De Amerikaanse Food and Drug Administration

Transcriptie

1 Stand van zaken Pre-expositieprofylaxe van seksuele hiv-transmissie Nieuwe preventiestrategie met tenofovir/emtricitabine Jenneke Boot, Babette O. Rump, Charles A.B. Boucher, Eline L.M. Op de Coul, Michiel A. van Agtmael, David A.M.C. van de Vijver, David M. Burger en Ewout B. Fanoy + Gerelateerd artikel Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6359 Nederland telt bijna geregistreerde hiv-patiënten. De huidige hiv-preventie is gebaseerd op de promotie van condoomgebruik en een actief testbeleid, maar deze strategie leidt niet bij alle doelgroepen tot het terugdringen van de hiv-epidemie. In juli 2012 werd tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) goedgekeurd voor langdurig gebruik door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij groepen met frequente onveilige risicocontacten. Bij een dagelijkse inname en goede therapietrouw kan TDF/FTC effectief zijn als PrEP en worden weinig bijwerkingen gerapporteerd. Nadelen van het gebruik van TDF/FTC als PrEP zijn het potentiële risico op ontwikkeling van virale resistentie en op verminderd condoomgebruik, de relatief hoge kosten en de benodigde intensieve counseling. In uitzonderlijke situaties kan langdurig gebruik van PrEP van toegevoegde waarde zijn op het huidige hiv-preventiebeleid in Nederland. Naar de praktische haalbaarheid en beschermende effectiviteit van het ad-hocgebruik van PrEP voorafgaand aan een risicocontact moet verder onderzoek gedaan worden. Universiteit Utrecht, faculteit Geneeskunde, Utrecht. J. Boot, BSc, coassistent. GGD Midden-Nederland, afd. Infectieziektebestrijding, Zeist. Drs. B.O. Rump, arts infectieziektebestrijding; drs. E.B. Fanoy, arts maatschappij en gezondheid (tevens: RIVM, Centrum Epidemiologie en Surveillance van Infectieziekten, Bilthoven). Erasmus MC, afd. Klinische virologie, Rotterdam. Prof.dr. C.A.B. Boucher, arts-microbioloog/viroloog; dr. D.A.M.C. van de Vijver, epidemioloog. RIVM, Centrum Epidemiologie en Surveillance van Infectieziekten, Bilthoven. Dr.ir. E.L.M. Op de Coul, epidemioloog. VUmc, afd. Interne Geneeskunde, Amsterdam. Dr. M.A. van Agtmael, internist-infectioloog. UMC St Radboud, afd. Apotheek, Nijmegen. Prof.dr. D.M. Burger, klinisch farmacoloog. Contactpersoon: drs. E.B. Fanoy (efanoy@ggdmn.nl). De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft de combinatie van de hiv-remmers tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) begin juli 2012 goedgekeurd als pre-expositieprofylaxe (PrEP). 1 Hiermee is het in de VS mogelijk geworden om deze medicatie in te zetten voor personen met risicovolle seksuele contacten. Het bericht in 2012 over een pil tegen hiv of een chemisch condoom werd door de media opgepikt en leidde tot een wetenschappelijk debat (bron: Soa Aids Nederland, In Nederland is gebruik van TDF/FTC als PrEP niet geregistreerd. Het huidige hiv-preventiebeleid is hier gebaseerd op een aantal strategieën. Er is postexpositieprofylaxe (PEP) beschikbaar na een prik- of seksaccident en sinds 2004 krijgen zwangere vrouwen een hiv-test aangeboden. Ook wordt veilig vrijen door condoomgebruik gepromoot en wordt een actief testbeleid gevoerd om een hiv-infectie vroegtijdig op te sporen en te behandelen. 2 Sommige preventieve maatregelen hebben beperkingen, omdat gedrag moeilijk te beïnvloeden is. 3 In de praktijk wordt ongeveer de helft van de hiv-infecties pas in een NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063 1

2 laat stadium (dat wil zeggen: patiënten hebben een CD4 + - T-cellenaantal < 350/mm 3 ) opgespoord. 4 Nieuwe aanvullende preventieve maatregelen zijn daarom wenselijk. Een effectief vaccin tegen hiv zou een oplossing zijn, maar dat is nog niet beschikbaar. Chemoprofylaxe, zoals met TDF/FTC, is wellicht een aanvullende maatregel in het huidige preventiebeleid. In Nederland zijn per juni patiënten met een hiv-infectie geregistreerd. De belangrijkste risicogroepen zijn mannen die seks hebben met mannen (MSM), etnische minderheden uit gebieden met een gegeneraliseerde hiv-epidemie en injecterende drugsgebruikers. Na een jarenlange stijging stabiliseert het aantal nieuwe geregistreerde patiënten in de groep MSM op circa 700 per jaar; dit was 67% van het totaal van 1067 nieuwe patiënten in In dit artikel bespreken we de belangrijkste voor- en nadelen van het gebruik van TDF/FTC als PrEP om het risico op een hiv-infectie sterk te verminderen. Dit wordt geïllustreerd aan de hand van 2 fictieve casussen. Casussen Casus 1 Een 24-jarige man komt naar het soa-spreekuur van een GGD voor een periodieke soa-controle. Hij heeft frequent onbeschermd MSM-contact. De man is tot op heden hiv-negatief getest en geeft duidelijk aan niet met hiv besmet te willen raken. Ondanks uitgebreide counseling lukt het hem niet zijn risicogedrag te veranderen. Biedt PrEP hier uitkomst? Casus 2 Op het spreekuur van de hiv-behandelaar melden een man en vrouw zich. De man is hiv-positief en nog niet gestart met behandeling. De vrouw is tot op heden hivnegatief gebleken, maar dit serodiscordante paar gebruikt niet structureel condooms. Biedt PrEP voor de vrouw hier uitkomst? Tenofovir/emtricitabine TDF/FTC werd in Nederland in 2005 geregistreerd voor de behandeling van hiv-infecties en behoort sindsdien tot de eerstelijnsmiddelen. 5 Ook wordt het gebruikt als PEP. 6 TDF/FTC bestaat uit een nucleotide- en nucleoside- reverse -transcriptaseremmer (NRTI), respectievelijk tenofovir en emtricitabine. De effectiviteit van deze NRTI s kan verminderen door de ontwikkeling van virale resistentie. In Europa is bij minder dan 1% van de patiënten met een eerste opgelopen hiv-infectie sprake van virale resistentie tegen tenofovir of emtricitabine. 7 Dit percentage is dermate klein dat gebruik van TDF/FTC bij wisselende contacten voldoende effectief lijkt. Bij langdurig risicocontact met een hiv-positieve partner is het noodzakelijk om het virale-resistentieprofiel bij de partner te bepalen voordat TDF/FTC al dan niet als PrEP geadviseerd kan worden. In de praktijk blijkt dat TDF/FTC bij jarenlang therapeutisch gebruik meestal goed wordt verdragen. 8 Bij tenofovir wordt na gebruik van een jaar een beperkte daling van de nierfunctie gezien, evenals een licht verhoogd risico op acuut nierfalen. 9 Dit risico is groter bij een bestaande verminderde nierfunctie en in de meeste gevallen partieel reversibel nadat het gebruik van tenofovir wordt gestaakt. 10 Bij gebruik van tenofovir wordt geadviseerd ten minste elke 3 maanden de nierfunctie te controleren. Naast een verminderde nierfunctie wordt, na een periode van 3 jaar, een verminderde botdichtheid waargenomen. 8,9 De bijwerkingen op een termijn van meer dan 10 jaar zijn nog niet bekend. Effectiviteit als pre-expositieprofylaxe De effectiviteit van het gebruik van TDF/FTC als PrEP is onderzocht in 5 gerandomiseerde klinische studies. De FDA baseert zijn advies over langdurig gebruik op 2 afgeronde klinische studies. Een korte samenvatting van deze studies staat in tabel 1. In de 1e studie werd het profylactische effect van TDF/ FTC 1 dd vergeleken met placebo bij 2499 MSM in onder andere de VS. 11 De profylaxe werd verstrekt in de context van de huidige preventieboodschap: proefpersonen werden gecounseld, kregen condooms aangeboden en werden maandelijks getest op hiv. In de TDF/FTC-groep werden 36/1251 mensen met hiv geïnfecteerd vergeleken met 64/1248 personen in de placebogroep. Dit komt neer op een relatieve risicoreductie van 44% en een hazardratio van 0,56 (95%-BI: 0,37-0,85). Hierbij moet worden aangetekend dat in de TDF/FTC-groep bij slechts 9% van de deelnemers met een hiv-besmetting daadwerkelijk een van de componenten van TDF/FTC in het bloed kon worden gedetecteerd. Wanneer voor deze lage therapietrouw wordt gecorrigeerd, zou een potentiële relatieve risicoreductie van 92% te behalen zijn. Hieruit blijkt dat PrEP goed werkt bij mensen die therapietrouw zijn, maar onbetrouwbaar is zodra men de hiv-remmers niet volgens voorschrift inneemt. Een goede langdurige inname blijkt echter lastig, zelfs als mensen goed worden voorgelicht. De 2e studie werd uitgevoerd bij 4747 serodiscordante Afrikaanse paren, waarbij een hiv-positieve patiënt een hiv-negatieve partner had (zie tabel 1). 12 Zowel gebruik van TDF als TDF/FTC werd vergeleken met een placebogroep. TDF en TDF/FTC gaven een reductie van het aantal hiv-infecties van respectievelijk 67 en 75%. Opmerkelijk is dat ook hier bij 31% van de hiv-geïnfecteerden TDF/ 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063

3 TABEL 1 Samenvatting van de 2 belangrijkste onderzoeken naar pre-expositieprofylaxe met TDF/FTC kenmerk Grant, et al. 11 (n = 2499) Baeten, et al. 12 (n = 4747 doelgroep MSM serodiscordante paren in Afrika follow-upduur; mediaan 1,2 jaar 23 mnd pre-expositieprofylaxe; n TDF 1584 TDF/FTC placebo hiv-infecties bij start; n resistentievorminghiv bij start; n/n TDF 1/5 TDF/FTC 2/2 1/3 placebo 1/8 0/6 hiv-infecties tijdens studie; n/n TDF 17/1579 TDF/FTC 36/ /1576 placebo 64/ /1578 relatieve risicoreductie; % (95%-BI)* 44 (15-63) 75 (55-87) hazardratio (95%-BI) 0,56 (0,37-0,85) 0,25 (0,13-0,45) resistentievorming hiv tijdens studie; n/n 0/100 0/82 TDF/FTC gedetecteerd in bloed; n/n hiv-positieve personen 3/34 9/29 hiv-negatieve personen (controlegroep) 22/43 162/198 relatieve risicoreductie; % (95%-BI)* 92 (40-99) 90 TDF = tenofovir; FTC = emtricitabine; MSM = mannen die seks hebben met mannen. * Relatieve risicoreductie is de reductie van hiv-infecties na gebruik van TDF/FTC vergeleken met placebo. Relatieve risicoreductie na correctie voor lage therapietrouw gebaseerd op detectie van TDF/FTC in bloed. In de noemer is uitgegaan van de intention to treat -groep, waaruit de hivgeïnfecteerden (n = 2 voor de TDF/FTC-groep en n = 8 voor de placebogroep) niet zijn geëxcludeerd. In de noemer is uitgegaan van de modified intention to treat -groep, waaruit de hiv-geïnfecteerden (n = 5 voor de TDF-groep, n = 3 voor de TDF/FTC-groep en n = 6 voor placebogroep) bij aanvang van de studie zijn geëxcludeerd. FTC detecteerbaar was in het bloed. Na correctie hiervoor verwachtten de auteurs een reductie van 90%. Er waren 3 andere studies naar het gebruik van TDF/FTC als PrEP bij Afrikaanse mannen en vrouwen, maar deze werden vroegtijdig gestaakt omdat geen beschermend effect meetbaar was; er werden wel bijwerkingen gerapporteerd De lage therapietrouw wordt hiervoor als oorzaak aangewezen. 13,14,16 Ad-hocgebruik Een andere toepassing van PrEP kan enkelvoudige profylactische inname van TDF/FTC zijn, vlak vóór of na een onbeschermd sekscontact. De maximale plasmaconcentratie van tenofovir wordt namelijk al 1-2 h na inname bereikt (bron: Farmacotherapeutisch Kompas, Vervolgens is tenofovir gedurende 24 h aantoonbaar in plasma en enkele dagen in witte bloedcellen. Er zijn enkele experimentele apenstudies gedaan waarin een snelle beschermende werking van TDF/FTC tegen shiv-besmetting gezien werd. 17 Shiv is een recombinant virus ontwikkeld voor onderzoeksdoeleinden dat bestaat uit delen van het genoom van het apenvirus ( simian -immunodeficiëntievirus, siv) en het humane virus (hiv). Gezien het gebrek aan humane onderzoeksgegevens over de beschermende werking wordt ad-hocgebruik van TDF/FTC vooralsnog niet geadviseerd. Op basis van deze onderzoeken verwacht de FDA bij langdurige therapietrouw een effectiviteit van het gebruik van TDF/FTC als PrEP van circa 90%, maar de haalbaarheid van langdurige therapietrouw is lastig per individu te voorspellen. Ter vergelijking: bij optimaal gebruik verminderen condooms het risico op een hivbesmetting in theorie met 100%. Maar in de dagelijkse praktijk blijkt ondanks gerapporteerd trouw gebruik de effectiviteit van condooms op groepsniveau zo n 80%. Dit verschil wordt verklaard door onjuist gebruik (lekken, afglijden), inferieure kwaliteit (gescheurd condoom) of het helemaal niet gebruiken van een condoom. 18 Een vergelijking tussen condoomgebruik en PrEP lijkt dus gepast (tabel 2). Therapietrouw en resistentie Een belangrijk obstakel is de gerapporteerde beperkte therapietrouw. In de beschreven studies kenden de gebruikers de effectiviteit van PrEP niet en kregen zij mogelijk een placebo. Wellicht is de therapietrouw beter met actieve voorlichting over de beschermende werking van PrEP bij trouw gebruik. TDF/FTC dient vooralsnog dagelijks gebruikt te worden gedurende een langere periode. Selectie van resistente virussen is een potentieel risico voor personen die de tabletten niet regelmatig innemen en daardoor toch geïnfecteerd raken. 19 Dit is ongewenst vanwege het gebruik van TDF/FTC in de eerstelijnsbehandeling van hiv-infecties. Daarnaast kan de toekomstige effectiviteit van het middel als PrEP of PEP verminderen wanneer resistent virus circuleert. In de 2 eerder besproken studies had geen van de deelnemers die geïnfecteerd raakten virale resistentie ontwikkeld (zie tabel 1). 11,12 Soortgelijke resultaten werden ook gevonden in onderzoeken naar shiv-infecties bij apen. Het risico op selectie van resistente virussen is vooral NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063 3

4 TABEL 2 Pre-expositieprofylaxe met tenofovir/emtricitabine vergeleken met condoomgebruik ter preventie van seksuele hiv-transmissie kenmerk tenofovir/emtricitabine condoom effectiviteit 90-92%* 80% belang therapietrouw belangrijk belangrijk belang condoomgebruik minder bij condoomgebruik groot werking infectie met hiv voorkomen contact met hiv voorkomen bijwerkingen mogelijk verwaarloosbaar risico virale resistentie theoretisch aanwezig geen invloed kosten 18 per tablet 0,60 per stuk gebruik dagelijks, langdurig tijdens seksueel contact bescherming tegen andere soa s nee ja * Schatting bij goede therapietrouw. Redenen voor condoomfalen bij gerapporteerde goede therapietrouw zijn onjuist gebruik (lekken, afglijden), inferieure kwaliteit (gescheurd condoom) of het helemaal niet gebruiken van een condoom. 18 aanwezig als patiënten starten met PrEP in de acute fase van een hiv-infectie; deze fase wordt gekenmerkt door een hoge virale activiteit. 19 Het daadwerkelijke risico dat door PrEP meer resistente virussen gaan circuleren in de populatie lijkt gering. Vaak zal een resistent virus nog deels gevoelig zijn voor TDF/FTC en zich bovendien slechter kunnen vermenigvuldigen. Daardoor daalt de hoeveelheid hiv-1-rna ( viral load ) en neemt de besmettelijkheid van deze patiënten af. 20 Dit wordt ondersteund door voorspellende modellen van de vorming van virale resistentie. 21 Om de kans op virale-resistentievorming te beperken stelt de FDA als voorwaarde dat personen die langdurig profylaxe gebruiken elke 3 maanden op hiv worden getest. 22 Daarnaast kan begeleiding door een hiv-consulent de therapietrouw bij PrEP verhogen. 16,23 De vraag is echter of risicolopers zonder hiv-infectie hiertoe bereid zijn. Tot slot is het raadzaam om bij nieuwe patiënten met een hiv-infectie te informeren naar eerder gebruik van antivirale therapie als PrEP of PEP. Dit kan namelijk relevant zijn voor de therapiekeuze, maar ook voor de evaluatie van de effectiviteit van PrEP met het oog op de registratie van onverhoopte doorbraakinfecties. Kosteneffectiviteit Een belangrijk discussiepunt is de kosteneffectiviteit. TDF/FTC kost 18 per tablet en de jaarlijkse kosten zullen daarom neerkomen op circa 6570 per persoon (bron: Farmacotherapeutisch Kompas, In een recente review wordt gesteld dat langdurig gebruik van TDF/FTC als PrEP in de VS kosteneffectief kan zijn bij MSM die hoogrisicogedrag vertonen. 24 De kosteneffectiviteit wordt gunstiger voor mannen met een toenemend aantal partners en beperkt condoomgebruik. In Nederland is het gebruik van TDF/FTC als PrEP dus waarschijnlijk voldoende kosteneffectief bij mensen die geregeld onveilig seksueel contact hebben met potentieel besmettelijke hiv-geïnfecteerden. Implementatie van pre-expositieprofylaxe Aangezien TDF/FTC in Nederland niet is geregistreerd als PrEP zal de European Medicines Agency het dossier eerst moeten beoordelen. Vanwege de mogelijke risico s en de relatief hoge kosten stelt de FDA dat het alleen zinvol is om het middel aan te bieden aan een selecte groep mensen met een verhoogd risico op een hiv-infectie die in staat is om TDF/FTC langdurig trouw te gebruiken. De FDA heeft TDF/FTC-gebruik als PrEP dan ook aan strikte voorwaarden verbonden. Zo kan het middel in de VS alleen door hiv-behandelaars worden voorgeschreven aan bewezen hiv-seronegatieve personen met een hoog risico op besmetting. Een goede instructie voor zowel gebruikers als behandelaars is noodzakelijk, evenals een aanvulling over PrEP in de bijsluiter. In deze documenten wordt vermeld dat PrEP niet zonder de huidige preventiestrategie gebruikt kan worden, waarvan beschermde seks en regelmatige screening op hiv en andere soa s de basis zijn. Daarnaast zal extra aandacht uitgaan naar het belang van therapietrouw en van een negatieve hiv-test voorafgaand aan het gebruik en daarna elke 3 maanden. Zowel de behandelaar als de hiv-negatieve gebruiker moet hiervoor tekenen voordat PrEP gestart kan worden. Daarnaast dient de fabrikant gegevens te verzamelen over virale-resistentievorming bij hiv-besmetting tijdens gebruik van TDF/ FTC en over het gebruik tijdens zwangerschap NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063

5 Deze voorwaarden illustreren de belangrijke kanttekeningen bij de implementatie van TDF/FTC als PrEP in Nederland. Een ander punt van zorg is dat PrEP kan leiden tot risicovoller gedrag, zoals verminderd condoomgebruik. 19,25 Omdat TDF/FTC niet beschermt tegen andere soa s is het van belang deze zo veel mogelijk te voorkomen (zie tabel 2). Tot slot moet worden nagedacht over een geschikt registratiesysteem om het gebruik te kunnen vervolgen. Verschillende specialisten zouden PrEP kunnen verstrekken, zoals de huisarts, hiv-behandelaar of een arts werkzaam op een soa-polikliniek van een GGD. Bespreking casussen Leerpunten De huidige hiv-preventiestrategie leidt niet tot het terugdringen van de hiv-epidemie. In de VS werd in juli 2012 tenofovir/emtricitabine (TDF/ FTC) goedgekeurd als pre-expositieprofylaxe (PrEP) ter preventie van hiv-infecties. Gebruik van TDF/FTC kan effectief zijn als PrEP en kent weinig bijwerkingen, maar nadelen zijn het potentiële risico op ontwikkeling van virale resistentie en op verminderd condoomgebruik, de relatief hoge kosten en de benodigde intensieve counseling. In uitzonderlijke situaties kan PrEP van toegevoegde waarde zijn op het huidige hiv-preventiebeleid in Nederland. Casus 1 De 24-jarige man met frequent onbeschermd MSMcontact kan baat hebben bij PrEP. Voor een optimale bescherming moet hij echter bereid zijn dagelijks een pil in te nemen, regelmatig een hiv-test te ondergaan, zijn nierfunctie te laten controleren en wel een condoom te gebruiken, ook met het oog op het risico op andere soa s. De praktijk moet uitwijzen voor welke individuen dit haalbaar is. Laagdrempelige toegang tot PrEP, bijvoorbeeld via een soa-arts van de GGD of de huisarts, is te prefereren voor deze doelgroep die vaak anoniem wenst te blijven. Casus 2 Bij het serodiscordante paar zou de nadruk moeten liggen op de eventuele behandeling van de hiv-positieve partner en de advisering van condoomgebruik. Als dit echter geen effect heeft op het seksuele gedrag, valt PrEP voor de vrouw te overwegen. Het voorschrijven en de begeleiding dient bij voorkeur door een hiv-behandelaar te gebeuren, omdat deze beide partners vanuit een behandelperspectief vaak al goed kent. Conclusie Aan het gebruik van tenofovir/emtricitabine als preexpositieprofylaxe kleven voor- en nadelen. Dit antivirale middel kan effectief zijn in de preventie van hiv-infecties en kent weinig bijwerkingen. De nadelen ervan zijn de kans dat het condoomgebruik afneemt, de relatief hoge kosten en de benodigde counseling. Het risico op de vorming van virale resistentie wordt klein geacht. Voor hivnegatieve personen die regelmatig onveilig seksueel contact hebben met potentieel besmettelijke hiv-geïnfecteerden en daarmee een hoog risico lopen op hiv-besmetting, kan TDF/FTC van toegevoegde waarde zijn, mits adequaat gebruikt. Volgens de huidige Amerikaanse richtlijnen gaat het in de praktijk om het langdurig slikken van 1 tablet per dag, met driemaandelijkse controles op hiv-infectie en nierfunctiestoornissen. Gezien deze randvoorwaarden van goed gebruik is het de vraag of TDF/FTC een goed alternatief biedt om transmissie van hiv tegen te gaan vergeleken met condoomgebruik. Implementatieonderzoek is nodig naar de haalbare effectiviteit in de Nederlandse context bij langdurig gebruik van PrEP. Daarnaast is onderzoek nodig naar de effectiviteit van kortdurende PrEP (vlak vóór en na risicocontact) vanwege het gebruiksgemak en de potentiële afname van korte- en langetermijnbijwerkingen. Dit onderzoek is relevant aangezien het niet uit te sluiten is dat PrEP, hoewel het als zodanig niet in Nederland verkrijgbaar is, toch in de praktijk gebruikt wordt bij eenmalige risicocontacten. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A6063; klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 17 april 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6063 > Kijk ook op NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063 5

6 Literatuur 1 FDA approves first drug for reducing the risk of sexually acquired HIV infection. FDA news release 16 juli Blom CA (Soa Aids Nederland). Preventie van hiv samengevat. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; Sullivan PS, Carballo-Dieguez A, Coates T, et al. Successes and challenges of HIV prevention in men who have sex with men. Lancet. 2012;380: Sighem A, Smit C, Holman R, et al. Monitoring report Human immunodeficiency virus (HIV) infection in the Netherlands. Amsterdam: Stichting HIV Monitoring; Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services, geraadpleegd op 5 juni Updated US public health service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; SPREAD programme. Transmission of drug-resistant HIV-1 in Europe remains limited to single classes. AIDS. 2008;22: Gazzard BG. Use of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine combination in HIV-infected patients. Expert Opin Pharmacother. 2006;7: Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keiser P, Naicker S, Tonelli M. Systematic review and meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Clin Infect Dis. 2010;51: Wever K, van Agtmael MA, Carr A. Incomplete reversibility of tenofovirrelated renal toxicity in HIV-infected men. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55: Grant RM, Lama JR, Anderson PL, McMahan V, Liu AY, Vargas L, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med. 2010;363: Baeten JM, Donnell D, Ndase P, Mugo NR, Campbell JD, Wangisi J, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. N Engl J Med. 2012;367: Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et al. Antiretroviral preexposure prophylaxis for heterosexual HIV transmission in Botswana. N Engl J Med. 2012;367: Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, et al. Preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med. 2012;367: Marrazzo J, Ramjee G, Nair G, et al. Pre-exposure prophylaxis for HIV in women: daily oral tenofovir, oral tenofovir/emtricitabine, or vaginal tenofovir gel in the VOICE study (MTN 003). Abstract 26LB. Atlanta: 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 3-6, Morin SF, Yamey G, Rutherford GW. HIV pre-exposure prophylaxis. BMJ. 2012;345:e Radzio J, Aung W, Holder A, et al. Prevention of vaginal SHIV transmission in macaques by a coitally-dependent truvada regimen. PLoS ONE. 2012;7:e Weller S, Davis K. Condom effectiveness in reducing heterosexual HIV transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD Van de Vijver DA, Boucher CA. The risk of HIV drug resistance following implementation of pre-exposure prophylaxis. Curr Opin Infect Dis. 2010;23: Van de Vijver DA, Derdelinckx I, Boucher CA. Circulating HIV type 1 drug resistance will have limited impact on the effectiveness of preexposure prophylaxis among young women in Zimbabwe. J Infect Dis. 2009;199: Van de Vijver DA, Nichols B, Abbas U, et al. Pre-exposure prophylaxis (PrEP) will have a limited impact on the prevalence of HIV-1 drug resistance in sub-saharan Africa: comparison of mathematical models [abstract]. Washington: XIX International AIDS Conference; July 22-27, Truvada for PrEP fact sheet: ensuring safe and proper use. Silver Spring: FDA; Metzner KJ, Rauch P, Braun P, et al. Prevalence of key resistance mutations K65R, K103N, and M184V as minority HIV-1 variants in chronically HIV-1 infected, treatment-naive patients. J Clin Virol. 2011;50: Schackman BR, Eggman AA. Cost-effectiveness of pre-exposure prophylaxis for HIV: A review. Curr Opin HIV AIDS. 2012;7: Stolte IG, Dukers NH, Geskus RB, Coutinho RA, de Wit JB. Homosexual men change to risky sex when perceiving less threat of HIV/AIDS since availability of highly active antiretroviral therapy: A longitudinal study. AIDS. 2004;18: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6063