Pieter Schotte Prof. Dr. S. Rex

Pieter Schotte Prof. Dr. S. Rex

HIT is een immuun gemedieerde nevenwerking op heparine die paradoxaal het thromboserisico verhoogt

Man 63 j -electief CABG vlot peri-operatief verloop ontslag dyspnee Klinisch onderzoek normaal Bloedplaatjes: *Bij ontslag:225.000/mm³ *9 dagen later: 86.000 /mm³ Rx Thorax:normaal CT Thorax: longembool Gowthami M. Arepally et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2006

Vermoeden HIT ->diagnostiek? ->behandeling?

Frequent gebruik als profylaxe/behandeling Bind aan plasma proteineantithrombineiii complex inhibeert thrombine en/of factor Xa *Niet gefractioneerd: inhibitie IIa, IXa, Xa, XIa *LMWH: inhibitie Xa Sterk negatief geladen molecule (cfr pathofysiologie) HIT meer frequent na gebruik nietgefractioneerde heparines, minder na LMWH

Non-immune HAT (type 1) Immune HIT (type 2) Incidentie 10-30% Milde daling plaatjes <5dagen na initiatie heparine HIT antistoffen afwezig Laag thrombose risico Normalisatie ondanks continueren heparine afwachtende houding Direct effect op plaatjesactivatie aggregatie thrombocytopenie Incidentie 2-3% Matig/ernstige daling >5d na initiatie heparine HIT antistoffen Hoog thrombose risico STOP heparine, alternatief anticoagulans starten AS tegen PF4/heparine complex thrombine generatie (cfr infra)

=Immuunrespons Antigeen: complex heparine/pf 4 PF4: klein + geladen proteine, aanwezig in alphagranulesvan plaatjes, onduidelijke functie Plaatjes activatie: PF4 vrijgezet in circulatie en bind aan platelet surface Heparine bindt met PF 4 (opposite charges)immunogeen met IgG AS productie

Immunocomplex IgGAS met heparine/pf4 (=HIT AS) bindt aan plaatjes oppervlak met activatie+aggregatie van bloedplaatjes: 1)Vrijzetting PF4 in circulatie verder heparine geïnduceerde plaatjes activatie plaatjes kleven samen en vormen platelet clots 2)productie prothrombotischeplaatjes micropartikels die coagulatie bevorderen (thrombine productie) Massimo Franchini: Heparin-Inducedthrombocytopenia: unupdate. Thrombosis Journal 2005

Adam Cuker. HIT: present and future. J Thromb Thrombolysis(2011) 31: 353-366

Thrombocytopenie in HIT door klaring geactiveerde plaatjes en AS gecoate plaatjes door het RES PF4 affiniteit verschilt tussen heparine preparaten (UFH>LMWH)

Reden variabel risico?? Waarom zeldzaam bij bv pediatrischobstetrische populatie/hemodialyse patienten?? door verschil in circulerend PF4/basaal level van plaatjesactivatie?

Start 5-10d na heparine (AS gemaakt 5-8d na exposure) Earlyonset bij recente heparine toediening (< 3 maanden) (HIT AS nog aanwezig) Thrombocytopenie in 95% *absoluut: 50-70.000/mm³ *relatief: 30-50% afname *zelden < 20.000/mm³ (spontane bloeding)

Heparine tijdens HK (dag 0) Detectable antibodies vanaf dag 5 (up to 3 wk after heparin exposure) Antibodies Antibodies Antibodies ~2/3 of pts Recent induction of antibodies ~1/3 of pts Previous induction of antibodies ( 100 d) Rare Heparin absent at onset of HIT Warkentin, Br J Haematol 2003; 121: 535

Ernst thrombocytopenie surrogaat marker voor AS burden grotere kans op thrombose Na stop heparine: na 2-3d terug stijgen bloedplaatjes, normalisatie 4-10 dagen CAVE persisterend hoog risico op thrombose 4-6w CAVE: vroeg stoppen heparine verlaagt thrombose risico niet Antistoffen verdwijnen pas na 2-3 maanden

Hoofdoorzaak morbiditeit & mortaliteit met fatale afloop 5-10% 30-60% thrombose + thrombocytopenie CAVE: 25% thrombose voor thrombocytopenie(d/!) Thvelk vasculair bed: *Veneus(>arterieel): DVT, PE, cerebrale sinusthrombose *Arterieel: CVA, MI, lidmaat gangreen, *frequent thv catheter insertie *vasculaire/cardiale HK: meer frequent arteriele thromboses (beschadigde vaten)

Atypisch: veneus lidmaat gangreen, bilaterale bijnierbloeding, huid necrose thv injectieplaats (niet noodzakelijk geassocieerd met thrombocytopenie) Subklinische thrombosebij isolatedhit! (tot 50%)

Erythematous plaques 1 Deep venous thrombosis 1 Skin necrosis 1 Venous gangrene 2 1 WarkentinTE. Br J Haematol1996 2 WarkentinTE et al. Ann Intern Med 1997

Clinicopathologisch syndroom: D/ obv combinatie kliniek + labo Aan denken bij: absolute/relatieve thrombopenie, nieuwe of progressieve thrombosetijdens heparine therapie, huid necrose thv injectieplaats Variabele presentatie, andere oorzaken thrombopenie ondergediagnosticeerd! pretest clinical score ontwikkeld ( 4Ts )

Gowthami M. Arepally et al.: Heparin-Induced Thrombocytopenia. Annu.Rev.Med 2010

Score 0-3 (laag): HIT zeer onwaarschijnlijk(0-1.6%) Score 4 5 (intermediair): minderheid heeft HIT (7.9 28.6%) Score 6 8 (hoog): 21.4-100% heeft HIT (afhankelijk van klinische setting en ervaring onderzoeker) Lo et al. J ThrombHaemost2006

1) Immunoassays: detectie PF4/heparine AS +: sensitief, hoge negatieve predictive value -: weinig specifiek door detectie niet pathogene AS (IgM, IgA) in patientzonder kliniek van HIT gebruikt als screening test als positief maar kliniek past niet -> 2

2) Functioneel: meten plaatjes activerend effect van HIT AS * Serotonine Release Assay (SRA): +: Hoge specificiteit/sensitiviteit -: niet overal beschikbaar, tijdrovend, radioactief materiaal voor nodig * Platelet aggregation assay +: specificiteit>90% -: lage sensitiviteit (35-81%)

Gezien functionele testen niet routine aanwezig: combinatie pretest + immunoassay bij verdenking op HIT

Gowthami M. Arepally et al.: Heparin-Induced Thrombocytopenia. Annu.Rev.Med 2010

HIT Syndrome: Geen thrombose zonder thrombopenie Thrombosis Thrombocytopenia Positive washed platelet activation assay Positive PF4 antigen assay Numbers of Patients Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535

Doel= verminderen thrombotischrisico door reductie plaatjesactivatie/thrombine productie Initiële behandeling vaak enkel obvklinisch vermoeden=> high index of suspicion! STOP heparinexposure (ook heparinflushes, heparin coated catheters..) Alternatief anticoagulans met focus op reductie van thrombine generatie *Directe thrombine inhibitie *Indirecte factor Xa inhibitie

Geen RCTs met vergelijking tussen de verschillende anticoagulantia Aanbevelingen gebaseerd op historical controlled studies

Patient met (vermoeden) HITT/isolated HIT Acute ontstolling UZ Leuven: 1) Argatroban (Argatra ): niet beschikbaar in Belgie, import mogelijk 2) Bivalirudine (Angiox ): noodzaak IV toediening (ICU, levensbedreigend) 3) Lepirudin (Refludan ): levering gestopt eind april 2012 4) Danaparoid (Orgaran ): beperkte toelevering 5) Fondaparinux (Arixtra )

Patienten met voorgeschiedenis van HIT: 1) Fondaparinux (Arixtra ) 2) Danaparoid (Orgaran ) 3) Dabigatran= DTI (Pradaxa ) niet onderzocht/geïndiceerd 4) Rivaroxaban= Xa inhibitie (Xarelto ) niet onderzocht/geïndiceerd

HITT + nierfalen: 1) Lepirudine toelevering stopt eind april 2012 *wordt renaal geklaard *klaring door dialyse minimaal en wisselend *beperkte literatuur referenties (zowel chronische dialyse als CVVH) *strikte monitoring steeds noodzakelijk 2) Fondaparinux: *in UZ Leuven is er beperkte ervaring waarbij een dosis van 0.03mg/kg relatief weinig risico voor accumulatie lijkt te geven *strikte monitoring van anti-xater voorkoming van accumulatie is steeds noodzakelijk

Zwangerschap: voorkeur danaparoid Plaatjes transfusie enkel bij spontane bloeding profylaxe voor invasieve procedure met hoog risico op bloeding

=Anticoagulans op langere termijn starten na herstel trombopenieen in lage dosis Niet als initiële behandeling (toename hypercoagulabiliteit door snellere depletie prot C dan prothrombine) Als VKA reeds gestart bij diagnose->vit K

geen RCTs HITT =reversibeleetiologie van een hypercoagulabele status Overlap anticoagulans met VKA ten minste 5 dagen en tot INR therapeutisch Statement (geen guideline) *HITT: 3 maand behandeling *isolated HIT: 4 weken

Alternatief heparine? Uitstel tem HIT AS verdwenen Bij voorgeschiedenis HIT maar negatieve AS, toediening heparine tijdens CPB mogelijk Bij urgentie en positive AS (geen RCTs): *Bivalirudin *heparine + antiplatelet agents (GP IIb/IIIa inhibitors of prostacyclin)

Bivalirudine = Angiox 1) Initiële bivalirudine dosering voor CPB 50 mg Bivalirudine in priming CPB Bolus IV : 1.0 mg/kg Begin continu infuus 2.5 mg/kg/u Target ACT: 2.5 keer baseline ACT Indien subtherapeutische ACT: additionele bolus 0.2 mg/kg 2) Bivalirudine dosage en monitoring op CPB Continu infuus 2.5 mg/kg/u tot 15 min voor verwachte stop CPB ACT monitoring elke 15-30 minuten Indien subtherapeutische ACT: additionele bolus 0.1 0.5 mg/kg Geen hemofiltratie tijdens CPB

3) Eindvan de CPB Stop bivalirudine infuus 15 min voor verwachte eind CPB Controleer ACT elke 5 minuten Leeg de CPB in de cellsaver en vervang door crystalloiden Was het bloed in de cellsaver om de bivalirudine te verwijderen

9th editionof evidence basedclinical practice guidelines for the treatment and prevention of HIT (American College of Chest Physicians, 02/2012) Connie N. Hess et al. Antithrombotic therapy in HIT: guidelinestranslatedforthe clinician. J Thromb Thrombolysis 2012

Vragen?