Cholestatische leverziekten PBC en PSC

Transcriptie

1 Cholestatische leverziekten PBC en PSC Wim Lammers AIOS MDL Albert Schweitzer Ziekenhuis te Dordrecht

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Speakers fee Consultancy Zie hieronder Bedrijfsnamen Zambon Intercept pharmaceuticals

3 Inhoud presentatie Anatomie van de lever en galwegen Wat is gal? Wat is cholestase? Cases Cholestatische leverziekten PBC en PSC

4 LEVER EN GALWEGEN

5 Lever en galwegen Intrahepatische galwegen Extrahepatische galwegen Galblaas Pancreas Google images Duodenum

6 Microscopie galwegen Bloedafvoer: v. hepatica galwegkanalen Hepatocyten Bloedtoevoer: 80%: v. porta 20%: a. hepatica Google images

7 GAL

8 Samenstelling en functie gal Complexe vloeistof Galzouten, cholesterol, phospholipiden en bilirubine Functies gal Excretie van diverse stoffen (b.v. cholesterol) Miecel Faciliteert de intestinale absorptie van lipiden en vet-oplosbare vitamines

9 Synthese van galzouten Hepatocyt CYP7A1 500mg cholesterol per dag BSEP Galweg Primaire galzouten

10 Lever Enterohepatische cyclus 1 2 Hepatocyt CYP7A1 Cholesterol Galzouten Miecel Cholesterol Phospholipiden Galweg Terminale ileum Pellicoro. Aliment Pharmacol Ther 2007, 26 (Suppl 2), Wagner. Journal of Hepatology 2009; 51:

11 Lever Enterohepatische cyclus Hepatocyt CYP7A1 Cholesterol Galzouten 4 3 Terminale ileum Galzouten via bloedbaan Galweg Enterocyt 95% wordt gerecycled 6 10x per dag Pellicoro. Aliment Pharmacol Ther 2007, 26 (Suppl 2), Wagner. Journal of Hepatology 2009; 51:

12 Galzouten zijn schadelijk Primair Secundair UDCA < CA < CDCA < DCA <LCA Hydrofiel Niet-toxisch Hydrofoob Toxisch Galzouten hebben een detergente werking op lipide componenten in de celmembraan Vervolgens wordt er een cascade in gang gezet met apoptose Trauner. Wien Med Wochenschr 2008; 158: Perez. WJG 2009: 1679

13 Trauner. Wien Med Wochenschr 2008, 158: Beuers. Hepatology 2010, 52 (4); Hepatocyt Protectie galwegen Galzouten Miecel Phospholipiden BSEP MDR3 ABCG5/G8 Cholesterol Cholangiocyt HCO 3- AE2 HCO 3 - umbrella

14 CHOLESTASE

15 Wat is cholestase? Probleem met galvorming galuitscheiding Klinisch Moeheid en jeuk Geelzucht Laboratorium Verhoging van galwaarden (gamma-gt, alkalisch fosfatase, bilirubine) Trauner. NEJM 1998, volume 339, number 17,

16 Cholestase en dan? alkalisch fosfatase gamma-gt en/of bilirubine Patiënt met icterus Cholestase Echo abdomen PM cholestase is regelmatig een toevalsbevinding EASL guideline. Journal of hepatology 2009; 51: EASL guideline. Journal of hepatology 2017; 67:

17 Extrahepatische cholestase Cholangiocarcinoom Galstenen Stricturen galwegen EASL guideline. Journal of hepatology 2009; 51: EASL guideline. Journal of hepatology 2017; 67: Pancreas tumor

18 EASL guideline. Journal of hepatology 2009; 51: EASL guideline. Journal of hepatology 2017; 67: Intrahepatische cholestase Virussen Auto-immuun Genetisch Medicijnen

19 Trauner. Wien Med Wochenschr 2008, 158: Beuers. Hepatology 2010, 52 (4); Virussen Auto-immuun Medicijnen genetisch Pathofysiologie cholestase Hepatocyt Galzouten Miecel Phospholipiden NTCP BSEP MDR3 Galzouten via bloedbaan Cholangitis Cholangiocyt Cholangiopathie HCO 3- AE2 HCO 3 - umbrella

20 CHOLESTATISCHE LEVERZIEKTEN CASES

21 Casus 1: man, 63jr In 2005 verwezen i.v.m. lang bestaande levertestafwijkingen. Voorgeschiedenis: brughoektumor (1995), hypertensie (2000), hartinfarct met stentplaatsing (2003) Medicatie: coversyl, metoprolol, aspirine, lipitor (allen al jaren) Intoxicaties: alcohol 1-2 EH per dag Sociaal: getrouwd, 2 kinderen, vader overleden aan leverziekte

22 Lichamelijk onderzoek Niet zieke man, geen icterus, geen leverstigmata L 1.76m, G 100kg (BMI 32) Abdomen: adipeus, geen hepatosplenomegalie

23 (1 ) (4 ) (1 0 ) (1 1 ) (1 ) (4 ) (1 0 ) (1 1 ) L e v e ls L e v e ls C h o le s ta tis c h e b lo e d w a a r d e n g a m m a -G T A lk a lis c h e fo s fa ta s e B iliru b in e T r a n s a m in a s e s A S A T A L A T Trombocyten /L PT-INR 1.1 Antitrombine 0.89 U/mL 0

24 Laboratorium diagnostiek Viraal (oktober 2015): Hepatitis A, B, C negatief CMV, EBV, HIV negatief Overig (oktober 2015): HFE mut282, HFE mut63 en HFE mut65: normaal Auto-immuun (oktober 2015) ANA: negatief Anti-gladspier: negatief Anti-SLA: negatief Anti-LKM-1: negatief Anti-Lnmicrosomen: negatief Anti-mitochondriën: sterk positief (1:640) Anti-M2: positief

25 Aanvullende diagnostiek Echo abdomen (2004): normaal leverparenchym, open vaten met normale flow, geen galstenen, slanke galwegen. Fibroscan (24 november 2005): 35.3 kpa (suggestief voor cirrose). Differentiaal diagnose: levercirrose t.g.v. (N)ASH, dan wel PBC Leverbiopt (24 november 2005): matige ontstekingsactiviteit met minstens ernstige fibrose (F3). Discrete non-purulente cholangitis met aanzet tot granuloomvorming WD PBC, gezien de collaps van het weefsel moet nog worden gedacht aan een AIH overlap.

26 (1 ) (4 ) (1 0 ) (1 1 ) (1 2 ) (3 ) (4 ) (5 ) (9 ) (1 ) (4 ) (1 0 ) (1 1 ) (1 2 ) (3 ) (4 ) (5 ) (9 ) L e v e ls L e v e ls Beloop Conclusie: 63-jr man met levercirrose t.g.v. PBC Start: ursodeoxycholzuur (13-15mg/kg/dag) C h o le s ta tis c h e b lo e d w a a r d e n T r a n s a m in a s e s g a m m a -G T A S A T A lk a lis c h e fo s fa ta s e A L A T B iliru b in e UDCA UDCA

27 Casus 2: man, 21 jaar In 2011 verwezen i.v.m. levertestafwijkingen. Gamma-GT en alkalisch fosfatase >300 en bilirubine normaal Voorgeschiedenis: 12 jarige leeftijd: colitis ulcerosa (pancolitis) Laatste colonoscopie (2011) met milde segmentele colitis Medicatie: Pentasa Anamnese: 3wk: geleden geelzucht, forse jeukklachten, gele ontlasting Gestopt met pentasa en voelt zich nu weer wat beter. Geen geelzucht meer.

28 Diagnostiek Bloedonderzoek: Auto-immuun serologie en virale diagnostiek: negatief. (Er werd geen echo abdomen verricht) MRI scan: Enigszins uitgezette galwegen met lokaal beeld van cholangitis Differentiaal diagnose Toxisch-medicamenteus (Pentasa) Sterke verdenking op PSC

29 Beleid en beloop Voorlopig gestopt houden Mesalazine Start UDCA (13-15mg/kg/dag) In verband met vermoeden op PSC: Jaarlijkse colonoscopie Jaarlijkse echografie 2012: retour naar perifere ziekenhuis

30 Patiënt retour met galwegstenose ERCP 2015: patiënt retour i.v.m. recidiverende galwegstenose. Dominante stenose Endoprothese Dominante stenose ductus hepaticus links w.v. endoprothese Brush stenose: onvoldoende materiaal voor diagnostiek

31 Overige diagnostiek Echo abdomen: 2015: fibroscan: 7.8 kpa, beeld suggestief voor F2 fibrose. 2016: Fibroscan 10.5 kpa, beeld suggestief voor F3 fibrose. 2017: Fibroscan 6.2 kpa, beeld suggestief voor F0F1 fibrose. Colonoscopie: 2013: surveillance: geen afwijkingen 2016: surveillance: geen afwijkingen

32 (4 ) (6 ) (8 ) (1 0 ) (3 ) (1 ) (1 ) (7 ) (8 ) L e v e ls Beloop C h o le s ta tis c h e b lo e d w a a r d e n g a m m a -G T A lk a lis c h e fo s fa ta s e B iliru b in e

33 CHOLESTATISCHE LEVERZIEKTEN PBC EN PSC

34 Hoe vaak komt PBC voor? Hoeveel patiënten met PBC zijn er in Nederland? A B C per inwoners ±17 miljoen inwoners in NL 2244 PBC patiënten D E. > Boonstra. Liver International 2014

35 Hoe vaak komt PSC voor? Hoeveel patiënten met PSC zijn er in Nederland? A B C per inwoners ±17 miljoen inwoners in NL 1020 PSC patiënten D E. > Boonstra. Hepatology 2013

36 Karakteristieke PBC patiënt Wat is een typische PBC patiënt? A. Vrouw van 70 jaar B. Man van 60 jaar C. Vrouw van 50 jaar D. Man van 40 jaar

37 Karakteristieke PSC patiënt Wat is een typische PSC patiënt? A. Vrouw van 70 jaar B. Man van 60 jaar C. Vrouw van 50 jaar D. Man van 40 jaar

38 Karakteristieken PBC 90% vs 10% PSC 35% vs 65% 52 jaar 41 jaar / p / jaar / p Boonstra. J Hep 2012:56; , Molodecky. Hepatology 2011:53;

39 Meest voorkomende klachten Klachten passend bij cholestase EASL guideline. Journal of hepatology 2009; 51:

40 PRIMAIR BILIAIRE CIRROSE CHOLANGITIS (PBC)

41 Diagnostische criteria Chronische cholestase (minstens 6 maanden) Uitsluiten mechanische, virale en andere auto-immuun oorzaken Aanwezigheid van anti-mitochondriale antilichamen (AMA) Leverbiopsie is niet geïndiceerd, tenzij AMA-negatieve patiënten en toch vermoeden PBC Verdenking overlap met auto-immuun hepatitis (AIH) EASL guideline. Journal of hepatology 2009; 51: EASL guideline. Journal of hepatology 2017; 67:

42 Klachtenpresentatie PBC Tegenwoordig groot deel asymptomatisch Beloop bij asymptomatische patiënten Engelse studie, inclusie van 770 PBC patiënten, % 50.7% 71.3% % met klachten 95.1% Tijdlijn 1 jr 5 jr 10 jr 20 jr Figuur 1. Percentage asymptomatische PBC patiënten (n=422) met klachten na verloop van tijd 1 Gut 2004; 53:

43 Pathogenese Immuunsysteem Genetische factoren Omgevingsfactoren Galzouten Tweeling Familie urineweginfectie roken Virussen 60% 5% de pil nagellak Lammers. Thesis: risk stratification in primary biliary cirrhosis.

44 Beloop van de ziekte Behandeling Decompensatie Transplantatie Normale lever Fibrose Cirrose >10jr Hepatocellulair carcinoom (HCC) Overlijden Pellicoro. Nature reviews 2014

45 Behandeling van PBC Anti-fibrotische middelen Anti-virale middelen Immunosuppresiva (azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, MMF, budesonide) Eerste trial met UDCA Eerste Japanse studies fibraten Approval fibraten? Approval UDCA 19 jaar! >2018 Tijdlijn 2016 Approval OCA

46 UDCA - berengal Wat is de relatie tussen beren en UDCA? Beren hebben een hoge concentratie UDCA in hun gal

47 UDCA verbetert de overleving P = RR: 1.92 ( ) Poupon. Gastroenterology 1997; 113:

48 Prognostische betekenis van bloedwaarden 6 Alkalische phosphatase 6 Bilirubine H a z a r d r a tio 4 2 H a z a r d r a tio A L P (x U L N ) v a lu e s a fte r 1 y e a r fo llo w -u p B ili (x U L N ) v a lu e s a fte r 1 y e a r fo llo w -u p alkalisch fosfatase en bilirubine -> transplantatie-vrije overleving Lammers. Gastroenterology 2014; 147:

49 Is er verschil in prognose tussen leeftijden bij presentatie? De transplantatie-vrije overleving voor PBC patiënten is lager dan de overleving voor de algemene bevolking in alle leeftijdscategorieën. Deze verminderde levensverwachting is relatief veel groter bij jonge (<35 jaar) PBC patiënten (relatieve risico 15x) dan bij oudere (>66 jaar) PBC patiënten (relatieve risico 1.5x) Lammers and Cheung. Unpublished data Global PBC Study Group cohort.

50 Is er verschil in prognose tussen mannen en vrouwen? Mannen hebben een lagere levensverwachting dan vrouwen Echter, mannen worden vaak op een latere leeftijd gediagnosticeerd en in een verder gevorderd ziektestadium (zie casus 1) Mannen en vrouwen met een vergelijkbare leeftijd en ziektestadium, hebben eenzelfde overlevingskans. Lammers en Cheung. Unpublished data Global PBC Study Group cohort.

51 Hoe kun je de prognose bepalen? Start 2 e lijns behandeling? Obeticholzuur? Fibraat? -5.0 Hogere waarden geassocieerd met een slechtere uitkomst Transplantatie-vrije overleving is lager in vergelijking met de algemene bevolking Leeftijdsspecifieke grenswaarde 5.0 <45 jaar: jaar: jaar: jaar: jaar: 1.69 Lammers. Gastroenterology 2015; 149 (7):

52 PRIMAIR SCLEROSERENDE CHOLANGITIS (PSC)

53 Diagnostische criteria Chronische cholestase (minstens 6 maanden) Uitsluiten mechanische, virale en andere auto-immuun oorzaken Er zijn geen typische auto-antistoffen (zoals bij PBC) MRCP veranderingen galwegen met multifocale stricturen en segmentele dilatatie Leverbiopsie is niet geïndiceerd, tenzij Vermoeden small duct PSC (normaal cholangiogram) Uitsluiten van overlap syndroom met auto-immuun hepatitis (AIH)

54 Primair scleroserende cholangitis Persisterende, progressieve inflammatie en fibrose MRCP ERCP Lazaridis. NEJM 2016

55 Pathogenese Microbioom Genetische factoren Omgevingsfactoren Immuunsysteem Galzouten Broer/zus PSC patiënt 11x verhoogd risico urineweginfectie Boerderijdieren Lazaridis. NEJM 2016 Minder vis Hamburgers

56 Associatie en complicaties Assocatie Maligniteiten IBD (>70% van PSC pt) Galblaascarcinoom Stricturen Dominante stenose (>50% van PSC pt) Cholangiocarcinoom Levercirrose Varices bloeding Ascites Cholangitis Colorectaal carcinoom HCC Encephalopathie

57 Inflammatoire darmziekten (IBD) >75% colitis ulcerosa Coloscopische bevindingen: pancolitis, rectal sparing, backwash ileïtis Colitis is meestal mild symptomatisch IBD 90-95% PSC 30% Sinakos. Inflammatory Bowel Disease;19:

58 Colorectaal carcinoom 10x hoger risico bij PSC-IBD dan bij IBD alleen Diagnose wordt 20 jaar eerder gesteld dan bij IBD patiënten (39 jaar versus 59 jaar) % 10jr Claessen MM et al. J Hepatology 2009;50: Boonstra. Hepatology 2013; 58:

59 Claessen MM et al. J Hepatology 2009;50: Boonstra. Hepatology 2013; 58: Cholangiocarcinoom Diagnose wordt vaak in eerste 2 jaar gesteld na diagnose PSC Risico 400x hoger dan het risico in de algemene bevolking Matige overleving zonder levertransplantatie 7% 6% 10jr 10jr

60 Galblaascarcinoom >50% van galblaaslaesies betreft carcinoom, ongeacht de grootte. Advies: Jaarlijks: echo abdomen Cholecystectomie bij de aanwezigheid van galblaaspoliepen. EASL guideline. J Hepatology 2009; AASLD guideline. Hepatology 2010.

61 Behandeling Prednison, budesonide, azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, mycofenolzuur, tacrolimus, pentoxifylline, etanercept, infliximab, colchicine, penicillamine en pirfenidon Eerste trial met UDCA 1992 Hoge dosis UDCA (>30mg/kg) 2006 Approval norudca? >2018 More serious adverse events 2017 Eerste norudca trial Phase II EASL guideline. J Hepatology 2009; AASLD guideline. Hepatology Daling alkalisch fosfatase Goed veiligheidsprofiel

62 Beloop van de ziekte Karlsen. Journal of Hepatology 2018

63 Prognose Prognose voor PSC patiënten in de perifere ziekenhuizen (50% is na 21.3 jaar nog in leven) is beter dan in de academie Andere populatie PSC patiënten met meer complicaties jr 21.3 jr Boonstra. Hepatology 2013.

64 Follow-up Colonoscopie (risico op colorectaalcarcinoom) 1x per jaar bij PSC met IBD 1x per 5 jaar bij PSC zonder IBD Echo abdomen (risico op galblaascarcinoom) 1x per jaar Risico op cholangiocarcinoom -> surveillance? Echo abdomen + Ca 19.9: 1x/jaar 2 MRCP: 1x/1-2 jaar 3 AASLD guideline. Hepatology Charatcharoenwitthaya. Hepatology 2008; 3 Ehlken. Current Opinion Gastroenterol 2017

65 Conclusies PBC en PSC zijn zeldzame cholestatische leverziekten PBC kent een langzaam progressief beloop (zonder medicatie) PSC is geassocieerd met IBD en kan worden gecompliceerd door cholangitis en de ontwikkeling van maligniteiten (colon en galwegen) Voor PBC zijn er veel ontwikkelingen op het gebied van behandeling (UDCA, OCA, fibraten) Voor PSC is er een grote noodzaak tot het ontwikkelen van medicijnen die de ziekte remmen, mede gezien het verhoogde risico op maligniteiten.