 wond Macrofagen cytokines stimuleren wondgenezing bloeding Verscheurd weefsel Infectie met bacteriën

5 Calor rubor tumor dolor functio laesa

6 Innate immuunherkenning Pathogen reognition receptor (PRR) pathogen associated molecular pattern (PAMP) ssrna

7 Oplosbare en cellulaire serummerkers van ontsteking Cytokines Anti Microbiele Peptides Autofagie Activatie caspase-1 inflammatie Calder et al., Br J Nutr 109, 2013

8 Bij weefselschade (1) treden alarmstoffen uit de beschadigde cellen en de bloedbaan (2) die de ontstekingsreactie activeren en de migratie van cellen uit bloedbaan en omgeving starten (3).

9 Inflammatoire neutrofielenrespons

10 Neutrophil Extracellulaire Traps NETosis: celdood anders dan apoptosis en necrosis Afgifte gedecondenseerd chromatine met granulaire en cytoplasmatische eiwitten Inductie van migratie van monocyten en macrofagen

11 BCG vaccinatie induceert niet specifieke stimulatie van monocyten om pathogenen te fagocyteren. Hiervoor is epigenetische reprogrammering noodzakelijk. Deze trained immunity werkt via autofagie (afbraak van celcomponenten door lysosomale enzymen) Trained monocyten

12 Trained innate immunity: immunologisch geheuegenin innate immuunsysteem

13 Infectieweerstand en immuniteit Infectie in de gastheer Immuunantwoord

14

15 Cross-talk en regulatie in het immuunsysteem allergie Th2 IL-4, IL-5 IL-13 IL-10, TGF-b Treg IFN-g Th11 Th17 IL-23 DC MF Auto-immuniteit Schimmelinfecties Innate immuniteit

16 Balans lymfocytenactivatie en controle Activatie Effector T cellen Tolerantie en Regulatoire T cellen Normaal: reacties tegen pathogenen Inflammatoire ziekten, bv. reacties tegen zelf Geen respons tegen zelf Gecontroleerde respons tegen pathogenen

17 Balans in het immuunsysteem Gebalanceerd immuunsysteem Immuunsysteem uit balans

18 B-cel vorming en recirculatie

19 Antigeen-antilichaam interactie

20 Antilichaamdiversiteit

21 Primaire en secondaire Ab responsen

22 Immunologisch geheugen B-cellen: frequentie 3x10-4 (3x10 3 ) 1:30 (3x10 6 ) T-cellen: frequentie 10-5 (10 3 ) 10-2 (10 6 )

23 Migratie DC en antigeen-specifieke T en B cellen na sc injectie van antigeen in drainerende lymfeklier

24

25 Chronische ontsteking in de darm inflammatie

26 10% menselijke cellen; 90% bacterien (10 13 en ) 80 miljoen microben in 10 seconden heen en weer tussen zoenende partners 1000 soorten 150 per persoon 60 gemeenschapelijk

27 1,5 kg immuunsysteem 70% in darm 1,5 kg darmmicrobiota 1,5 kg hersenen Voeding per jaar 0,7 1,0 t

28 Pauze

29 De globale last van infectieziekten

30 Gezondheidstatus is gerelateerd aan immuuncompetentie bij bescherming tegen infectieziekten. Waarom hebben wij nog steeds genen die na miljoenen jaren nog steeds zorgen voor erfelijke ziekten?

31 Gevaarlijke zoönosen door gedomesticeerde dieren Ziekte bij de mens Mazelen Tuberculose Smallpox influenza Pertussis (kinkhoest) Falciparum malaria Dier als pathogeendrager koeien (runderpest) koeien koeien (koeienpokken) varkens en eenden varkens en honden vogels (kippen en eenden) Levensverwachting kort vanwege ziekten, werk, vechten, Nu toename levensverwachting en lichaamslengte met 1 cm/10 jr Van >150 verschillende planten in het dieet naar slechts 5 Inductie van epigenetische veranderignen in DNA Domesticatie veranderde ook onze menselijke genen!

32 Immuniteitsgolven tijdens een infectie Kosten van immuniteit Kosten van Infectie

33 Vader van de Immunologie: Edward Jenner An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae (1798) Variola major: 35% letaal His work has saved more lives than the work of any other human. Eradication of smallpox - WHO 1980 Kind van vier jaar heeft 48 vaccindoses gehad van 14 verschillende vaccinaties waarvan 36 in de eerste 18 maanden van het leven

34 Eerste vaccinatie experiment April: Sarah Nelmes (melkmeisje) koepokken infectie (Blossom) 14 mei: koepokken injectie in de arm van 8 jr James Fipps d7: milde symptomen van infectie 1 Juli: infectie James Fipps met pokkenvirus (METC!) Geen symptomen van pokken Maanden later herinfectie: geen symptomen en dus immuniteit Vaca = koe vaccinatie

35 Basaalmetabolisme en immuunfunctie Training stimuleert immuunfunctie: antilichamen, NK cellen Training reduceert ontstekingsreactie: remt neutrofiel functie Rol voor voeding! Basaalmetabolisme: +30% bij systemische infectie; % met koorts (1 C = %)

36 Can a biologist fix a radio?

37 Biologist s view Engineer s view Immuunreceptor signalerings routes Seong and Matzinger, 2004

38 Spreiding van EBOLA infectie Virus fuseert met cellen langs luchtwegen, ogen en lichaamsholten Genetische code van virus komt vrij in de cel Genetische materiaal repliceert zichzelf Nieuwe viruskopiën worden gemaakt en komen vrij

39 infecties en doden per

40 Zoönose en verspreiding EBOLA virus Bushmeat Tandvleesbloeding bloedbraken

41 Diagnose en prognose EBOLA infectie Kritische parameter: koorts

42 Pathofysiologie Ebola infectie Immuuncellen zijn target voor infectie Leverschade: bloedstollings stoornis Cytokinenstorm virus infectie induceert antilichamen die de virale infectiviteit stimuleren, complement activeren en celdood veroorzaken

43 Therapeutische EBOLA medicaties Beperkte humane klinische trialdata: Zmapp: drie chimere humaan-muis monoklonale antistoffen Tekmira: lipide nanopartikels met sirna Favipiravir: oraal RNA-afhankelijk RNA plymerase remmer Vaccins in klinische trial: Chimpanzee-adenovirus met EBOLA virus gen Verzwakt vesiculair stomatitis virus met EBOLA virusgen Zmapp Enkele adenovirus immunizatie en na 4 weken challenge

44 Immuunmodulatie Immuunstimulatie Gunstig Vaccinatie Anti-tumor activiteit Ongunstig Overgevoeligheid Ontsteking anafylaxis voeding Immuunsuppressie Gunstig Ontstekingsziekten Autoimmuunziekten Allergie Transplantatie Ongunstig Verlaagde antitumor respons Verlaagde infectierespons BRAVO