Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel

Transcriptie

1 Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel Huub Savelkoul Allergie Consortium Wageningen Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit

2 De Gouden Driehoek van darm interacties Darmfysiologie en vertering Gezondheid van gastheer Darmecologie Darm mucosale immuniteit

3 Darm gatekeepers Stadium I. Lumen: Microbiota ecologie Stadium II. Epitheleel: AbsorpCe, permeabiliteit, mucine, endocrine cellen (hormonen, neuro- transmigers), Paneth cellen (AMP), en M- cellen. Stadium III. Lamina propria: immunologische effecten Stadium IV. Systemische markers: bloed, faeces, urine en speeksel.

4 Belangrijkste funcces van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m 2 huid, 80 m 2 longweefsel, en 350 m 2 darmweefsel Infectie = Non-self Immuunsysteem = 1.5 kg Tumor = Modified-self

5 Ontsteking Calor rubor tumor dolor functio laesa

6 Chronische ontsteking in de darm inﬂammaae Immuunrespons

7 Immuunsysteem IgG, IgA of IgE Complex met ancgeen/allergeen

8 VariaCe in voedselovergevoeligheid AnAstof paradigma s: Herhaalde lage dosis allergeen: allergie (IgE) Hoge dosis allergeen: tolerance en immunotherapie (IgG1, IgG2, IgG4) IntoleranCes: mediatoren (histamine), ontsteking (IgG1, IgG3), IgG subklassen? Cellulaire paradigma s: Allergie: basofielen en mestcellen (naast eosinofielen en T- cellen) IntoleranCes: neutrofielen, eosinofielen Rustende mestcel Geactiveerde mestcel

9 Chronische darmontsteking (PDS): interacce tussen specifieke genen, verstoorde darmbarrière, immunologische dysregulace en contact met infecces en omgevingsfactoren Th2 allergie IntoleranCe? Th1 + Th17 IBD inflamma&e PDS? Treg normale range Naief Immuun systeem toleran&e Microbiële en dieet an&geenblootstelling Consolida&e immuunrespons

10 Energieverdeling bij infectie Gezond InfecCe ReproducCe en groei Beweging en gedrag Immuunsysteem Basaalmetabolisme 1 C verhoging = 10-15% energie Van basaalmetabolisme Specifieke immuunrespons = 16 dagen = 4 x 10 4 kcal = 258 g steak

11 Dysbalans in onze huidige voeding

12 Darmgezondheid en Westerse leefscjl Minder groenten, meer koolhydraten, meer melk(producten) meer bewerkt: darm microbiota effecten Verzadigde vetten Zout: Nierproblemen, Hoge bloeddruk Hart en vaatziekten Rood vlees: oxidant Roken: oxidatieve schade Suiker: diarree Goede onverzadigde vetten Alcohol: verhoogde darm permeabiliteit Resveratrol: anti-oxidant

13 Classificering voedsel overgevoeligheidsreacces Voedselovergevoeligheid intoleran&e allergie voedsel karakteris&eken gastheer karateris&eken IgE mengvorm IgE Farmacologisch (tyramine, caffeine NSAID) Toxisch (bacterieel, toxine, AGE) Metabool (lactase, fructase deficience) Psychologisch (aversie, hypo) UrCcaria Angioedeem Oraal allergie syndroom Anafylaxie Acuut astma Atopische DermaCCs Eosinofiele OesofagiCs Eosinofiele enterics Contact dermaccs DermaCCs herpecformis Coeliakie ProctocoliCs etc. Acute rinics

14 Allergie Het immuunsysteem is geaccveerd Heej een gering aantal veroorzakers Intoleran&e Het immuunsysteem is niet betrokken De veroorzakers zijn zeer divers ReacCes treden over het algemeen snel na inname van het voedingsmiddel op (minuten tot uren) Verschijnselen treden meestal geruime Cjd na inname op (uren tot dagen) Na sensibilisace is een eenmalige, geringe hoeveelheid van het allergeen voldoende om een snelle en hejige reacce te veroorzaken Grote hoeveelheden of regelmacge inname van de veroorzaker zijn noodzakelijk Klachten zijn doorgaans eenduidig te relateren aan de allergie Kan levensbedreigend zijn Het klachtenbeeld blijj bij hetzelfde allergeen constant Klachten zijn doorgaans niet zo makkelijk in verband te brengen met een bepaalde oorzaak (onduidelijk) Is meestal niet levensbedreigend De reacce op de veroorzakende stof kan nogal wisselen, alankelijk van toestand of omstandigheden van de persoon

15 Allergie Lactase in darmvilli van dunne darm Lactose lactase Glucose + Galactose Lactose- intolerance: weinig in Europa (25%) maar veel in Azië (100%). In westerse populaces is lactose- intolerance vrijwel verdwenen door consumpce van melkproducten.

16 IntoleranCes en pseudo- allergie DeficienCe enzym diaminoxidase (DAO)/tyramine (monoamine- oxidase) à reacce op histamine, tyramine en fenylethylamine (schaal- en schelpdieren) als natuurlijke aoraakprodukten van eiwigen in vlees, vis en kaas, zuurkool, wijn, chocolade, soja, kippenlevertjes, gistextract, tomaat, avocado, banaan, pruim à hoe ouder, hoe gevaarlijker! à resistent tegen koken! à Hoge bloeddruk en hoofdpijn (afgije (nor)adrenaline, migraine?) Bij deficienaes van enzymen! darmklachten, onvoldoende opname van voedingsstoffen (tekort aan vitamines en mineralen)

17 GlutenintoleranCe en coeliakie Gluten eiwigen darmlumen Vertering in de darm Transaminering van gliadine door ttg IL- 15 IFN- γ coeliakie chronische ontsteking (Th1) apoptose darmepitheel vlokatrofie cryptehyperplasie toename IEL toename ttg Lamina propria AnC- ttg ancstoffen AnC- gliadine ancstoffen

18 Osteomalacia DermaCCs HerpeCformis

19 PrevalenCe van allergische aandoeningen Eiwit (10-70 kda) Water oplosbaar, hige stabiel digesce resistent 1-2% volwassenen 6-8% kinderen

20 Immunopathologie van allergie Barrière Allergie Th1 Th2 IL-10 T reg IgE bind kleinere pepcdes, meer hydrofobe en conformaconele epitopen; IgE is rigide

21 Klinische symptomen van voedselallergie DALY voor Voedselallergie (RIVM, 2007) ziektejaren x 0.08 = 2720 DALY = 136 M [1 DALY = 50 k ] [ongezonde voeding = DALY = 15 Miljard ] OAS: Oraal allergiesyndroom EU: 40 Miljard /jaar NL: 4 Miljard /jaar Directe kosten (1.5) + indirecte kosten (2.5) Laryngeal oedema

22 Allergische fenotype = erfelijke aanleg x omgevingsinteracce Meer dan 20 genen: Cytokines (IL- 4,5,6,9,12,13) Receptoren (b2- adrenerg, GC, IL- 4R) Enzymen (GSH- S- transferease, NOS, LTA4 hydrolase) ADAM33, PHF11

23 Leeftijd en allergische ziekte: allergische mars Sensibi- lisa:e Astma: mijten huisdieren Eczeem voeding Primaire sensibilisa:e: melk, ei, pinda Hooikoorts pollen Secundaire sensibilisa:e: Pollen- fruit syndroom

24 IgE kruisreacce tussen diverse allergenen Berkenpollen Bet v 1 Pru av 1 Kers IgE Cor a 1 oraal allergie syndroom Mal d 1

25 KruisreacCviteit Respiratoire allergiën kunnen zich ontwikkelen tot voedselallergiën:

26 De Maillard reacce (glycaae) is verantwoordelijk voor bruinvorming van vlees en toast (AGE).

27 Mucosale immuunsysteem en darm barriere dysfuncce VOEDSEL TOXINES VOESEL EIWITTEN GENEESMIDDELEN STRESS INFECTIES DARM BARRIERE DYSFUNCTIE VOEDSELALLERGIE EN INTOLERANTIE IMMUUNSYSTEEM DYSFUNCTIE AUTOIMMUNITEIT BESCHADIGING BLOED- HERSEN BARRIERE EN ADHD/AUTISME

28 Incomplete bloed- hersenbarrière 8 weken EmoCe, cognice, Stress, infecce veranderingen Toename energie behoese Abnormale darm funcce Lekkende darm syndroom Verstoorde Immuun respons Chronische ontsteking Verstoorde darm microbiota Recidiverende infecaes

29 Dieet, immuniteit en cognitie Nervus vagus (X): verbind 100 miljoen zenuwcellen met elkaar van spijsverteringskanaal tot hersenen Darmbacteriën: voedingskeuzes Lactobacillen: gedrag en stemming à verandering neurale signalen à verandering smaak en humeur; à produceren toxische stoffen en stoffen met posiceve stemming

30 Van diagnose naar behandeling Diagnose Identificatie van het allergeen Vaststellen van de oorzaak van de symptomen Klinische Historie In vivo testen Lichamelijk onderzoek Huid Prik Test In vitro testen Specifiek IgE Behandeling Challenge Andere testen Vermijding Immunotherapie Pharmacotherapie DBPCFC = gouden standaard

31 BehandelingsopCes bij voedselallergie allergeenvermijding procestechnologie Treg Immunotherapie: Treg, IgG4, IgA2 MedicaAe: anc- histaminica, corccosteroids β- blokkers, slijmoplossers, adrenaline

32 Systeembiologie

33 Prenatale epigenetische veranderingen in immuniteit door blootstelling aan omgevingsfactoren Verontreiniging Voeding Boerderij omgeving Darm microbiota

34 SAmulaAe immuunsysteem door voeding vitamine C: toename accviteit immuunrespons tegen infecces anc- oxidanten, PUFA, vitamines, mineralen, L- arginine, vit A (remming CRP, IL- 6, NF- κb, LTB4, IL- 8) vit C en vit E: remming ontsteking (TNF- α, IL- 6, sicam- 1,sVCAM- 1) vit B6, B12, ijzer, zink, selenium (afweer tegen virusinfecces) OH HO O O-glucose O C O-glucose OH OH O S glucose R C N sulphate

35 Immuno- oncologie Gebruik van geneesmiddelen die immuunsysteem aanzegen tot anctumor accviteit Target is immuunsysteem, niet de tumor Immuunsysteem verzorgt specifieke herkenning, verniecging en opbouw van geheugen CAR technologie met NK cellen (NKG2D) DC therapie

36 AnC- tumor accviteit van melkeiwit met n- 9 vetzuur Am J Immunol 10(1): 23-32, 2014 Darmtumor à IgA binding Bloed en lever à FcαR+ MΦ (Kuppfer cellen) Toename bloedcirculace in milt Colon carcinoma met lever metastase 13 ml 6,6 ml (50% reducce) Complex: VDBP- MAF + PUFA (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken)

37 Post- levertransplance induceert voedselallergie in kinderen Tacrolimus (FK506)- gebaseerde onderhouds immunosuppressie, vaak gebruikt bij pediatrische orgaan transplantace, lijkt een inducce van Th2 cellen te geven en daarmee mogelijk allergie De Bruyne et al., Eur J Pediatr (2013) 172: Behandelings resistente orale mucosale lesies bij een 6- jarige jongen, 5 jaar na lever- darm transplantace

38 Verandering gezondheid en gedrag via voeding? Economische overwegingen Doelgroep is gezond Effecten langzaam en subcel Complexe mengsels VariaCe in product Interindividuele VariaCe Farma- en ziekte biomarkers niet bruikbaar

39 ImmunomodulaCe door dieetcomponenten Bulgaarse yoghurt bevat Lactobacillus bulgaricus en Streptococcus thermophilus en regelmatige consumptie leidt tot voorkoming van vervuiling van de darm en langer en gezonder leven E. Metchnikoff, 1908

40 Voedingskennis: Noodzaak voor integrace mulcdisciplinair onderzoek met klinische prakcjk 2013 Nieuwsuur 25 augustus 2015 Het voedsellabyrint wordt alleen maar groter

41 ImmunomodulaCe door voeding ImmuunsAmulaAe Guns&g VaccinaCe AnC- tumor accviteit Onguns&g Overgevoeligheid Ontsteking anafylaxis voeding BRAVO Immuunsuppressie Guns&g Ontstekingsziekten Autoimmuunziekten Allergie TransplantaCe Onguns&g Verlaagde anctumor respons Verlaagde infeccerespons Myelosuppressie thymussuppressie

42 InfecCes en immuun- gemediëerde ziekten Bach JF, N Engl J Med 2002; 347:

43 Hygiënehypothese De afname van infecces Cjdens het vroege leven leidt tot veranderingen in de opbouw en accviteit van het immuunsysteem waardoor de kans op het krijgen van immuunziekten (o.a. allergie, diabetes) toeneemt. Old friends hypothesis

44 Hygiëne en versterking immuunsysteem

45 InfecCes en de hygiënehypothese Mycobacteria, probiocca Worm infecces IngesCe 2500 levende T. Suis ova /2 wkn voor 24 weken (Summers et al., 2003)

46 Je bent wat je eet!