Lever-en en galziekten Tim Schreuder, maag-darm-leverarts Medisch Centrum de Veluwe Apeldoorn Slingeland Ziekenhuis Doetinchem 26 nov 2012
Anatomie Grootste klier van het lichaam Gewicht ongeveer 1.4 kg Gelokaliseerd RBB LEVER GALBLAAS LEVER GALBLAAS
Anatomie Lever bestaat uit lobuli, hexagonale structuren bestaande uit hepatocyten. Portaal driehoek bestaat uit arterie, vene en galtak. Bloedflow vanuit portaal vene/arterie richting centraal vene via sinusoiden
Hepatocyt Produktie van gal via canaliculi naar ductus hepaticus communis Produktie van voedingsstoffen, opslag van vetoplosbare vitamines en detoxificatie Rol koolhydraat-, vet- en eiwit-stofwisseling
Oorzaken lever-en galziekten
alfabet Virus Chroniciteit (%) A 0 B 5-10 C 80 D * 45 E 0 F ** G ** * alleen in combinatie met HBV ** nog geen gegevens beschikbaar
globaal Na tabak meest voorkomende carcinogeen Belangrijkste oorzaak voor levertransplantatie Mortaliteit ca. 1 miljoen/jaar HBV 350 miljoen, HCV 170 miljoen mensen geïnfecteerd NL: mortaliteit HBV en HCV ca. 400/jaar
Hepatitis B
Prevalentie - HBV 300.000.000 carriers (Afrika/ZO-Azië: 10-15%; NL: 0.4-0.5%) 500.000 per jaar overlijdt aan HBV geassocieerde leverziekte (complicaties cirrose en HCC)
Kliniek - HBV Parenterale besmetting Incubatietijd 1-6 mnd 2/3 subklinisch Aspecifieke klachten icterus (2-6 wkn) Complicaties acuut leverfalen <1% Chronisch 5-10%
Natuurlijk beloop - HBV 95% spontane klaring, 5% chronisch Cirrose: 30% < 5 jaar en in 50% < 10 jaar HCC: 10% van cirrose patiënten < 10 jaar 1-10% per jaar elimineert spontaan het virus
Diagnostiek - HBV 4 pijlers in HBV diagnostiek Biochemie leverenzymen Serologie HBsAg etc.. Virologie* virale load etc.. Histologie* leverbiopt (*specialist)
Behandeling - HBV 1957 Interferon discovered 1990 PMEA anti-hbv activity discovered 1991 3TC anti-hbv and anti-hiv activity discovered 2001 Telbivudine anti-hbv activity discovered 1998 Entecavir anti-hbv activity discovered 2008 Tenofovir approved for HBV 1991 Interferon alfa-2b approved for HBV 1998 Lamivudine (3TC) approved as first nucleoside analogue for HBV 2002 Adefovir dipivoxil (PMEA prodrug) approved for HBV 2005 Entecavir and peginterferon alfa-2a approved for HBV 2006 Telbivudine approved for HBV
Hepatitis C
Prevalentie - HCV > 170 Miljoen patiënten!
Virologische kenmerken Stapelingsziekten RNA-virus, behorende tot de Flaviviridae Bloed-bloed 6 genotypes Geen vaccin Incubatietijd 5-12 weken
Kliniek - HCV Acute HCV Klinisch meestal mild; > 75% asymptomatisch Symptomen (20-25%): malaise, koorts 75-80% chronisch! Chronische HCV Asymptomatisch! Soms malaise en koorts Specifiek: fluctuerende transen Leverbiopt enige modaliteit voor ernst inschatting
Diagnostiek - HCV Uitsluitend dmv anti-hcv antilichaam test (Elisa) en PCR (HCV RNA)
Behandeling - HCV Gepegyleerd-interferon (injecties) = specifiek, lichaamseigen stof = werkt immunomodulerend + Ribavirine (tabletten) = antivirale werking (grijpt in op virusdeling) Duur behandeling variabel (16-72 weken)
IL-28 polymorfisme Behandeling - HCV Proteaseremmers
Non-alcoholic fatty liver disease ()
Prevalentie - Sterke relatie metabool syndroom en IR (98% ) VS: 47 miljoen inwoners metabool syndroom Prevalentie algemene populatie 3-24% Clark et al. Gastroenterology 2006;40:S5-10 2-3% NASH Yu et al. Rev Gastroenterol Disord 2002;2:11-9 Extreme obesitas (bariatrische chirurgie) 84-96%
Spectrum NAFL NonAlcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrose, HCC Steatose (macrovesicular) Steatose, inflammatie, ballooning, + mallory hyaline + fibrose Inflammatie, Fibrose stad IV + steatose
Kliniek - Asymptomatisch (40-100%) Obesitas (BMI), hypertensie, soms hepatomegalie Laboratoriumonderzoek Vaak bij toeval gevonden leverenzymstoornissen Aanwijzingen voor metabool syndroom (dyslipidemie, diabetes) Op echo lever beeld van hyperechogeniciteit
Pathofysiologie Two-hits -theorie Accumulatie van vet als first hit Oxidatieve stress als second hit
First hit - vetstapeling
Second hit Oxidatieve stress Beperkte mitochondriale functie obesitas - Viscerale vet negatieve correlatie met CPT-1 en citraat-synthase Colberg et al. J Clin Invest 1995 / Simoneau et al. FASEB J 1999-50% reductie mitochondriale DNA copies Antonetti et al. J Clin Invest 1995;95:1383-88 Mitochondriale dysfunctie bij NASH - Beperkte mogelijkheid re-synthetiseren ATP Cortez-Pinto et al. JAMA 1999
Second hit Nog meer oxidatieve stress Lipiden peroxidatie Basale ROS onverzadigde vetzuren peroxidatie LeClercq et al. J Clin Invest 2001 TNF-α Beperking electron-flow door verlies van cytochroom c Mitochondriale ROS Dysbalans electronen-input/output radicalen Voortschrijdende destructie
Natuurlijke beloop NAFL steato-hepatitis/fibrose/cirrose < 5% na 5 17 jaar fu NASH met/zonder fibrose cirrose 25% na 3-8 jaar fu Cirrose slechte prognose 33% lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in korte fu
Alcoholisch leverlijden
Prevalentie - alcoholabusus Alcohol consumption per capita per year > 10 litres 5-9.9 litres 2-4.9 litres 1-1.9 litres < 1 litres
Somatische gevolgen van alcoholabusus 1. Ziekten die door alcohol veroorzaakt worden (CZS, PZS, lever-en pancreasziekten) 2. Condities waarbij alcohol een nadelig effect heeft (Zwangerschap, HBV en HCV) 3. Ziekten waarbij alcohol een rol zou kunnen spelen (Beenmergdepressie, ondervoeding, carcinomen) 4. Aandoeningen waarbij alcohol zowel een beschermend als nadelig effect heeft (Cardiovasculaire ziekten)
Ethanol metabolisme Pyruvaat H + 90 percent NAD NADH Lactaat ADH ALDH Ethanol aceetaldehyde azijnzuur CYP2E1 10 percent NADP NADPH Drugs Ethanol Drug metabolites
10% bevolking van de VS voldoet aan de criteria van alcoholabusus 60% van alle chronische leveraandoeningen is tgv alcoholabusus Leververvetting Alcoholische hepatitis Alcoholische cirrhose
Alcoholische hepatitis Acute leverontsteking bij gebruik van grote hoeveelheden in korte tijd ( binge drinking, coma drinken ) A/ koorts, gebrek aan eetlust, geelzucht, braken, pijn RBB O/ icterus, ascites, spider naevi, encephalopathie, hepatosplenomegalie Lab/ AST (<300IU/l), AST/ALT > 2, bilirubine, IgA, triglyceride, leucocytose, trombocytopenie
Behandeling alcoholische hepatitis Stoppen met alcohol Adequate voeding Vitamine B1 (Thiamine) 100 300 mg/dag Behandelen van complicaties: ascites, HRS, GI bloedverlies Corticosteroïden?
Alcoholische cirrose Risicofactoren Langdurig excessief alcoholgebruik Europeanen > 10 jaar; Aziaten > 5 jaar Hoeveelheid: man 80 gram (=8 E/dag), vrouw 60 gram (=6 E/dag) Relatief risico al verhoogd bij > 2-3 E/dag! RR Gedistilleerde dranken > wijn Alcoholgebruik buiten de maaltijden
Behandeling alcoholische cirrhose Stop alcohol, echter geen bewezen effect op progressie of regressie van cirrose Adequate voeding Vitamine B1 (Thiamine 100 mg/dag) Behandeling van complicaties: varices, ascites, encephalopathie, delier, Korsakoff syndroom
Autoimmuunziekten van de lever Primair biliaire cirrose (PBC) Primair scleroserende cholangitis (PSC) Autoimmuun hepatitis (AIH) Combinaties
Autoimmuun hepatitis (AIH) Meestal vrouwen: adolescentie en middelbare leeftijd Symptomen: griepachtig, moe, gewrichtsklachten, menstruatiestoornissen, geelzucht Laboratorium: verhoogd ALT, AST, IgG en gamma-globulines Serologie: pos ANA en SMA
Onbehandeld: cirrose en leverfalen snel! Overlijden 40% < 6mnd R/ immuunsuppressieve therapie (prednison/thiopurines) Levenslange controles, ook als in remissie: relapse 80%
Primair Biliaire Cirrose (PBC) Progressieve destructie van galgangen resulterend in cirrhose Vrouwen 40-50 jaar, oorzaak? Prevalentie 7.5 /100.000 Symptomen: jeuk, moeheid en icterus Associatie met andere AIZ (Sjogren, RA)
Laboratorium: verhoogde AF, IgM en cholesterol Serologie: pos AMA R/ UDCA (= natuurlijk galzout met anti-inflammatoire werking) Anti-jeuk: colestyramine/rifampicine/naloxon Prognose: asymptomatisch > 20 jaar icterus snellere progressie (Tx na gem 5 jaar)
Primair scleroserende cholangitis (PSC) Progressieve inflammatoire destructie en obliteratie van intra- en of extrahepatisch galgangen Oorzaak onbekend resulterend in chronische cholestase Stricturen en dilataties ( Kralensnoer ) Associatie met IBD en verhoogd risico op coloncarcinoom Periductular fibrosis (onion skin) in PSC
Prognose: altijd leidend tot fibrose en cirrhose Uiteindelijk noodzaak tot levertransplantatie Risico op ontwikkeling cholangiocarcinoom R/ UDCA
Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch JA NEE
Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch NEE
25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen JA NEE
25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen JA
Meerdere oorzaken voor chronische leverziekten waarbij, naast HCV, de belangrijkste oorzaak is Merendeel van HBV-geïnfecteerden kent een spontane genezing kent een sterke associatie met kenmerken van het metabool syndroom waarbij de behandeling hierop gericht dient te zijn (o.a. gewichtsreductie)
Alcoholabusus kan leiden tot ernstige leverschade waarbij verschillende risicofactoren bekend zijn (o.a. binge drinking, relatie met maaltijden en genetische aanleg) Naast adequate voeding is volledige abstinentie de enige juiste behandeling Autoimmuun leverziekten zijn zeldzaam. Behandeling van AIH leidt over het algemeen tot een goede respons Patiënten met PBC en PSC kennen een slechtere prognose met frequent noodzaak tot levertransplantatie
Vragen?