De#Lever# Dr.#(H.J.)#Eric#Vermeer## specialist#klinische#chemie#

Transcriptie

1 De#Lever# Dr.#(H.J.)#Eric#Vermeer## specialist#klinische#chemie#

2

3 1=rechter leverkwab, 2=linker leverkwab, 3=lobus caudatus, 4=lobus quadratus, 5=leverslagader en poortader, 6=leverlymfklieren, 7=galblaas

4

5

6

7 Functionele*eenheid:*leverkwab* Leverkwab: doorsnede = 1 mm

8 Functies*lever*! Productie*en*excretie*van*gal**! Koolhydraatstofwisseling**! Eiwitstofwisseling**! Vetstofwisseling**! Ontgifting**! Stapeling*van*glycogeen,*vitamine*A,*D*en*B12,*ijzer**! Warmteproductie**! Fagocytose*van*o.a.*bacteriën*en*endotoxinen**! Bloedreservoir**! Productie*van*plasmaJeiwitten,*zoals*antilichamen,* albumine*en*bloedstollingsfactoren**! Secretie*van*IGFJ1*als*respons*op*groeihormoon**! Productie*van*angiotensinogeen**! Excretie*in*de*gal*van*afvalstoffen*en*sporenmetalen**! Productie*van*lymfe**

9 Grondstoffen*! Ongeveer*1,5*liter*bloed*per*minuut*vanuit*de* poortader*! Herkomst:*maag,*darmen,*milt,*alvleesklier*! Grondstoffen*bestaan*derhalve*uit*eiwitten,* vetten,*koolhydraten,*etc*

10 Synthesefabriek**! Eiwitten*van*belang*voor*bloedstolling*! Albumine**! Zuivering*bij*aSraak*oude*erytrocyten*(120* dagen*oud)*door*milt* *bilirubine*wordt* geconjugeerd*(djbil)*en*samen*met*o.a.* cholesterol*via*gal*uitgescheiden*in* duodenum*

11 Belang*van*albumine* Laagmoleculaire eiwitten verdelen zich over de intravasale en interstitiele ruimte, hoogmoleculaire eiwitten beperken zich tot de intravasale ruimte

12 ! Variatie*in*concentratie*plasmaeiwitten* " Snelheid*synthese* " Snelheid*aSraak* " Verdelingsvolume*! Houding:*in*staande*positie*stijgt*concentratie*van*veel* eiwitten*binnen*30*minuten*met*10j20%*! Vnl*albumine*en*immunoglobulines*kunnen*significante* veranderingen*in*concentratie*totaal*eiwit*veroorzaken*! Q:*snelle*stijging?** " altijd*vanwege*verandering*volumeverdeling*(dus* dehydratie)** " geldt*alleen*als*er*geen*eiwitten*i.v.*worden*toegediend*! Q:*snelle*daling?* " Vanwege*verhoogde*capillaire*permeabiliteit*(e.g.*sepsis)*

13 Casus*1*! Pat*met*sepsis*op*de*ICU*! Klinische*chemie* " Albumine*22*g/l * ** " Calcium*1,86*mmol/l*! Q:*wat*vind*je*van*het*albumine?*! Q:*halfwaardetijd*albumine*~20*dagen,*hoe*vaak* monitoren*en*in*welke*situaties?**! Q:*kans*op*oedeemvorming?**! Q:*relatie*met*calcium?**

14 Albumine*! Kwantitatief*voornaamste*plasmaJeiwit**! *35J55*g/l*(liggen:*daling*met*~6*g/l!)*,*66*kD,*ca*0,7mM*! transporteiwit,*binding*van*oa*bilirubine,*hormonen,* medicatie*! voornaamste*factor*cod*(80%)* " **COD*meting*weinig*meerwaarde*!?*Evt.*bij*colloiden* therapie.** Aminozuurpool,*enigszins*maat*voor*(onder)voeding**! (prejalbumine*is*dan*beter*maat,*halfwaardetijd*2*dagen)*

15 Afvalverwerking**! Omzetting*aminozuren*geeft*ammoniak*dat* wordt*omgezet*tot*ureum**! Omzetten*van*geneesmiddelen* " Zetpil:*bloed*uit*endeldarm*gaat*rechtstreeks*naar* het*hart*

16 Cirrotische lever: veel oorzaken (alcoholmisbruik, hepatitis B/C, ijzerstapeling, auto-immuunhepatitis, erfelijke aandoening zoals ziekte van Wilson, etc)

17 Complicaties*bij*cirrose*! Portale*hypertensie* " Intrahepatische*obstructie*door*fibrose*en*noduli*! Ascites* " Vloeistof*in*buikholte*door*beperkte*resorptie* hepatische*lymfe*en*retentie*water/zout*door*nier*! Encefalopathie* " neuropsychiatrisch*! Hepatorenaal*syndroom* " Progressieve*oligurie*en*nierfalen*

18 Leverenzymen:*ALAT*! ALAT:*alanine*aminotransferase*! Functie:*katalyseert*overdracht*van*aminoJgroep* van*ljalanine*naar*ljglutamine*! Ala$+$α&ketoglutaarzuur$ pyruvaat + Glut! Serum*of*plasma* " Stabiliteit*3*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*! Ref*waarde*10J50*U/L*

19 Leverenzymen:*ASAT*! ASAT:*aspartaat*aminotransferase*! Functie:*katalyseert*overdracht*van*aminoJgroep* van*ljaspartaat*naar*ljglutamine*! Asp$+$α&ketoglutaarzuur$ oxaalazijnzuur + Glut! Serum*of*plasma* " Stabiliteit*3*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*! Ref*waarde*5J34*U/L*

20 Concentraties*in*erytrocyten*in* plasma* Analiet( Ratio(erytrocyten/plasma( LDH( 160( ASAT( 67( Kalium( 23( ALAT( 6,7( Magnesium( 1,8( Kreatinine( 1,6( Glucose( 0,82( Ureum( 0,82( Natrium( 0,11( Calcium( 0,10( Richterich Clin Chem 1971

21 Leverenzymen:*γDGT*! γjgt:*gammajglutamyljtransferase*! Functie:*resorptie*van*aminozuren*zowel*in* nieren*als*uit*de*darm*! γ&glutamylcysteineglycine$+$aminozuur$ cysteinylglycine + γ-glutamyl-aminozuur! Serum*of*plasma* " Stabiliteit*1*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*! Ref*waarde*<*50*U/L*,*<*35*U/L *

22 Leverenzymen:*ALP*! ALP:*alkalische*fosfatase*! Functie:*transport*van*een*fosfaatgroep*van*een* donor*naar*een*acceptorjmolecuul*! Optimale*werking:*pH*10*! CoJfactoren:*Mg2+,*Zn2+*! Serum*of*plasma* " Stabiliteit*4*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*! Ref*waarde** " 13J17*jaar:*<*454*U/L*,*<*254*U/L * " >*17*jaar:*<*120*U/L*

23 Bilirubine*metabolisme*

24

25 Kernicterus**! Bilirubine*is* neurotoxisch*! Fototherapie*! Bij*extreme* hyperbilirubinemie* wordt*wisseltransfusie* toegepast*

26 Cholestase* Gal kan niet vanuit de lever in het duodenum komen

27

28 Oorzaken*cholestase*! Abdominale*massa*(e.g.*kanker)*! Galgangatresie*! Galstenen*! Cystic*Fibrosis*! Zwangerschapscholestase*! Autoimmuunziekte:*primaire*biliaire*cirrose*(PBC)*! Primaire*scleroserende*cholangitis*! Sommige*medicijnen*(e.g.*flucloxacilline,* erytromycine)*

29 Zwangerschapscholestase*! Galstuwing*in*laatste* trimester*! Jeuk!*(pruritis),*overal* maar*vaak*op* handpalmen*en* voetzolen*! Na*partus*is*het* probleem*over*! Oorzaak?*! Wel*gevaar*voor*foetus!*

30 Leverparameters*bij* zwangerschapscholestase*! Bepaling*van*leverenzymen*ASAT,*ALAT,*AF,*γGT,* bilirubine* " ASAT*en*ALAT:*N*of* *(vaak*minimaal*1*parameter* verhoogd)* " AF*en*γGT:*N*of* *of* *! Alkalische*fosfatase*moet*gecorrigeerd*worden*voor* de*zwangerschap:*normaal*af*<*125*u/l,*bij* zwangeren*<*200*u/l*! GGT*lijkt*in*75%*van*de*gevallen*verhoogd* " Bilirubine:*N*of* *! *bepaling$van$totale$serumgalzuurconcentratie$is$bij$ vrijwel$alle$patiënten$verhoogd$

31

32 Rol*galzuren*bij*vetabsorptie*

33

34 Galzure*zouten:*diagnostiek*! TSBA*in*serum*of*plasma*is*diagnostisch*van*groot* belang:*bij*normale*zwangerschap*is*tsba*in*bloed*gelijk* aan*die*van*gezonde*nietjzwangeren* " Wel*relatieve*toename*cholzuur*en*afname* chenodeoxyj*en*deoxycholzuur*! Betreft*een*verzameling*aan*serumgalzuren*waarvan* sommige*meer*toxisch*zijn*dan*andere* " Lithocholzuur*is*een*monohydroxy*cholzuur*en*lijkt* toxischer*ter*zijn*dan*de*andere*galzure*zouten*! Een*TSBA*>*12*umol/l*is*verhoogd*

35 30 25 Totaal serumgalzuren (umol/l) normaal ICP

36 Icterus**

37 Acute* hepatitis* Chronische* hepatitis* Cirrose* Cholestase* Leverkanker* Infiltraties* Bilirubine* ASAT/* ALAT/GGT* ALP* Albumine* N/ * N/ * N/ * / * N* N* * / * N/ * * N/ * N/ * N/ * N* N/ * * * N* N/ * N/ * N* N/ * N/ * GammaJ globulines* N* * * N* N* N* PTJINR* N/ * N/ * N/ * N/ * N* N*

38

39 Casus*2*! Theo,*13Jjarige*jongen,*wordt*door*zijn* moeder*meegenomen*naar*de*huisarts*! Klachten* " temp,*enkele*dagen*38,5*c* " Spierpijn*zonder*aanwijsbare*oorzaak*! LO* " Koorts* " icterie*

40 Casus*2*(vervolg)*! Bloedbeeld:* " Geen*afwijkingen,*reti s*normaal*! Chemie:*! Albumine * *45 *(36J47)*! ALAT * *30 *(10J40)*! TBIL * *60 *(2J17)*! GGT * *35 *(10J55)*! ALP * *180 *(40J125)*! Urinescreening:*! Urobilinogeen*normaal,*bili*neg* *

41 Casus*2*(vervolg)*! Vijf*dagen*later*is*Theo*helemaal*opgeknapt.* De*koorts*is*verdwenen*evenals*de*icterie*! Lab*! TBIL * *30 *(2J17)*! ALP * *175 *(40J125)*! Reti s * *normaal*! Bloedbeeld *normaal*! Hoe*is*een*en*ander*te*verklaren??*

42 Syndroom*van*Gilbert*! Erfelijke*afwijking*! Autosomaal*dominante*overerving*! 2J3%*van*de*mannen*! Meestal*asymptomatisch*met*milde* verhoging*van*dbil*! Onschuldig.*Vaak*uitgelokt*door:*algehele* malaise,*vermoeidheid,*abdominale*klachten* " Beperkte*energieJintake*geeft*verdubbeling*TBIL**! TBIL*tot*maximaal*50*umol/l*

43 ! UDPJglucuronyltransferase*multi*gen*familie*! CriglerJNajjar*syndroom*is*zeldzaam*(1*op*miljoen):*geen* of*iets*conjugatieactiviteit*(tbil*>*400*umol/l)*zodat*bij* neonaten*hersenbeschadiging*kan*optreden*

44 Casus*3*! Miranda*een*20Jjarige*studente*voelde*zich* wat*grieperig,*verloor*haar*eetlust,w*as* misselijk*en*had*pijn*rechts*onder*de*onderste* ribbenboog*! LO*! Lever*net*wat*palpabel*en*gevoelig,*verder* g.b*! Na*enkele*dagen*werd*zij*icterisch,*haar*urine* werd*donker*en*de*ontlasting*lichter*

45 Casus*3*(vervolg)*! Lab*! Plasma * *bij*binnenkomst * *na*1*week*! TBIL * *38 * * * *230*! Albumine* *40 * * * *38*! ASAT * *450 * * * *365*! ALP * *70 * * * *150*! GGT * *60 * * * *135*! Urine*! Bilirubine * *+ * * * *+*! Urobilinogeen *+ * * * *J*

46 Casus*3*(slot)*! Eerste*resultaten*zijn*karakteristiek*voor*een*vroege* hepatitis*! Verhoogde*transaminases*geven*aan*dat*er* levercelschade*is,*vervolgens*stijgt*bili*en*wordt*de* patiënt*icterisch* " Hoge*bili*en*urobili*in*bloed*zorgt*voor*verschijnen*van* deze*stoffen*in*urine*! ASAT*daalt*na*week:*grootste*celschade*is*dan*achter*de* rug,*een*matige*stijging*van*alp*in*deze*fase*is*niet* ongewoon*! Bij*hepatitis*bestaat*bili*uit*zowel*geconjugeerde*bili*als* ongeconjugeerde*bili*! Verkleurde*ontlasting*wijst*op*verminderde*excretie*in* darmlumen*

47 Acute virale hepatitis U/L ALP GGT ASAT ALAT weken na start geelzucht

48 Casus*4*! Heer*R.*van*B.*vertolker*van*het*Nederlandse* levenslied*werd*na*een*optreden*binnengebracht*op* de*seh*! Zijn*enigszins*corpulente*begeleiders*wisten*te* melden*dat*de*zanger*veel*bloed*had*opgegeven*! LO*! Duidelijk*palpabele*lever*! Gastroscopie:*talrijke*oesofagale*varices*! Advies:*geen*alcohol*meer*gebruiken*

49

50 Casus*4*(slot)*! Na*krap*een*jaar*vond*heropname*plaats*! Patiënt*was*icterisch*en*had*een*verminderd* bewustzijn*! Lab*! Albumine*25*g/l*! Bilirubine *300*umol/l*! ALP * *315*U/l*! ASAT * *134*U/l*! GGT * *300*U/l*! Welke*test*zou*je*nog*willen*toevoegen*om*de* leversynthesecapaciteit*te*beoordelen?**

51 Alcoholische hepatitis U/L ALP GGT ASAT ALAT weken na start geelzucht

52 Casus*5*! Man,*69*jaar*komt*op*SEH*met*flinke*buikpijn* aan*rechterkant*bovenbuik*! Hij*heeft*bewgingsdrang,*kan*niet*meer*rustig* op*zijn*stoel*zitten*! Pijn*op*de*rug*en*in*de*borst,*uitstralend*naar* de*arm*! Wat*wil*je*weten?**

53

54 Obstructie icterus U/L ALP GGT ASAT ALAT weken na start geelzucht

55 Casus*6**! Op*de*medische*autorisatielijst*vallen*mij*de* volgende*combinatie*van*uitslagen*op:*! Man,*geb*1962*! GGT *80*(<*50*U/l)*! ALAT *45*(<*41*U/l)*! ALP *normaal*! ASAT *normaal*! Waar*denk*ik*aan?*

56 Casus*6*(vervolg)*! Chronische*hepatitis?*Nee*want*dan*ALAT/ ASAT*>*GGT*! Alcohol?*Dat*zou*goed*kunnen,*MCV* overigens*normaal*! IJzerstapeling?*Nee*ferritine*en* ijzerverzadiging*zijn*niet*verhoogd** " Verdenking*alcohol*is*weer*wat*minder*! Ik*zou*graag*willen*weten*of*de*man* overgewicht*heeft*of*diabetes**

57 Casus*6*(slot)*! Mijn*tekst:*! Cave$niet&alcoholische$steato&hepatitis$bij$ metabool$syndroom.$typisch$patroon$hierbij$is$ verhoogd$ggt/alat,$triglyceriden,$urinezuur$ en$ferritine,$laag$hdl&chol,$al$dan$niet$in$ combinatie$met$diabetes$mellitus.$alcohol$kan$ dit$beeld$verergeren.$! Advies:$overweeg$echo$lever$

58

59 TranssudaatDexsudaat*! Totaal*eiwit*! Exsudaat*>*30*g/l*of*ratio*t.o.v.*serum*>*0,5*! LD*! Exsudaat*>*0,7*x*bovengrens*ref.*waarde*of*ratio* t.o.v.*serum*>*0,6*! Cholesterol**! Exsudaat*>1,3*mmol/l*

60 Casus*7*! 62Jjarige*man,*opname*vanwege*een*gedecompenseerde* levercirrose*met*portale*hypertensie*! LO:*bolle*gespannen*buik*met*oedemateus*onderbeen*! Echo*en*CT:*ascitesvocht*! Ascitesvocht*is*gepuncteerd*en*naar*het*laboratorium* gestuurd:* " LD * *682*U/l* * *(serum:*397*u/l)* " Albumine *<*10*g/l* * *(serum:*16*g/l)* " Totaal*eiwit *20*g/l* " Leukocyten* *1,9*x*10 E 9/l*! Lab:* past$bij$transsudaat *! Patholoog:* licht$troebel,$geel$vocht$met$microscopisch$ hemorragisch$celrijk$materiaal,$vnl$granulocyten *

61 SerumDascitesDalbuminegradient*(SAAG)*! Probleem:*studies*tonen*aan*dat*geinfecteerde*of* maligne*ascitesvochten*vaak*eiwitconcentratie*<*25*g/l* hebben*en*omgekeerd *! 2*vragen*van*belang*voor*de*behandelaar*! 1)*is*de*ascites*een*gevolg*van*portale*hypertensie?*! 2)*is*de*vloeistof*geïnfecteerd?*! SAAG*kan*goed*helpen*bij*deze*vragen*! Gradient* *11*g/l*past*bij*portale*hypertensie*! Gradient*<*11*g/l*past*bij*oorzaken*anders*dan*portale* hypertensie*

62 Infectie*ascites*! Vraag*van*behandelaar:*is*het*ascitesvocht* geïnfecteerd?*! Spontane*bacteriële*peritonitis*(SBP)*is*meest* voorkomende*infectie*bij*patiënten*met*een* levercirrose*(tot*33%...)*! Geeft*hoge*sterfte!*! Oorzaak:*bacteriën*verplaatsen*zich*vanuit* darm*naar*ascites*via*lymfeklieren*en/of* bloedbaan*

63 Afkapgrens: indien polymorfonucleaire granulocyten groter of gelijk aan 250 * 106/l bestaat er een onmiddellijke behandelindicatie

64 Ten*slotte:*overzicht*veel* voorkomende*leveraandoeningen*! Hepatitis* " Acuut**! Viraal*(hepatitis*A,B,C,D,E,*CMV,*EBV)*! Alcohol*! Geneesmiddelen* " Chronisch**! Alcohol*! Chronische*virale*infectie*! Geneesmiddelen*! AutoJimmuunziekte*(AIH,*PBC,*PSC,*APC)*

65 Vervolg*overzicht*veel* voorkomende*leveraandoeningen*! Levercirrose* " Chronisch*alcoholgebruik* " Hepatitis* " AutoJimmuunziekte*(primaire*biliaire*cirrose)* " IJzerstapeling*(hemochromatose)* " Koperstapeling*(ziekte*van*Wilson)*! Galstuwing* " Galsteen* " Tumor* " Ontsteking*(lever,*pancreas)*