Autoantistoffen in auto-immuun leverziekten

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Autoantistoffen in auto-immuun leverziekten"

Andreas Gabriël Janssen
5 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Autoantistoffen in auto-immuun leverziekten Klinische en diagnostische relevantie Simon Pape, arts-onderzoeker MDL Renate van der Molen, Medisch immunoloog PAOKC 4 oktober 2018, Arnhem

2 Inhoud Casus Achtergrond Autoantistoffen Behandeling

3 Patiënt A Vrouw, 66 jaar Sinds vele maanden jeuk over het gehele lichaam Vermoeidheid, eigenlijk altijd al Lichamelijk onderzoek: geen afwijkingen VG: Hypertensie waarvoor medicatie

4 Patiënt A Lab: Normaalwaarde Uitslag ALAT <35 U/l 71 ASAT <30 U/l 120 gammagt <40 U/l 1064 AF <100 U/l 871 Bilirubine totaal <17 umol/l 20 Bilirubine direct <5 umol/l 16 INR 0,9 1,1 1,0 Albumine g/l 28 AMA 2+ IgM 0,40 2,30 g/l 9,72

5 Patiënt A Leverbiopt: Beeld van een cirrotische lever, waarbij fibrose van wisselende ouderdom (mogelijk deels reversibel in de tijd). In de achtergrond cholestatische schadepatroon, passend bij primaire biliaire cholangitis. Er is een forse component van scleroserende cholangitis, mogelijk secundair bij primaire biliaire cholangitis, danwel bij cirrose. Diagnose primaire biliaire cholangitis (PBC) op basis van auto-antistoffen, verhoogd IgM en passende histologie

6 Patiënt B Vrouw, 58 jaar. SEH bezoek i.v.m. algehele malaise en afwijkende leverenzymen Sinds 3-4 weken malaise, kouwelijk en vermoeidheid Geen risicofactoren voor virale hepatitis Lichamelijk onderzoek: gele sclerae VG: hypothyreoïdie w.v. Thyrax

7 Patiënt B Lab: Normaalwaarde Uitslag ALAT <35 U/l 1903 ASAT <30 U/l 1390 gammagt <40 U/l 217 AF <100 U/l 208 Bilirubine totaal <17 umol/l 63 Bilirubine direct <5 umol/l 57 INR 0,9 1,1 1,2 Albumine g/l 32 IgG 7,00 16,00 g/l 18,40 ANA 2+ Virale hepatitis: CMV/EBV/HBV/HCV/HAV/HEV allen negatief

Patiënt B Leverbiopt: Matige tot ernstige portale ontsteking met ernstige interface hepatitis, lobulaire ontsteking en aanduiding van collaps van leverparenchym bij

8 Patiënt B Leverbiopt: Matige tot ernstige portale ontsteking met ernstige interface hepatitis, lobulaire ontsteking en aanduiding van collaps van leverparenchym bij matige fibrose, waarvan het beeld past bij auto-immuunhepatitis Diagnose auto-immuun hepatitis (AIH) op basis van verhoogd IgG, ANA positiviteit en passende histologie

9 Primaire biliare cholangitis (PBC) Voorheen primaire biliare cirrose Chronische auto-immuun leverziekte met een cholestatisch patroon Wanneer onbehandeld levercirrose en eindstadium leverziekte Diagnose kan gesteld worden wanneer: Persisterend verhoogd alkalisch fosfatase AMA titer > 1:40 (leverbiopt) EASL CPG PBC J Hepatology 2017;67:

10 Primaire biliare cholangitis (PBC) Prevalentie 1:1000 vrouwen > 40 jaar Incidentie: 1-2 : / jaar 90% van de patiënten heeft het vrouwelijk geslacht Klachten: Vermoeidheid Jeuk Icterus Extrahepatisch: met name reumatoïde artritis en M. Sjögren Verhoogd risico op osteoporose en hypercholesterolemie

11 Auto-immuun hepatitis (AIH) Chronische auto-immuun ziekte met inflammatoir hepatocellulair patroon Diagnose o.b.v. IAIHG criteria: 6 probable AIH; 7 definite AIH EASL CPG AIH J Hepatology 2015;63:

12 Auto-immuun hepatitis (AIH) Prevalentie in Europa / % van de patiënten heeft het vrouwelijk geslacht Klachten: vaak aspecfiek AIH type 1 (~85%): Volwassen leeftijd ANA / SMA / SLA/LP positief AIH type 2 (~15%): Met name op kinder- en jongvolwassen leeftijd LKM1 positief Vaak al gevorderde fibrose / cirrose op jonge leeftijd Scala aan andere auto-immuun aandoeningen: Hashimoto s thyroiditis, diabetes type 1, RA, M. Sjögren, SLE, coeliakie, inflammatoire darmziekten

13 Overlap syndromes Fig. 1 PBC: 2 19% have AIH features PSC: 7 14% have AIH features J Hep ,

14 Autoimmuun leverziekten Infiltraat met cytotoxische T-cellen en plasmacellen Circulerende autoantistoffen (mn AIH en PBC) Aanwezigheid van andere autoimmuunziekten (mn PBC) HLA associatie (bv HLA-DR3 en HLA-DR4 (bij AIH)) Respons op immuunsuppressieve therapie

15 anti-sla P-ANCA anti-gp210 anti-sp100

of gespikkeld beeld Gericht tegen verschillende antigenen (zoals chromatine, histonen, dsdna) Niet ziekte

16 AIH type 1 ANA (70-80% met of zonder SMA) Gericht tegen bestandelen in de cel kern Bepaald d.m.v. immuunfluorescentie op Hep2(000) substraat (ook te zien op LKS (lever kidney stomach) glaasjes) Vaak homogeen of gespikkeld beeld Gericht tegen verschillende antigenen (zoals chromatine, histonen, dsdna) Niet ziekte specifiek Anti-dsDNA komt ook voor in AIH, vaak dan sprake van AIH-PBC overlap beeld Homogeen gespikkeld

18 AIH type 1 SMA; glad-spier antistoffen (circa 50% positief; soms single Ab) Te bepalen d.m.v. immuunfluorescentie op rattenmaag Of LKS glaasjes; rattenlever-maag-nier substraat (meer specifiek patroon) Abs gericht tegen glad spier van de lamina propria en muscularis mucosa van de maag en/of vaatwanden Op nier kan aankleuring verschillend zijn; alleen vaten of vaten/glomeruli of vaten/glomeruli /tubuli (VGT patroon) VGT patroon is meer specifiek voor AIH en bij 80% gericht tegen F-actine F-actine zijn te bepalen middels ELISA of blot (D-tek) Cellijn VSM74 specifiek om anti-f-actine aan te tonen (Euroimmun test) Rattenmaag VSM74 cellijn

19 AIH type 1 Anti-SLA; soluble liver antigen (10-20%; zeer specifiek en soms enige Ab) Ook eerder beschreven als anti-liver pancreas antistoffen Gericht tegen O-phosphoseryl-tRNA-selenocysteine-tRNA-synthetase (SepSecS) Vaak in associatie met anti-ro52 Bepaald met Blot of Elisa Patiënten met alleen anti-sla worden soms ook wel getypeerd als AIH type 3

AIH type 1 P-ANCA; Anti-neutrofiel cytoplasmatische antistoffen (bij 50-90%) Niet specifiek (ook bij PSC en virale hepatitis) Vaak atypisch (p-anna); behoud p-anca op

20 AIH type 1 P-ANCA; Anti-neutrofiel cytoplasmatische antistoffen (bij 50-90%) Niet specifiek (ook bij PSC en virale hepatitis) Vaak atypisch (p-anna); behoud p-anca op formaline glaasjes Gericht tegen een onbekend antigeen (niet MPO) Bepaald d.m.v. immuunfluorescentie op neutrofiele granulocyten Ook bij darmaandoeningen (colitis ulcerosa)

AIH type 2 Anti-LKM-1; liver kidney microsomes (3-4%; soms ook bij chron HCV) Gericht tegen cytochroom P450 (CYP) 2D6 Bepaald met immuunfluorescentie op lever- en nier-weefsels (Proximale tubuli nier

21 AIH type 2 Anti-LKM-1; liver kidney microsomes (3-4%; soms ook bij chron HCV) Gericht tegen cytochroom P450 (CYP) 2D6 Bepaald met immuunfluorescentie op lever- en nier-weefsels (Proximale tubuli nier positief/distale tubuli negatief en een vrij homogene fluorescentie van het cytoplasma van de hepatocyten) Te bevestigen middels ELISA of blot Anti-LKM3 komen ook sporadisch voor bij AIH type 2 patiënten (en ook chronische HCV patiënten) Anti-LC-1; liver cytosol (30% met LKM; 10% single Ab; ook bij chron HCV) Gericht tegen formiminotransferase cyclodeaminase Te bepalen middels blot

22 Aantal verschillende autoantistoffen bij AIH (ANA, SMA, SLA, LKM-1 en p-anca) tw ee 20% drie 4% geen 25% Sensitiviteit Specificiteit een 51% 1 52% 77% 2 15% 96% 3 4% 100% Bakker-Jonges et al, Ned Tijdschr Geneesk, 2006

PBC AMA; anti-mitochondriën antistoffen (bij>90%) of overlap AIH/PBC Gericht tegen E2

immuunfluorescentie op rattennier, ELISA of blot AMA ANA (25-30% AMA neg ) Nucleaire membraan

23 PBC AMA; anti-mitochondriën antistoffen (bij>90%) of overlap AIH/PBC Gericht tegen E2 component van pyruvaat dehydrogenase complex (PDC-E2) Bepaald d.m.v. immuunfluorescentie op rattennier, ELISA of blot AMA ANA (25-30% AMA neg ) Nucleaire membraan poriën (GP210) Multiple-nucleaire-dot (SP100 of PML) (GP210, SP100 en PML bevestigen met blot) Beide geassocieerd met snelle progressie ziekte en slechtere outcome Multiple nucleaire dot Nucleaire membraan poriën NB: Anti-centromeer abs komen ook voor bij PBC zonder SSc, vaak portale hypertensie en slechtere prognose

24 Beschikbare leverblots D-tek blue diver Euroimmun Blotmaster

25 PBC: behandeling Doel behandeling: voorkomen van eindstadium leverziekte en behandelen van syptomen Follow-up d.m.v. surrogaat markers: AF Bilirubine Albumine Trombocyten Transient Elastography (Fibroscan)

PBC: behandeling Ursodeoxycholzuur (Ursochol) 12 15 mg/kg/dag Levenslang Vermindert toxische galzuren in de

26 PBC: behandeling Ursodeoxycholzuur (Ursochol) mg/kg/dag Levenslang Vermindert toxische galzuren in de gal + immunomodulerend effect Zeer gunstig bijwerkingenprofiel ~30% houdt persisterend hoog AF onder Ursochol

27 PBC: alternatieve behandeling Obeticholzuur (Ocaliva ) Significante daling AF vergeleken met placebo Add-on behandeling op Ursochol Bijwerkingen: jeuk, verhoogd cholesterol FDA/EMA approved NL: negatief advies Zorginstituut m.b.t. opname in GVS Prijs: 101,82 per tablet Bezafibraat 31% van de patiënten daling AF vergeleken met placebo (0%) Normaal AF in 67% van de patiënten (vs. 2% placebo) Gunstig bijwerkingenprofiel Reeds geïndiceerd voor hypercholesterolemie Prijs: 0,32 per tablet Nevens et al. N Engl J Med 2016;375:

28 Behandeling AIH Remissie inductie gevolgd door onderhoudsbehandeling Predniso(lo)ne: mg/kg/day & Azathioprine 50 mg/dag 40 mg 35 mg 30 mg 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg Azathioprine 50 mg 5 mg Eindpunt behandeling: ALAT en IgG CPG AIH J Hep 2015

29 AIH: alternatieve behandeling Large international cohort on 2 nd line therapy (n = 201) Overall response MMF vs tacrolimus: 69.4% vs 72.5%, p=0.639 Group 1 (n = 108) Intolerant to PRED/AZA Group 2 (n = 93) Non-response to standard therapy Efe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017

30 Conclusies Autoimmuun leverziekten lastig te diagnosticeren patientengroep Autoantistoffen hebben een belangrijke rol in de diagnose Goed te behandelen ziektenbeelden Beperkte opties voor non-responders op standaard therapie

31 Diagnostisch algoritme AASLD AIH Guideline; Hepatology 2010

Vergelijkbare documenten

Autoimmuun leverziekten

Autoimmuun leverziekten Autoimmuun leverziekten o autoimmuun hepatitis o primaire biliaire cirrose Autoimmuun hepatitis an unresolving, predominantly periportal hepatitis, usually with hypergammaglobulinemia