Richtlijn: Diagnostiek naar symptomatische plexiforme neurofibromen bij neurofibromatose type 1 Onderdeel van de modulaire richtlijn NF1

Transcriptie

1 Richtlijn: Diagnostiek naar symptomatische plexiforme neurofibromen bij neurofibromatose type 1 Onderdeel van de modulaire richtlijn NF1 Auteurs: Afdeling neurologie: dr. M.H.T. van der Vaart, dr. W. Taal; afdeling interne-oncologie: prof.dr. S. Sleijfer; afdeling neurochirurgie: dr. B.S. Harhangi; afdeling oncologische heelkunde: dr. D.J. Grunhagen; afdeling radiologie: dr. J.J. Visser; afdeling nucleaire geneeskunde: drs. L.H. Graven, dr. R. Valkema; afdeling pathologie: dr. R.M. Verdijk; afdeling radiotherapie: drs. I.M.N. de Pree. Datum: 7 augustus 2018 Geldig tot: 7 augustus 2020 Disclaimer: De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen. 1

2 Flowchart 2

3 Achtergrond Neurofibromatose type 1 (NF1) is een van de meest voorkomende neuro-genetische ziekten, met een incidentie van 1 op Neurofibromen zijn een van de meest voorkomende manifestaties van NF1. Neurofibromen zijn goedaardige tumoren die ontstaan uit de perifere zenuwschede. De neurofibromen zijn onder te verdelen in cutane neurofibromen, subcutane neurofibromen en plexiforme neurofibromen. 27% van de NF1- patiënten heeft een of meer plexiforme neurofibromen[1] en wanneer er standaard wholebody imaging zou worden verricht loopt dat percentage op naar rond de 50%.[2, 3] Plexiforme neurofibromen geven vaak cosmetische problemen en kunnen aanleiding geven tot neurologische uitval en pijn.[4] Malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNST) ontstaan uit plexiforme neurofibromen en soms uit subcutane neurofibromen. Een patiënt met NF1 heeft een 8-12% life-time risico op een MPNST.[5, 6] MPNST zaaien snel uit en MPNST s zijn voor een groot deel verantwoordelijk voor de 8-15 jaar kortere gemiddelde levensverwachting van NF1-patienten.[7, 8] Vijfjaarsoverleving van een MPNST is 22 procent voor mannen en 46 procent voor vrouwen.[6] Vroege diagnose is bij MPNST essentieel voor overleving. Er is echter ook een risico op overmatige diagnostiek. Deze module van de richtlijn is bedoeld om de internationale ervaring te vertalen naar een lokale praktisch toepasbare benadering. Daarnaast is het doel om meer uniformiteit in deze benadering te brengen. Bespreking flowchart 1. Bij welke klinische kenmerken is bij verdenking op een plexiform neurofibroom bij een patiënt met NF1 verder onderzoek noodzakelijk? Er is op klinische grond verdenking op een symptomatisch plexiform neurofibroom, door de aanwezigheid van een pijnlijke diepe zwelling, pijn of neurologische uitval die te lokaliseren is op een zenuwplexus, zenuw of zenuwwortel. Alarmsymptomen die kunnen wijzen op een maligne ontaarding van een plexiform neurofibroom zijn: nieuwe en steeds verder toenemende en uiteindelijk hevige pijn, nieuwe progressieve neurologische uitval, snelle toename van de omvang van een plexiform neurofibroom, verandering in textuur van de tumor van zacht naar hard.[4, 5] Een microdeletie van de NF1-regio een risicofactor voor het ontwikkelen van een MPNST.[9] Dermale of subcutane neurofibromen vallen niet onder deze flowchart. Cutane neurofibromen zijn goedaardig en subcutane neurofibromen zijn over het algemeen goed te palperen. De kans op maligniteit in een subcutaan neurofibroom is tevens klein.[4] Deze flowchart is ook voor patiënten met segmentale (mozaïek) NF1, aangezien hierbij ook MPNST s kunnen optreden. MPNST s ontstaan meestal in de romp of proximale extremiteiten. Een retrospectieve studie vond dat 12/32 (38%) van de MPNST ontstond uit diepe tumoren zonder uitwendige tekenen van een plexiform neurofibroom.[5] De locatie was in 24/32 (76%) MPNST s in de romp of de zenuwplexus. 6/32 (19%) MPNST s ontstonden in het hoofd-halsgebied. Slechts 2/32 MPNST s ontstonden distaal aan een ledemaat.[5] Een oudere studie vond dat 34/62 (55%) MPNST s bij NF1 in de romp zaten, en 17/62 in de extremiteiten.[10] Level of evidence: level 1. 3

4 2. Welke MRI-karakteristieken wijzen op een MPNST? De MRI met contrast is de voorkeursmodaliteit voor diagnostiek naar eventuele maligne ontaarding van plexiforme neurofibromen. In de literatuur zijn enkele kleine retrospectieve series te vinden waarbij de volgende karakteristieken geassocieerd zijn met een MPNST (zie tabel 2):[11-14] - Heterogeniteit op T1-gewogen sequentie. Deze heterogeniteit komt waarschijnlijk voort uit intratumorale bloedingen en/of necrose. - Randaankleuring - Perilesioneel oedeem - Intratumorale cystevorming - Afwezigheid van Target Sign. Een target sign betekent een T2 hyperintense rand rondom een centraal gebied van laag signaal en komt veel voor bij goedaardige PNF. Afwezigheid hiervan lijkt geassocieerd met maligne degeneratie in twee kleine studies.[12] Zoals uit de tabel blijkt, is geen van deze karakteristieken sensitief en specifiek genoeg om een duidelijke uitspraak te kunnen doen over de kans op maligniteit. Als echter meerdere van deze criteria aanwezig zijn, dan kan een directe biopsie overwogen worden. Level of evidence: 2 Tabel 1: Studies die de MRI-karakteristieken vergelijken tussen MPNST en benigne PNF in patiënten met NF1. * = p <0.05 Wasa et al.,[11] Matsumine et al.,[12] Bhargava et al.,[13] Histologische MPNST PNF MPNST PNF MPNST PNF diagnose Aantal Heterogeniteit 17/20 4/14* 12/19 1/18* n/a n/a op T1 Heterogeniteit 19/20 10/14 17/19 17/18 n/a n/a op T2 Perifere 9/11 1/10* 13/18 14/16 n/a n/a aankleuring Lobulaire n/a n/a 12/19 3/18* n/a n/a structuur Target sign 0/20 2/14 0/19 12/18* 0/3 12/12 Perilesioneel 8/20 0/14* n/a n/a n/a n/a oedeem Intratumorale 10/20 1/14* 4/19 3/18 n/a n/a cyste Marge niet scherp begrensd 5/20 3/14 13/19 6/18* n/a n/a 3. Wat is de rol van de 18-F-FDG-PET/CT-scan? De rol van de 18-F-FDG-PET/CT-scan (verder PET/CT-scan) is onderzocht in meerdere studies, met een recente systematische review over dit onderwerp.[15] De sensitiviteit van de PET/CT-scan voor het detecteren van MPNST varieert tussen de 89% en 100%. De 4

5 specificiteit betreft 72% - 94%. [15-18] Het zijn echter veelal kleine series en de cutoff waarden verschillen per studie en centrum. PET/CT heeft als nadeel dat er inter- en intrainstituut variabiliteit van Standardized Uptake Value (SUV) waarden bestaat. Het EARLaccreditatieprogramma is in juli 2010 gelanceerd om hiervoor een standaard te ontwikkelen. Het Erasmus MC hanteert deze EARL criteria sinds Studies van in elk geval voor 2010 hanteren deze EARL criteria dus niet, waardoor de uitkomsten van dergelijke studies niet direct kunnen worden overgenomen in het Erasmus MC. Eerdere studies komen er meestal op uit dat SUV-max waarden boven 3.5 een grote kans op maligniteit geven en een SUV-max onder de 1.5 geeft voldoende duidelijkheid dat er geen sprake is van maligniteit. Meer recente studies tonen aan dat de ratio van de SUV-max in de tumor t.o.v. de SUV-max in de lever (T/L ratio) een betere specificiteit heeft dan de SUVmax.[18, 19] In het Franse cohort hadden van de 145 met PET-CT gescande tumoren 65 een T/L ratio van >1.5. Van deze 65 tumoren bleken er 40 MPNST. Van de 80 tumoren met een T/L ratio van <1.5 bleken er 79 goedaardig, gemeten met biopsie of klinische follow-up. Zij concluderen dat er een 98% negatief voorspellende waarde is en 61,5 % positief voorspellende waarde. Om de juiste afkapwaarden te kunnen beoordelen voor het Erasmus MC is recent een retrospectief onderzoek uitgevoerd bij volwassen NF1 patiënten. Uit het totale cohort van 475 volwassen NF1 patiënten kregen 31 patiënten een PET/CT bij verdenking op MPNST. Zes van deze 31 patiënten had uiteindelijk een MPNST. De T/L ratio vertoonde totaal geen overlap en lijkt daarmee inderdaad het meest robuust (voluit: SUV-max-tumor / SUV-maxlever). Over het algemeen geldt in het Erasmus MC dat een T/L ratio onder de 2,0 een maligniteit erg onwaarschijnlijk maakt. Een T/L ratio boven de 3,0 geeft meestal aanleiding tot biopsie. Tussen deze waarden zit echter een overgangsgebied. Indien de PET/CT geen duidelijke uitkomst geeft, is de keuze voor afwachten, biopsie of een resectie afhankelijk van locatie van de tumor, de neurologische klachten en uitval, risico op biopsie/resectiegeassocieerde morbiditeit en eventuele toename t.o.v. eerdere beeldvorming. Nota bene: FDG-PET is bij NF1 met name onderzocht voor symptomatische tumoren. Indien een asymptomatische tumor verhoogde metabolische activiteit op FDG-PET moet eerst worden nagegaan of deze symptomen vertoont en/of voor maligniteit verdachte MRIkarakteristieken vertoont. Daarnaast moet de mogelijkheid van metastasering of een ander tumor type worden overwogen. Level of evidence: Wat is de rol van een biopsie? Een biopsie wordt doorgaans verricht alvorens tot resectie over te gaan omdat kennis van maligniteit van de tumor leidt tot ruimere resectiemarges. Er is geen literatuur die MRIgeleide biopsie vergelijkt met FDG-PET geleide biopsie of echogeleide biopsie bij NF1. Een recente studie toont wel aan dat PET-CT geleide biopsie een laag aantal fout-negatieve uitkomsten heeft. [20] Bij een symptomatisch plexiform neurofibroom met een hoge verdenking op maligniteit met een negatief biopt valt een resectie alsnog te overwegen. Let erop dat bij de pathologie-aanvraag duidelijk vermeld wordt dat het een verdenking op een MPNST betreft. Level of evidence: 2 5

6 5. Wat is de beste behandeling van PN/MPNST bij patiënten met NF1 De behandeling van MPNST vindt plaats volgens de richtlijnen voor soft-tissue sarcomas. De behandeling van MPNST bij NF1 is niet verschillend met die van sporadische MPNST. De beste mogelijkheid op curatieve behandeling van een MPNST is radicale resectie van een niet-uitgezaaid MPNST.[21] Bij niet radicaal-verwijderde MPNST is bestraling vaak aangewezen. Indien er sprake is van niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte is 1 e -lijns chemotherapie een optie.[22] MPNST metastaseren met name naar longen, lever, hersenen, wekedelen, bot en regionale lymfklieren, de huid en het retroperitoneum.[23] Bij niet-reseceerbare MPNST kan eventueel gekozen worden voor neoadjuvante chemotherapie, alsnog gevolgd door resectie. Behandeling vindt plaats na discussie in de sarcomen-werkgroep. Plexiforme neurofibromen die ernstige morbiditeit veroorzaken kunnen ook worden geopereerd. Vaak vindt dan een debulking plaats zonder dat de tumor in zijn geheel kan worden verwijderd. Level of evidence: Level Klinische follow-up Bij een plexiform neurofibroom zonder aanwijzingen voor maligniteit, waarbij met symptomatische behandeling een acceptabel resultaat bereikt wordt, kan over het algemeen een afwachtend beleid worden gevoerd, waarbij de patiënt duidelijk wordt geïnstrueerd over alarmsymptomen en hoe het NF1-centrum kan worden bereikt. De indicatie voor een geplande herhaalde MRI-scan of PET-CT is afhankelijk van de aard en locatie van het neurofibroom, de aanwezigheid van eerdere imaging, en de inbreng van de patiënt. Level of evidence: 3. Literatuur 1. Huson, S.M., P.S. Harper, and D.A. Compston, Von Recklinghausen neurofibromatosis. A clinical and population study in south-east Wales. Brain, ( Pt 6): p Tonsgard, J.H., et al., CT imaging in adults with neurofibromatosis-1: frequent asymptomatic plexiform lesions. Neurology, (6): p Mautner, V.F., et al., Assessment of benign tumor burden by whole-body MRI in patients with neurofibromatosis 1. Neuro Oncol, (4): p Ferner, R.E., et al., Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet, (2): p Evans, D.G., et al., Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet, (5): p Ingham, S., et al., Malignant peripheral nerve sheath tumours in NF1: improved survival in women and in recent years. Eur J Cancer, (18): p Rasmussen, S.A., Q. Yang, and J.M. Friedman, Mortality in neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates. Am J Hum Genet, (5): p Evans, D.G., et al., Mortality in neurofibromatosis 1: in North West England: an assessment of actuarial survival in a region of the UK since Eur J Hum Genet, (11): p

7 9. De Raedt, T., et al., Elevated risk for MPNST in NF1 microdeletion patients. Am J Hum Genet, (5): p Ducatman, B.S., et al., Malignant peripheral nerve sheath tumors. A clinicopathologic study of 120 cases. Cancer, (10): p Wasa, J., et al., MRI features in the differentiation of malignant peripheral nerve sheath tumors and neurofibromas. AJR Am J Roentgenol, (6): p Matsumine, A., et al., Differentiation between neurofibromas and malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1 evaluated by MRI. J Cancer Res Clin Oncol, (7): p Bhargava, R., et al., MR imaging differentiation of benign and malignant peripheral nerve sheath tumors: use of the target sign. Pediatr Radiol, (2): p Mautner, V.F., et al., Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis type 1: MRI supports the diagnosis of malignant plexiform neurofibroma. Neuroradiology, (9): p Tovmassian, D., M. Abdul Razak, and K. London, The Role of [(18)F]FDG-PET/CT in Predicting Malignant Transformation of Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis-1. Int J Surg Oncol, : p Ferner, R.E., et al., [18F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) as a diagnostic tool for neurofibromatosis 1 (NF1) associated malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNSTs): a long-term clinical study. Ann Oncol, (2): p Warbey, V.S., et al., [18F]FDG PET/CT in the diagnosis of malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis type-1. Eur J Nucl Med Mol Imaging, (5): p Salamon, J., et al., 18F-FDG PET/CT for detection of malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis type 1: tumour-to-liver ratio is superior to an SUVmax cut-off. Eur Radiol, (2): p Combemale, P., et al., Utility of 18F-FDG PET with a semi-quantitative index in the detection of sarcomatous transformation in patients with neurofibromatosis type 1. PLoS One, (2): p. e Brahmi, M., et al., Diagnostic Accuracy of PET/CT-Guided Percutaneous Biopsies for Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors in Neurofibromatosis Type 1 Patients. PLoS One, (10): p. e Dunn, G.P., et al., Role of resection of malignant peripheral nerve sheath tumors in patients with neurofibromatosis type 1. J Neurosurg, (1): p Kroep, J.R., et al., First-line chemotherapy for malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) versus other histological soft tissue sarcoma subtypes and as a prognostic factor for MPNST: an EORTC soft tissue and bone sarcoma group study. Ann Oncol, (1): p Ferner, R.E. and D.H. Gutmann, International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res, (5): p