Invloed van de vethoeveelheid in TPV op leverfalen bij patiënten met darmfalen

Transcriptie

1 Invloed van de vethoeveelheid in TPV op leverfalen bij patiënten met darmfalen Academisch Medisch Centrum Datum: Docent: M. van der Werf Examinator: L. Stanic Jovic Opdrachtgever: Academisch Medisch Centrum TPV& darmfalenteam Opleiding: Hogeschool van Amsterdam Bachelor Voeding en Diëtetiek Namen student: Camilla van Gulyk Madelien van der Linden Studentnummers:

2 Invloed van de vethoeveelheid in TPV op leverfalen bij patiënten met darmfalen. Camilla van Gulyk & Madelien van der Linden Docentbegeleider: Miriam van der Werf Praktijkbegeleider: Cora Jonkers 1

3 Voorwoord Voor u ligt de bachelorscriptie Invloed van de vethoeveelheid in TPV op levercomplicaties bij patiënten met darmfalen, geschreven door Camilla van Gulyk en Madelien van der Linden. Dit onderzoek is uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum onder begeleiding van het TPV & darmfalenteam. Dit onderzoek is in samenwerking met de Hogeschool van Amsterdam tot stand gebracht. Het doel van deze afstudeeropdracht is om bestaande patiëntgegevens van patiënten met darmfalen, onder behandeling bij het darmfalenteam in het AMC, in kaart te brengen. Om deze gegevens in kaart te kunnen brengen is er een database gemaakt en zijn de gegevens aan de hand van literatuurstudies en dataverwerking bestudeerd. Wij willen hierbij onze begeleiders Miriam van der Werf en Cora Jonkers ontzettend bedanken voor de fijne samenwerking, de inzet, tijd en enthousiasme die we de afgelopen tijd hebben ervaren. Mede dankzij onze begeleiders hebben wij ons afstudeerproject met veel plezier doorlopen. Ook willen wij het AMC bedanken voor het vertrouwen en de mogelijkheid om deze bijzondere opdracht uit te voeren. Wij hopen dat wij met onze gegevens nieuwe inzichten hebben gecreëerd en zo een stukje kunnen bij dragen aan het onderzoek naar leverproblematiek bij patiënten met darmfalen en TPV. Camilla van Gulyk, Madelien van der Linden 2

4 Samenvatting Inleiding: Indien de darm van een patiënt niet tot nauwelijks in staat is om voldoende macro- en micronutriënten, vocht en elektrolyten te absorberen, is de patiënt voor een (on)bepaalde periode afhankelijk van intraveneuze suppletie van voedingsstoffen. Langdurig (>2 weken) gebruik van parenterale voeding heeft bij 40%-60% van de kinderen en 15%-40% van de volwassenen leverfalen (IFALD) als gevolg. Uit onderzoek blijkt dat een hoge dosering (1/g/kg/dag) intraveneuze sojavetemulsie is geassocieerd met een significant verhoogd risico op de ontwikkeling van IFALD. In de Espen guidelines wordt geadviseerd om bij IFALD tijdelijk de vetemulsie uit de TPV te halen en de energietoevoer te compenseren met glucose. Echter mist deze richtlijn onderbouwing op basis van eerder uitgevoerde onderzoeken en literatuur. Doel: Aan de hand van de resultaten van het literatuur- en retrospectiefcohortonderzoek wordt er antwoord gegeven op de hoofdvraag; Wat is de invloed van de hoeveelheid vet in de parenterale voeding op de leverfunctie van patiënten met darmfalen type 2 en 3 in het AMC? Methode: Het onderzoek bestaat uit een literatuur- en retrospectiefcohortonderzoek. De doelgroep bestaat uit volwassen patiënten met darmfalen type 2 en 3 met TPV, onder behandeling in het AMC bij het TPV & darmfalenteam. Aan de hand van het literatuuronderzoek is er informatie verzameld voor het beantwoorden van de deelvragen en inzicht te krijgen in welke informatie bekend is of nog mist om het effect van de vethoeveelheid in de TPV op de leverfunctie bij patiënten met darmfalen type 2 en 3 te beschrijven. Voor het retrospectiefcohortonderzoek is dataresearch gedaan. Aan de hand van dit overzicht zijn de resultaten beschreven en is er voor de hoofdvraag een Mann-Whitneytoets uitgevoerd om het verschil tussen patiënten met een hoge en lage vettoediening intraveneus vet en de bilirubinewaarde in het bloed te testen. Resultaten: Er zijn verschillende leverziekten, medicatie en aandoeningen van invloed op de leverfunctie. Om een uitspraak te kunnen doen over de invloed van de vethoeveelheid in de TPV op de bilirubinewaarde dient met deze factoren rekening gehouden te worden. Evenals de maximale bovengrens van >1g/kg/dag, de TPV-duur en het soort intraveneuze vet. In totaal waren er 137 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria waarvan 51 patiënten gediagnosticeerd zijn met type 2 darmfalen en 86 patiënten met type 3 darmfalen. Van de 137 patiënten zijn er 32 patiënten (23%) met een verhoogde bilirubine-waarde (>20 μmol/l). Bij 8 patiënten (25%) van de 32 patiënten met een verhoogd bilirubinewaarde wordt er te veel vet toegediend. Bij 13 patiënten (41%) van de 32 patiënten, met een hoge bilirubinewaarde, is het vet uit de TPV verwijderd waarvan bij 8 patiënten (62%) de bilirubinewaarde gedaald is. Volgens de Mann-Whitneytoets blijkt dat de patiënten met een hoge vettoediening (Mdn=1,10, IQR=0,19) en een lage vettoediening (Mdn=0,53, IQR=0,56) niet significant verschilden in bilirubinewaarde (U=1440, z=-0,49, p=0,62). Conclusie: Er is geen significant verschil aangetoond tussen de hoge- en lage intraveneuze vettoediening in de parenterale voeding en de bilirubinewaarde. Echter is er wel een daling in bilirubinewaarde te zien bij 62% van de patiënten na verwijdering of aanpassing van de TPV. Door de tegenstrijdige resultaten en het ontbreken van informatie in de literatuur is meer onderzoek vereist. 3

5 4

6 Inhoudsopgave Voorwoord 2 Samenvatting 3 Begrippenlijst 6 Afkortingenlijst 6 Inleiding 7 Methode 9 Onderzoeksmethode 9 Literatuuronderzoek 9 Kwaliteit 10 Retrospectief cohortonderzoek 10 Doelgroep 10 Dataverzameling 11 Data-analyse 13 Resultaten 14 Literatuuronderzoek 14 Kwantitatief onderzoek 17 Discussie 20 Conclusie 22 Aanbevelingen 23 Literatuurlijst 24 Bijlage 1: literatuurtabel 26 Bijlage 2: Leverwaarden 28 5

7 Begrippenlijst Aminomix Cholestase Cirrose Elektrolyten Fytosterolen Intraveneus Levernecrose Lymfebaan Macronutriënten Micronutriënten Olimel SMOFkabiven Steatosis hepatis Synthese Toxisch Parenterale voeding met een samenstelling van koolhydraten en eiwitten Obstructie in de galwegen Onomkeerbaar proces van de omzetting van levercellen in littekenweefsel Zouten die in het lichaam zijn opgelost in het bloed Plantaardige sterolen (vetachtige stoffen) afkomstig uit de plantaardige celwand In de bloedbaan Afsterven van levercellen Vaten die lymfe en stoffen die door het lichaam afgevoerd worden die niet in het bloed mogen of kunnen komen Voedingsstoffen die het lichaam in grote mate aanwezig zijn in voeding; koolhydraten, vet en eiwitten Voedingsstoffen die het lichaam in kleine mate aanwezig zijn in voeding; vitaminen en spoorelementen Parenterale voeding met een samenstelling van koolhydraten, vetten en eiwitten Parenterale voeding met een samenstelling van koolhydraten, vetten en eiwitten Leververvetting Opbouw van een stof tot een andere vorm Giftigheid van een stof Afkortingenlijst AF ALAT ASAT BMI GT IFALD IKR NSAID PBC PNALD PSC RCT SD TPV Alklische fosfatase Alanine-Amino-Transferase Asparaat-Amino-Transferase Body mass index Gamma glutamyltransferase Intestinal failure associated liver disease Interkwartielrange Non-steroidal anti-inflammatory drugs, ofwel niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen Primaire biliaire cirrose Parenteral nutrition associated liver disease Primaire scleroserende cholangitis Randomized controlled trial onderzoek Standaarddeviatie Totaal parenterale voeding 6

8 Inleiding Het Academisch Medisch Centrum (AMC) is gevestigd te Amsterdam en is een van de acht universitaire medische centra in Nederland. In het AMC wordt veel wetenschappelijk onderzoek verricht, patiënten behandeld en onderwijs gegeven (1). In het AMC is een gespecialiseerd darmfalenteam werkzaam voor de behandeling van chronisch en acuut darmfalen bij kinderen en volwassenen die langdurig afhankelijk zijn van parenterale voeding. Het team bestaat uit verschillende specialisten die zich inzetten voor patiënten met darmfalen met als doel bij te dragen aan de onafhankelijkheid van de patiënt. De diëtisten van het darmfalenteam begeleiden de patiënten met darmfalen met totaal en gedeeltelijke parenterale voeding (TPV) om een klinisch stabiele situatie te creëren (2). Bij parenterale voeding wordt de voeding intraveneus toegediend buiten het spijsverteringskanaal om. Darmfalen wordt gedefinieerd als de vermindering van de darmwerking tot onder het minimum om voldoende macro- en micronutriënten, vocht en elektrolyten te absorberen. Hierdoor wordt de patiënt voor een (on)bepaalde periode afhankelijk van intraveneuze suppletie van voedingsstoffen om de gezondheid te behouden of te verbeteren (3). Hierin wordt onderscheid gemaakt in drie typen darmfalen. Bij type 1 darmfalen spreken we van patiënten die een korte periode afhankelijk zijn van TPV waarbij begeleiding door een gespecialiseerd darmfalenteam niet noodzakelijk is (2). We spreken van type 2 darmfalen indien zij minimaal 1 maand afhankelijk zijn van parenterale voeding. Type 3 patiënten zijn chronisch afhankelijk van intraveneuze suppletie. Langdurig gebruik van parenterale voeding kan leiden tot complicaties. Deze complicaties zijn onder andere gerelateerd aan de intraveneuze toegangsweg van de parenterale voeding. De meest voorkomende complicaties als gevolg van de intraveneuze toegangsweg zijn infecties, trombose, dislocatie en functionele problemen van katheter (4). Ook zijn er metabole complicaties die bij langdurig gebruik van parenterale voeding kunnen optreden, zoals electrolytenstoornissen, nierfunctiestoornissen, osteoporose en leverfalen (5). Door de directe toediening van alle voedingsstoffen in de bloedbaan wordt de lever belast. Dit uit zich in stijging van leverparameters zoals Asparaat-Amino-Transferase (ASAT), Alanine-Amino-Transferase (ALAT), bilirubine totaal, Gamma glutamyltransferase (GT) en alkalisch fosfatase (AF). ALAT en ASAT zijn enzymen die voornamelijk voorkomen in levercellen. Als de levercellen beschadigd zijn komen deze enzymen in de bloedbaan terecht, wat wijst op een beschadiging van de lever (6). Gamma GT en Alkalische-fosfatase zijn ook leverenzymen en kunnen bij een verhoogde concentratie in het bloed wijzen op een leveraandoening (6). Bilirubine wordt in de lever omgezet in een vorm die oplosbaar wordt in water (7). De lever scheidt de bilirubine uit via de galwegen, waarna deze het lichaam verlaat met de ontlasting. Bij parenterale voeding wordt er door de intraveneuze toediening de vetemulsie, zonder gebruik te maken van de lymfebaan, direct naar de lever getransporteerd. Dit kan complicaties veroorzaken indien er sprake is van verstoring van de leverfunctie. De niet-gebruikelijke vorm van vetzuren kan niet door de lever worden gesynthetiseerd wat problemen geeft in de verwerking van de vetemulsie. Dit resulteert in hoge bilirubinewaarde, en is een maat voor de aanwezigheid van cholestase wat alleen voorkomt bij galwegproblematiek of door het toedienen van intraveneus vet (8). Indien er sprake is van levercomplicaties als gevolg van parenterale voeding en de bilirubine waarde in het bloed hoger is dan 20umol/l, spreken we van intestinal failure associated liver disease (IFALD) (9). Uit onderzoek blijkt dat IFALD een veelvoorkomend probleem is bij patiënten met darmfalen die afhankelijk zijn van parenterale voeding. Zi-Wei-Xu (2012) beschrijft dat 40%-60% van de kinderen en 15%-40% van de volwassenen met langdurige parenterale voeding (> 2 weken) leverfalen ontwikkelen (10). Dit is een aanzienlijk groot aantal, wat vraagt om nader onderzoek en informatie naar het ontstaan, de behandeling en het voorkomen van IFALD. In de literatuur wordt gesproken over zowel IFALD als PNALD (parenteral nutrition associated liver disease). Een belangrijk onderscheid tussen deze termen is dat de oorzaken van IFALD niet alleen beperkt zijn tot parenterale voeding, zoals bij PNALD, maar er rekening wordt gehouden met meerdere bijdragende factoren (11). 7

9 Zo wordt er bijvoorbeeld rekening gehouden met patiënt gerelateerde risicofactoren (bloedvergiftiging, vroeggeboorte, andere leverziekten, cholestase, bacteriële overgroei en de verminderde levercirculatie), tekort aan voedingsstoffen (van eiwitten, essentiële vetzuren en aminozuren; carnitine, choline en taurine), gebrek aan enterale voeding en de toxiciteit van bepaalde voedingsnutriënten (glucose, lipiden, fytosterolen, magnesium en aluminium) (12). In de Espen guidelines wordt geadviseerd om bij IFALD, tijdelijk de vetemulsie uit de TPV te halen en de energietoevoer te compenseren met glucose (13). Deze richtlijn wordt op dit moment toegepast in het Academisch Medisch Centrum als behandeling van IFALD. Dit is echter een expert opinion waarbij onderbouwing, op basis van eerder uitgevoerde onderzoeken en literatuur, van deze richtlijn mist. Het soort intraveneus toegediende vet kan van invloed zijn op het ontstaan van IFALD. Tot begin van deze eeuw werd er voornamelijk voor parenterale toediening vet in de vorm van een 10 of 20% vetemulsie op basis van sojaolie gebruikt. Onderzoek laat zien dat vervanging van intraveneuze sojaolie door visolie in de parenterale voeding, gedurende 24 weken bij kinderen van twee weken tot achttien jaar, een gunstig effect heeft op IFALD (9). Een hoge dosering (1g/kg/dag) intraveneuze sojavetemulsie is geassocieerd met een significant verhoogd risico op de ontwikkeling van IFALD. Om deze reden adviseert de ESPEN-richtlijn niet meer dan 1g/kg/dag intraveneuze sojaolie toe te dienen (14). Nader onderzoek zal moeten uitwijzen of dit ook voor volwassenen geldt. Naast het soort vet kan dus ook de hoeveelheid vet van invloed zijn op het ontstaan van IFALD. Daarbij moet worden meegenomen dat ook eventuele verontreinigingen in de vetemulsie, fytosterolen, de lever kunnen irriteren. Deze fytosterolen zijn aanwezig in plantaardige vetemulsies en zijn afkomstig uit de celwand (10). Een laatste oorzaak van leverfunctiestoornis kan een te hoge energietoevoer (>40kcal/kg) zijn. Het advies is om kcal/kg/dag toe te dienen (15). Indien de energietoevoer hoger is dan deze aanbevolen hoeveelheid, kunnen er leverfunctiestoornissen optreden. Om de oorzaken van IFALD te achterhalen en een onderbouwde behandelmethode te ontwikkelen moet uitgebreid onderzoek worden uitgevoerd. In dit onderzoek zal beschreven worden wat de invloed is van de intraveneuze vettoediening op het ontstaan van verhoogde bilirubinewaarden in het bloed bij type 2 en 3 darmfalen patiënten. De onderzoeksvraag die hieruit is ontstaan luidt: Wat is de invloed van de hoeveelheid vet in de parenterale voeding op de leverfunctie van patiënten met darmfalen type 2 en 3 in het AMC? De volgende deelvragen zullen beantwoord worden aan de hand van literatuuronderzoek: Welke leverziekten kunnen de leverwaarden beïnvloeden? Welke medicatie kan mogelijk van invloed zijn op de leverfunctie? Welke aandoeningen kunnen mogelijk van invloed zijn op de leverfunctie? Wat is er bekend in de literatuur over het effect van de vethoeveelheid in de parenterale voeding op de leverfunctie? De volgende deelvragen zullen beantwoord worden aan de hand van kwantitatief onderzoek: Bij hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde van boven de 20, wordt er ook een te hoge toediening van vet geconstateerd? Is er een significant verband tussen de intraveneuze vettoediening en de bilirubinewaarde in het bloed? Wat is het effect van de vetverwijdering in de TPV op de bilirubine waarde in het bloed, bij een bilirubinewaarde hoger dan 20 μmol/l? Hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde hoger dan 20 μmol/l, gebruikt ook medicatie? Bij hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde hoger dan 20 μmol/l, komen ook andere aandoeningen voor? 8

10 Methode Onderzoeksmethode Het onderzoek betreft een literatuuronderzoek en retrospectief cohortonderzoek. Het retrospectief cohortonderzoek is een explorerend onderzoek welke kwantitatief van aard is. Het onderzoek schetst een beeld van de huidige situatie en is gericht op het beschrijven van een mogelijke relatie tussen de vethoeveelheid in de TPV en het effect op de leverfunctie bij patiënten met darmfalen type 2 en 3. Literatuuronderzoek Het literatuuronderzoek is toegepast om in kaart te brengen welke informatie bekend is en welke nog mist over het effect van de vethoeveelheid in de TPV op de leverfunctie bij patiënten met darmfalen type 2 en 3. Er is gezocht naar achtergrondinformatie over het onderwerp en informatie voor de beantwoording van de deelvragen van het literatuuronderzoek. Voor het verzamelen van de informatie zijn zowel wetenschappelijke artikelen als websites, richtlijnen en boeken gebruikt. Zowel Nederlands- als Engelstalige bronnen zijn gebruikt. Via Google is gezocht naar relevante websites en richtlijnen. Voorbeelden van gebruikte bronnen zijn: Maag lever darm stichting, Nederlands Huisartsen Genootschap, de website van het Academisch Medisch Centrum en de richtlijnen Acuut leverfalen en Acute boekje van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Voor het gebruik van boeken is gezocht in de databank Springerlink, aan de hand van de zoektermen die zijn genoteerd in tabel 1. Gebruikte boeken zijn Cijfers spreken en Leerboek chirurgie. Voor het verzamelen van informatie uit artikelen is de digitale bibliotheek van de Hogeschool van Amsterdam geraadpleegd. Door middel van zoektermen is er strategisch gezocht in de databanken Pubmed, Springerlink en ScienceDirect. In elke van deze databanken zijn dezelfde zoektermen toegepast. In tabel 1 staan de onderwerpen benoemd waarover informatie is opgezocht met zoektermen die zijn toegepast om tot de informatie te komen. De zoektermen zijn gecombineerd met de woorden AND en OR om relevante bronnen te vinden. Het totaalaantal hits zijn bij elke zoekpoging gefilterd op free full text. Ook is er gezocht bij de referenties in de gevonden bronnen. Tabel 1. Onderwerpen en gebruikte zoektermen Methoden Zoektermen Aantal hits Labwaarden van leverfunctietest Medicatie die invloed heeft op de leverfunctie Aandoeningen die invloed hebben op de leverfunctie TPV, vet en bilirubinewaarde Invloed van enterale voeding ("laboratories" OR "laboratories" OR "laboratory") AND values AND "liver" AND ("physiology" OR "function") ("pharmaceutical preparations" OR ("pharmaceutical" AND "preparations") OR "medication") AND influence AND ("liver" AND ("physiology" OR "function") "disease" AND influence AND "liver" AND ("physiology" OR "function") ("parenteral nutrition, total" OR ("parenteral" AND "nutrition AND "total") OR "total parenteral nutrition" OR ("total" AND "parenteral" AND "nutrition")) AND lipid" OR lipids OR fat AND bilirubin) ("enteral nutrition" OR ("enteral" AND "nutrition") AND "liver" AND ("physiology" OR "function ) 231 hits 11 hits 90 hits 22 hits 245 hits De gebruikte literatuur voor het onderzoek is weergegeven in een literatuurtabel. Hierin zijn de belangrijkste conclusies en eigenschappen van de artikelen samengevat. In de tabel staat de titel benoemd, de naam van de auteur, het jaar van publicatie, het soort onderzoek, de patiëntenpopulatie, de ondernomen interventie, de belangrijkste conclusies en een follow-up indien dit van toepassing was op het onderzoek. 9

11 Kwaliteit De literatuur die is verzameld, is beoordeeld op de kwaliteit aan de hand van het type bron waarin de literatuur gevonden is, de relevantie en hoe recent de bron is (19). De relevantie van de literatuur is in eerste instantie beoordeeld aan de hand van de titel en de abstract. Hierbij is gelet op de context waarin zoektermen waren gebruikt en de aansluiting hiervan op dit onderzoek. Daarna is de inhoud van de bron bekeken en is de aansluiting op dit onderzoek opnieuw beoordeeld en gezocht naar relevante tekst. Bij wetenschappelijke artikelen hangt de relevantie voornamelijk af van de doelgroep, de interventie van het onderzoek en het niveau van bewijskracht. De kwaliteit van de gebruikte artikelen wordt gewaarborgd door deze te beoordelen op het niveau van bewijskracht aan de hand van de level of evidence van het artikel. In dit onderzoek zijn alleen artikelen gebruikt met een level of evidence van B of hoger. Dit betreft onder andere systematic reviews, randomized controlled trials (RCT s) en cohortonderzoek. Er is gestreefd naar het gebruik van wetenschappelijke artikelen en naslagwerken die gepubliceerd staan in vakinhoudelijke tijdschriften en databanken. Ook zijn er alleen bronnen gebruikt die zijn gepubliceerd vanaf het jaar Om de kwaliteit van het literatuuronderzoek te vergroten was het zoeken naar relevante bronnen en informatie onafhankelijk uitgevoerd. Tevens zijn de verzamelde bronnen onafhankelijk gelezen, waarna ze gezamenlijk beoordeeld zijn en in overleg eventueel geïncludeerd werden. Hierdoor werd de kans groter dat alle relevante bronnen voor dit onderzoek werden gelezen. Retrospectief cohortonderzoek Doelgroep De doelgroep betreft patiënten met darmfalen type 2 en 3 uit het AMC die TPV krijgen en bekend zijn bij het TPV & darmfalenteam. In het onderzoek zijn alleen deze patiënten meegenomen, omdat leverfalen vaak te zien is bij langdurig gebruik van TPV (18). In dit onderzoek zijn alleen patiënten geïncludeerd die in de periode van september 2015 tot maart 2017 onder behandeling waren of dit tot op heden nog zijn. De classificering van de typen darmfalen wordt alleen gebruikt voor volwassenen. Dit betekent dat in dit onderzoek alleen patiënten vanaf 18 jaar hebben deelgenomen. In het onderzoek zijn zowel de patiënten met een normale bilirubinewaarde (<20 μmol/l) als een hoge bilirubinewaarde (>20 μmol/l) meegenomen. In tabel 2 staan de in- en exclusiecriteria voor de doelgroep van het onderzoek benoemd. Tabel 2. In- en exclusiecriteria Inclusiecriteria Type 2 en 3 darmfalen Gebruik van TPV > 18 jaar Behandeling tussen september 2015 en maart 2017 Exclusiecriteria Type 1 darmfalen Geen gebruik van TPV < 18 jaar Behandeling vóór september

12 Dataverzameling In Excel is een overzicht gemaakt waarin alle verzamelde variabelen staan vermeld. Per patiënt zijn deze variabelen opgezocht in de patiëntendossiers. De dataverzameling is nauwkeurig uitgevoerd door deze bij de eerste patiënten gezamenlijk uit te voeren, waardoor werd voorkomen dat de dataverzameling door beiden anders werd uitgevoerd. Om te garanderen dat alle gegevens juist waren overgenomen in Excel werden de gegevens na elke patiënt nogmaals gecontroleerd. In tabel 3 staan alle variabelen benoemd die zijn meegenomen tijdens het onderzoek. Tabel 3. Variabelen met bijbehorende eenheden Variabele Eenheid Referentiewaarde Geslacht Man/vrouw Volgens notitie in patiëntendossier Leeftijd In jaren Exacte leeftijd van patiënt op het moment van dataverzameling Gewicht In kilogram (kg) Gewicht van patiënt op het moment van verzamelde bilirubinewaarde BMI In kg/m 2 Berekende BMI o.b.v. gewicht en lengte op het moment van verzamelde bilirubinewaarde Type darmfalen Type 2 / type 3 Indeling type door polikliniek TPV en darmfalen Soort TPV SMOFkabiven / Aminomix / Olimel TPV op het moment van dataverzameling Totaal aantal calorieën Calorieën Berekend uit het TPV recept van moment van verzamelde bilirubinewaarde Hoeveelheid intraveneus vet In Grammen (g) / week Berekend uit het TPV recept van moment van verzamelde bilirubinewaarde Soort vet Olijf / soja / vis / middellange triglyceriden Uit het soort TPV op het moment van verzamelde bilirubinewaarde Galwegobstructie Wel/niet Vermelding in diagnoselijst en notities van de arts Medicatie Wel/ niet gebruik van antibiotica, predinsolon, NSAID s (diclovenac, naproxen en ibuprofen) Vermelding in medicatielijst op het moment van verzamelde bilirubinewaarde Albumine Gram/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; g/l CRP-waarde Mg/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; < 10 mg/l Leukocyten x10^9/l Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; 4,0 10,0 x 10^9 /L Gamma-GT U/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; man: 0-60 U/L, vrouw: 0-40 U/L ALAT U/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; man: <45 U/L, vrouw: <35 U/L ASAT U/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; 0-40 U/L Alkalische fosfatase U/liter Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; U/L Bilirubine μmol/l Labwaarden op moment van verzameling bilirubinewaarde in vergelijking met normaalwaarde; < 20 μmol/l Hepatitis Ja/nee Vermelding in diagnoselijst Cirrose Ja/nee Vermelding in diagnoselijst Alcoholgebruik Ja/nee Vermelding in diagnoselijst Bilirubine na verandering TPV μmol/l Eerste controle labwaarden na hoge bilirubinewaarde en eventuele aanpassing van TPV recept Vet uit TPV gehaald Ja/nee Volgens recept TPV in notitie in het patiëntendossier na het moment van een hoge bilirubinewaarde Galblaas aanwezig Ja/nee Van vermelding in diagnoselijst Orale intake Ja/nee Volgens vermelding in diëtistische notities op het moment van verzamelde bilirubinewaarde 11

13 De hoeveelheid intraveneus vet is meegenomen om te kunnen constateren of er op het moment van een hoge bilirubinewaarde sprake was van een eventuele te hoge intraveneuze vettoediening (>1g/kg/dag) (14). Hierin kan het soort intraveneus vet echter ook een rol spelen. Het totaal aantal calorieën is om dezelfde reden meegenomen in het onderzoek (max. 40 kcal/kg/dag) (15). Galwegobstructie, ook wel cholestase genoemd, komt vaak voor bij patiënten met IFALD. Dit zorgt voor problemen in de verwerking van de vetemulsie in de TPV en beïnvloed mogelijk de bilirubinewaarde. Medicatie kan mogelijk ook van invloed zijn op de leverwaarden. Voor dit onderzoek was dit afgebakend tot de meest gebruikte medicatie bij patiënten met darmfalen type 2 en 3 met IFALD. De medicatie die meegenomen is in het onderzoek waren diverse antibiotica, prednisolon en NSAID s (diclovenac, naproxen en ibuprofen), indien deze op het moment van een te hoge bilirubinewaarde werden gebruikt door de patiënt (20). De albuminewaarde is meegenomen om te beoordelen of er eventuele leveraandoeningen aanwezig waren bij de patiënt, omdat een laag albuminegehalte een aanwijzing kan zijn voor mogelijke leveraandoeningen. De normaalwaarde voor albumine bij volwassenen van g/l is toegepast (21). De aanwezigheid van een infectie is meegenomen om te kunnen constateren of er op het moment van een hoge bilirubinewaarde sprake was van een infectie, die mogelijk invloed heeft gehad op de bilirubinewaarde in het bloed. Een mogelijke infectie is geconstateerd aan de hand van de CRP-waarde (C-reactief proteïne) en de leukocyten. Indien deze bloedwaarden boven de normaalwaarden waren, was er sprake van een infectie. De normaalwaarden van de totaalaantal leukocyten is tussen de 4,0 en de 10,0 x10 9 per liter bloed. De CRP-waarde diende onder de 10 mg per liter te zijn (22). Naast bilirubine zijn ook de overige leverwaarden, ASAT, ALAT, Gamma GT en Alkalische fosfatase meegenomen in het onderzoek, omdat deze de aanwezigheid van mogelijke leveraandoeningen kunnen aantonen. Een beschrijving van deze leverwaarden staat in bijlage 2. Deze leverwaarden zijn in het AMC bij elke poliklinische afspraak en indien nodig, vaker gecontroleerd. Hepatitis, cirrose en cholestase zijn leverziekten die mogelijk invloed kunnen hebben op de leverfunctie en de bilirubinewaarde in het bloed. Indien in de patiëntendossiers de door een arts vastgestelde diagnose, cholestase, hepatitis en/of cirrose waren genoemd, is dit meegenomen in de dataverzameling. Indien er sprake is van langdurig alcoholgebruik kan de leverwaarde, Gamma-GT, verhoogd zijn (6). Als in het dossier stond aangegeven dat een patiënt alcohol gebruikte (vanaf 1 consumptie per dag) en/of een alcoholverslaving heeft gehad, werd dit genoteerd. Om een uitspraak te kunnen doen over het effect op de bilirubinewaarde na de vetverwijdering uit de TPV diende de bilirubinewaarde voor- en na deze behandeling genoteerd te worden. In een apart Excelbestand zijn alleen de patiënten meegenomen met een hoge bilirubinewaarde meegenomen eventuele aanpassingen in de TPV toediening. Hierin werd genoteerd of het een man of een vrouw was, welke bilirubinewaarde de eerste meting stond genoteerd, welke verandering van TPV is doorgevoerd, de bilirubinewaarde na de verandering van TPV (of indien geen verandering, de eerstvolgende bilirubine meting) en tot slot of de bilirubinewaarde gedaald, gelijk of gestegen was. Indien de galblaas verwijderd is kan dit problemen opleveren in de vetvertering, waardoor dit in het onderzoek is meegenomen. Ook waren sommige patiënten niet volledig afhankelijk van TPV en hadden zij tevens orale intake. Om een juiste conclusie te kunnen trekken was het belangrijk dit per patiënt te vermelden. 12

14 Data-analyse Allereerst is de patiëntengroep in kaart gebracht. Vervolgens zijn de data voor het onderzoek geanalyseerd. In dit onderzoek was de vethoeveelheid (in g/kg/dag) de onafhankelijke variabele en was de bilirubinewaarde de afhankelijke variabele (17). Er is in aantallen en percentages beschreven hoeveel patiënten een normale waarde (<20 μmol/l) en hoeveel er een hoge bilirubinewaarde (>20 μmol/l) hadden. Er is beschreven hoeveel procent van de patiënten wel of niet te veel vet toegediend kregen via de TPV. Dit onderscheid is gemaakt op basis van de hoeveelheid vet in de TPV in grammen per kg lichaamsgewicht, namelijk <1 g vet/kg of >1 g vet/kg. Hierbij werd een vettoediening van >1 g vet/kg/dag als te veel gezien (14). Vervolgens is alleen de patiëntengroep met een bilirubinewaarde >20 μmol/l meegenomen voor verdere analyse. Van deze groep is met behulp van aantallen en percentages beschreven bij hoeveel patiënten de vetemulsie toediening gestaakt is, door omzetting van de TPV naar bijvoorbeeld een vetvrije variant zoals Aminomix. Vervolgens is onderzocht bij hoeveel van de patiënten waarbij het vet uit de TPV was verwijderd, de bilirubinewaarde daalde. Dit is weergegeven in aantallen en percentages. De daling van de bilirubinewaarde is weergegeven met een gemiddelde en spreidingsmaat. Om te kunnen beoordelen of de externe factoren (zie tabel 3) die zijn meegenomen in het onderzoek van invloed zijn op de leverfunctie, is de aanwezigheid van de externe factoren bij patiënten met een hoge bilirubinewaarde (>20 μmol/l) beschreven. Om een uitspraak te kunnen doen over het verschil tussen de bilirubinewaardes bij een hoge en lage intraveneuze vettoediening, is deze getest in SPSS. Met behulp van de Shapiro-Wilk is getest of de bilirubinewaarde en intraveneuze vettoediening normaal verdeeld zijn. Bijbehorende hypothesen zijn: H0: de bilirubinewaarde en vettoediening is normaal verdeeld; H1: de bilirubinewaarde en vettoediening is niet normaal verdeeld. Aangezien de bilirubinewaarde en de vettoediening niet normaal verdeeld zijn (Shapiro-Wilk test, P < 0,01), is met behulp van de Mann-Whitneytoets getest of er een correlatie is tussen de twee onafhankelijke groepen (vettoediening <1,0 g/kg/dag en vettoediening >1,0 g/kg/dag) en de bilirubinewaarden. Bijbehorende hypothesen zijn: H0: Er is geen significant verschil tussen de hoge- en lage intraveneuze vettoediening in g/kg/dag en de bilirubinewaarden in het bloed; H1: Er is een significant verschil tussen de hoge- en lage intraveneuze vettoediening in g/kg/dag en de bilirubinewaarden in het bloed. 13

15 Resultaten Literatuuronderzoek In bijlage 1 Literatuurtabel staat het overzicht waarin de gebruikte wetenschappelijke artikelen met de belangrijkste conclusies zijn benoemd, die zijn toegepast bij het beantwoorden van de hoofd- en deelvragen. In afbeelding 1 staat in een organigram de aangegeven hoe de beoordeling bij de in- en exclusie van artikelen is verlopen. Hierbij is het zoeken van artikelen over de invloed van enterale voeding op de leverfunctie als voorbeeld genomen. Aantal gevonden artikelen (N= 245) Artikelen meegenomen na beoordeling titel en/of abstract (N= 10) Artikelen geëxcludeerd na beoordeling titel en/of abstract (N= 235) Artikelen geincludeerd na beoordeling inhoud (N= 1) Artikelen geëxcludeerd na beoordeling inhoud (N= 9) Afbeelding 1 Welke leverziekten kunnen de leverwaarden beïnvloeden? Er zijn een aantal leveraandoeningen die ervoor zorgen dat de werking van de lever minder tot onvoldoende werkt. De belangrijkste leveraandoeningen zijn: Acute hepatitis (t.g.v. medicatie of virussen) Acute hepatitis is een ontsteking van de lever wat enkele dagen tot weken kan duren. Er zijn een aantal oorzaken die acute hepatitis kunnen veroorzaken. Acute hepatitis wordt het meest veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik, medicatie of virussen (23). Indien er hepatitis ontstaat door een virus spreken we van hepatitis B of C, waarbij hepatitis C in de meeste gevallen chronisch wordt. Virale hepatitis A en E worden niet chronisch (24). Chronische hepatitis (t.g.v. chronisch alcoholmisbruik, medicatie of virussen) Bij acute hepatitis is er sprake van een ontsteking van de lever (langer dan zes maanden). De langdurige ontsteking van de lever kan resulteren in levercirrose waardoor de lever minder goed kan functioneren. Om hepatitis vast te stellen wordt er gekeken naar bepaalde antistoffen, antigenen en DNA of RNA in het bloed. De leverwaarden ALAT, ASAT en gamma-gt zijn meestal verhoogd (25). Cholestatische leverziekten (aandoeningen aan de galwegen, PBC, PSC) Bij cholestatische leverziekten spreken we van een aandoening aan de galwegen. Hierin wordt onderscheid gemaakt in primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis (PSC). Bij PBC zijn de kleine galwegen in de lever chronisch ontstoken waardoor chronische cholestase of galstuwing ontstaat. Hierdoor zal het alkalisch-fosfatase en de gamma-gt verhoogd kunnen zijn. Dit geldt ook voor PSC, een chronische afwijking waarbij de galwegen chronisch zijn ontstoken waardoor op de lange termijn levercirrose kan ontstaan (24). Leververvetting (steatosis hepatis) Leververvetting kan worden veroorzaakt door verschillende factoren zoals chronisch alcoholmisbruik, overvoeding, een te hoog gewicht, het metaboolsyndroom bij mensen met diabetes, ondervoeding, medicijngebruik, chronische darmontstekingen zwangerschap en parenterale voeding. Bij leververvetting is er vaak sprake van een (licht) verhoogde gamma-gt (26). Erfelijke ziekten (ziekte van Wilson hemochromatose) De ziekte van Wilson is een zeldzame, erfelijke leverziekte waarbij er sprake is van stapeling van koper in de lever. Het evenwicht tussen de opname en uitscheiding van koper is verstoord. Door de ziekte van Wilson kan geelzucht, hepatitis, bloedarmoede en soms levercirrose ontstaan. 14

16 Hierdoor kunnen de leverwaarden afwijkend zijn. Ook hemochromatose is een erfelijke ziekte waarbij sprake is van ijzerstapeling in de lever wat kan leiden tot levercirrose. In het eindstadium van levercirrose wordt vaak een levertransplantatie uitgevoerd (24). Levertumoren Levertumoren in de lever kunnen ontstaan door levercirrose ten gevolge van chronische actieve hepatitis B of C, alcoholische levercirrose of door hemochromatose. De tumoren in de lever kunnen zorgen voor leverfunctiestoornissen waardoor verschillende leverwaarden afwijken (24). Welke medicatie kan mogelijk van invloed zijn op de leverfunctie? Het ontstaan van acuut leverfalen kan verschillende oorzaken hebben. De twee meest voorkomende oorzaken zijn toxische en medicamenteuze oorzaken. Medicamenten kunnen door een direct toxisch effect op de lever of een idiosyncratische reactie, levernecrose veroorzaken (20). In een onderzoek van het Erasmus MC is gekeken naar de oorzaak van acuut leverfalen bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen in de afgelopen 23 jaar. Van de patiënten waarbij dit aangetoond kon worden was bij 12% patiënten het gebruik van paracetamol de oorzaak van de acute leverfalen. Bij 15% van de patiënten waren andere medicamenten de oorzaak van de leverfalen (23). Door o.a. vasten en het gebruik van alcohol wordt de toxische drempel van medicatie verlaagd, waardoor het gebruik van medicatie mogelijk eerder schade kan geven aan de lever. Bij een hoge dosering paracetamol kunnen levercellen vervallen, wat aanleiding geeft tot leverfalen (23). Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb beschikt over een database waarin alle 80 geneesmiddelen staan geregistreerd die leverfalen als bijwerking hebben. Dit betreft onder andere paracetamol, INH, halothaan, NSAID s, diverse antibiotica (amoxicilline, isoniazide, sulfonamiden, ketoconazol, ofloxacine), anti-epileptica, antihypertensiva, antimycotica (itraconazol en terbinafine) en statines (20). Welke aandoeningen kunnen mogelijk van invloed zijn op de leverfunctie? Naast de aanwezigheid van leverziekten en het gebruik van medicatie kan de leverfunctie ook beïnvloed worden door overige factoren. De volgende aandoeningen kunnen mogelijk invloed hebben op de leverfunctie: Alcohol Een langdurige periode van alcoholmisbruik kan levercelschade als gevolg hebben, doordat er alcoholische steatosis hepatis ontstaat. Deze leververvetting is omkeerbaar wanneer het gebruik van alcohol verminderd of gestaakt wordt. Indien alcoholmisbruik aanwezig blijft, kan dit leiden tot alcoholische hepatitis, levercirrose en een levercelcarcinoom. Alcoholische leververvetting kan een stijging van het enzym ALAT in het bloed veroorzaken (27). Drugs en andere geneesmiddelen Naast de verschillende soorten medicatie die invloed kunnen hebben op de leverfunctie, kunnen ook andere soorten geneesmiddelen de leverfunctie beïnvloeden. Dit betreft vitamine A, het kruid zilverkaars en het gebruik van drugs. Drugs worden door de lever afgebroken en uitgescheden door de nieren. Bij dit proces ontstaan giftige stoffen. O.a. het gebruik van XTC leidt in enkele gevallen tot acuut leverfalen. Zo kunnen bij overmatig gebruik van drugs levercellen afsterven en mogelijk leverziekten als geelzucht, hepatitis en levercirrose ontstaan. In combinatie met alcohol en speed neemt het risico op een afname van de leverfunctie toe (28). Galwegobstructie Galwegstenosen, ofwel vernauwingen in de galwegen, uiten zich vaak in cholestatische leverfunctiestoornissen. Dit is te zien aan verhoogde leverwaarden in het bloed van de enzymen alkalische fosfatase, gamma-gt en bilirubine (29). 15

17 Wat is er bekend in de literatuur over het effect van de vethoeveelheid in de parenterale voeding op de leverfunctie? Uit meerdere onderzoeken (4,5,8) blijkt dat totaal parenterale voeding invloed heeft op het ontstaan van levercomplicaties zoals IFALD. Om deze reden is er een bovengrens opgesteld voor de hoeveelheid vet in de TPV van maximaal 1 gram vet per kilogram lichaamsgewicht. Verder wordt er in onderzoeken vooral gesproken over het soort vet wat van invloed is op het ontstaan van IFALD. Uit onderzoek (9) is gebleken dat vervanging van intraveneuze sojavetemulsie door visolie een gunstig effect heeft op het ontstaan van IFALD. Hieruit blijkt dat het soort vet invloed heeft op het ontstaan van IFALD. In 2009 is onderzoek gedaan naar het effect van een limiet van de intraveneuze vettoediening van 1 g/kg/dag bij kinderen die een operatie moeten ondergaan op de incidentie van PNALD. De patiënten van het onderzoek kregen langdurig ( 2 weken) een sojavetemulsie toegediend. De resultaten zijn vergeleken met de gegevens die beschikbaar waren uit voorgaand onderzoek, waarbij de patiënten een vetemulsie van 2-3 g/kg/dag toegediend kregen via de parenterale voeding. Het is gebleken dat de incidentie van PNALD significant verlaagd is bij de patiënten die een maximale intraveneuze vettoediening hadden, vergeleken met de patiënten die een hogere vettoediening hadden (22% en 43%). Eveneens is er een significante daling te zien in de mate van hyperbilirubinemie die vaak terug te zien is bij patiënten met een langdurig gebruik van parenterale voeding (30). 16

18 Kwantitatief onderzoek Algemene gegevens De patiënten lijst van patiënten met darmfalen type 2 bestond uit 86 patiënten waarvan er 35 niet voldeden aan de inclusiecriteria. De patiënten met darmfalen type 3 bestond totaal uit 128 patiënten waarvan er 42 niet voldeden aan de inclusiecriteria. De patiënten die niet voldeden aan de inclusiecriteria hadden geen TPV, of TPV gestart voor september 2015 waarvan de te onderzoeken gegevens niet bekend waren. Totaal zijn er 137 patiënten die wel voldeden aan de inclusiecriteria. In afbeelding 2 is dit in een organigram weergegeven. Totaal aantal patiënten darmfalen type 2& 3 (N= 215) Afbeelding 2 Patiënten geïncludeerd (N=137) Patiënten geëxcludeerd (N=78) Patiënten met darmfalen type 2 (N=51) Patiënten met darmfalen type 3 (N=86) Patiënten met darmfalen type 2 (N=35) Patiënten met darmfalen type 3 (N=42) In tabel 5 zijn alle kenmerken van de patiënten met darmfalen type 2 en 3 die we hebben meegenomen in het onderzoek, weergegeven. Van de leeftijd is de range en het gemiddelde weergegeven. Voor het gewicht en de BMI is de mediaan en de interkwartielrange (IQR) berekend. Bij de patiënten met darmfalen type 2 en type 3 is er een verdeling aangegeven in geslacht. Het gemiddelde van het aantal calorieën, milliliter en vet in de TPV is per week berekend. Tabel 5. Kenmerken patiënten met darmfalen type 2&3 Totaal Patiënten met darmfalen type 2 Patiënten met darmfalen type 3 Aantal patiënten: Totaal (N=137) Man (N=25) Vrouw (N=26) Man (N=25) Vrouw (N=61) Percentages Leeftijd in jaren (range) (gem, SD) (14,8) (12,9) (17,6) (11,8) (14,8) Gewicht in kg (mediaan) (IQR) , , ,2 BMI in kg/m 2 (mediaan) (IQR) 25,5 6,3 24,8 5 22,4 7,3 22,5 2,6 22,6 6,1 Totaal aantal kcal (gem, SD) 1399 (520) 1599 (439) 1549 (407,8) 1301 (750,1) 1461 (467,2) Totaal aantal ml TPV (gem, SD) 1436 (507) 1491 (403) 1446 (374,2) 1160 (676,9) 1343 (444,2) Hoeveelheid vet in g (gem, SD) 43,1 (25,2) 54,4 (22) 44,4 (22,4) 41,2 (27,8) 38,6 (25,1) Hoeveelheid vet in g/kg/dag 0,65 (0,41) 0,74 (0,34) 0,71 (0,42) 0,58 (0,41) 0,63 (0,42) (gem, SD) Galwegobstructie aanwezig 12 (9%) 2 (2%) 1 (1%) 2 (2%) 7 (5%) Galwegobstructie (nee) 123 (91%) 23 (17%) 26 (19%) 21 (15%) 53 (39%) Medicatie (Nee) 122 (91%) 22 (16%) 23 (17%) 20 (15%) 57 (42%) Medicatie (ja) 14 (9%) 3 (2%) 4 (3%) 4 (3%) 3 (2%) Bilirubine hoog 32 (23%) 7 (5%) 6 (4%) 7 (5%) 12 (9%) Hepatitis aanwezig 1 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1%) 0 (0%) Cirrose aanwezig 1 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1%) 0 (0%) Alcoholgebruik 11 (8%) 4 (3%) 0 (0%) 6 (4%) 1 (1%) Bilirubine gedaald * 16 (12%) 4 (3%) 4 (3%) 4 (3%) 4 (3%) Vet uit TPV 32 (23%) 7 (5%) 5 (4%) 6 (4%) 14 (9%) Galblaas afwezig 19 (14%) 1 (1%) 5 (4%) 6 (4%) 7 (5%) Orale intake 119 (87%) 21 (15%) 20 (15%) 24 (18%) 54 (39%) * Hierbij gaat het om de meting die is gedaan nadat de bilirubine-waarde >20 umol/l was. 17

19 Percentage patënten met hoge bilirubine-waarde Wat is de invloed van de hoeveelheid vet in de parenterale voeding op de leverfunctie van patiënten met darmfalen type 2 en 3 in het AMC? Volgens de Shapiro-Wilk test is de bilirubinewaarde niet normaal verdeeld (P < 0,01). De H1 hypothese wordt aangenomen. Dit geldt ook voor de vettoediening (P < 0,01). Daarom is er gekozen om deze variabelen te toetsen aan de hand van een non-parametrische toets. Uit de resultaten bleek dat de patiënten met een hoge vettoediening (Mdn=1,10, IQR= 0,19) en een lage vettoediening (Mdn=0,53, IQR=0,56) niet significant verschilden in bilirubinewaarde (U=1440, z=-0,49, p=0,62). Dit is berekend aan de hand van de Mann Whitney U test. Bij hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde van boven de 20, wordt er ook een te hoge toediening van vet geconstateerd? In totaal zijn er 137 patiënten met darmfalen type 2 en 3 meegenomen in het onderzoek. Daarvan hebben er 32 patiënten een verhoogde bilirubine-waarde (>20 μmol/l). Van deze 32 patiënten wordt er bij 8 patiënten (25%) meer dan 1g/kg/dag aan vet toegediend via de TPV. De te hoge vettoediening bij deze patiënten varieert tussen de 1,0g/kg/dag - 1,67 g/kg/dag. In afbeelding 3 wordt dit in een staafdiagram weergegeven voor patiënten met darmfalen type 2, patiënten met darmfalen type 3 en beide groepen. Bij 75% van de patiënten wordt er dus wel rekening gehouden met de maximale toegestane hoeveelheid vet. In verhouding komt een te hoge vettoediening vaker voor bij de patiënten met darmfalen type 3 (16%) dan bij patiënten met darmfalen type 2 (39%). Percentages patiënten met darmfalen met hoge bili (>20 μmol/l) en hoge vettoediening (>1g/kg/dag) 100,0% 100,0% 50,0% 25,0% 59,4% 40,6% 15,6% 9,4% 0,0% Totaal aantal patiënten Patiënten met darmfalen type 2 Patiënten met darmfalen type 3 Verhoogde bilirubine-waarde vet toediening>1g/kg/dag Afbeelding 3 Wat is het effect van de vetverwijdering in de TPV op de bilirubine waarde in het bloed, bij een bilirubinewaarde hoger dan 20 μmol/l? Van de 32 patiënten met darmfalen kregen 8 patiënten (25%) op het moment van de hoge bilirubinewaarde geen vet toegediend via de TPV. Bij 2 van de patiënten (6%) die al een vetvrije TPV kregen toegediend, is de bilirubinewaarde na verloop van tijd gedaald. Bij 6 van de patiënten (19%) is de bilirubinewaarde na de verhoogde bilirubinemeting van >20umol/l niet meer gemeten. Bij 13 patiënten (41%) is het vet uit de TPV verwijderd na het meten van een hoge bilirubinewaarde in het bloed. Van deze groep is bij 3 patiënten (23%) onbekend wat de bilirubinewaarde in het bloed is na verwijdering van het vet uit de TPV. Bij 8 patiënten (62%) is de bilirubinewaarde gedaald, waarvan bij 5 patiënten (38%) deze gedaald is tot <20 μmol/l. De gemiddelde daling van de bilirubinewaarde is 13,6 μmol/l (8,5). Bij 2 patiënten (15%) is de bilirubinewaarde gestegen na verwijdering van het vet uit de TPV. Eén van deze patiënten maakte op het moment van de hoge bilirubinewaarden gebruik van prednisolon. De andere patiënt had op dat moment een galwegobstructie. Tevens is bij beiden de galblaas afwezig. Bij 11 patiënten (34%) met een hoge bilirubinewaarde is het vet niet verwijderd uit de TPV. Hiervan is bij 6 patiënten (55%) de bilirubinewaarde gedaald. 18

20 Hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde hoger dan 20 μmol/l, gebruikt ook medicatie? Van de 32 patiënten met een verhoogde bilirubine waarde is er 1 (3,1%) vrouwelijke patiënt die op dat moment ook medicatie gebruikt. Het gaat bij deze patiënt om prednisolon. Bij deze patiënt is de bilirubinewaarde gestegen na verwijdering van vet uit de TPV. Bij hoeveel procent van de patiënten met een bilirubine-waarde hoger dan 20 μmol/l, komen ook andere aandoeningen voor? Van de totaal 32 patiënten met een bilirubine waarde >20 μmol/l is er bij 12 patiënten (38%) galwegobstructie geconstateerd. Bij 1 patiënt (3%) is alcoholische hepatitis geconstateerd en bij 1 patiënt (3%) cirrose. Totaal zijn er 11 patiënten (34%) waarbij genoteerd stond dat zij alcohol gebruiken of in het verleden hebben gebruikt. Tabel 6. Aandoeningen bij patiënten met darmfalen type 2&3 Totaal Type 2 Type 3 Aantal patiënten met een bilirubinewaarde > 20 μmol/l Galwegobstructie Hepatitis Cirrose Alcoholgebruik VAN TOTAAL AANTAL PATIËNTEN MET EEN BILIRUBINE- WAARDE >20 UMOL/L Alcholgebruik 34% Geen aandoeningen 22% Hepatitis 3% Cirrose 3% Galwegobstructie 38% Afbeelding 4 19

21 Discussie Uit het onderzoek blijkt dat er 32 patiënten een hoge (>20umol/l) bilirubinewaarde hebben, waarvan 8 patiënten (25%) met een hoge vettoediening (>1g/kg/dag). Tevens blijkt dat bij 62% van de patiënten met een hoge bilirubinewaarde een daling te zien is in de bilirubinewaarde na verwijdering van het vet uit de TPV. Echter is er geen significant verschil aangetoond in de bilirubinewaarde tussen de patiënten met een lage en een hoge intraveneuze vettoediening (P = 0,624). Dit laatste resultaat staat in discussie met de verwachting van het onderzoek en de huidige richtlijn uit de Espen guidelines, van een tijdelijke vetverwijdering uit de TPV bij patiënten met een verhoogde bilirubinewaarde (>20 μmol/l). Uit dit onderzoek blijkt dat er veel variabelen van invloed zijn op het aantonen van het significante verschil in bilirubinewaarde en een hoge- en lage intraveneuze vettoediening. Een van de variabelen is de richtlijn van de toediening van maximaal 1g/kg/dag intraveneuze sojavetemulsie, wat wordt geadviseerd door de Espen guidelines, om het risico op het ontwikkelen van IFALD te verkleinen bij kinderen (14). De verwachting voorgaande van het onderzoek was dat er bij volwassenen ook een significant verschil aangetoond zou worden tussen de hoge- en lage intraveneuze vettoediening en de bilirubinewaarde. Echter blijkt uit de data-analyse dat er ook patiënten voorkomen met een lage intraveneuze vettoediening en een hoge bilirubinewaarde. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het gemiddelde intraveneus vet per patiënt per week is genoteerd, het gebruik van medicatie of de aanwezigheid van andere aandoeningen die hierop van invloed kunnen zijn. In het onderzoek zijn patiënten meegenomen die een combinatie van TPV krijgen. Dit betreft bijvoorbeeld combinaties van twee soorten parenterale voeding die beiden een andere calorie- en vethoeveelheid hebben. De verschillende soorten TPV worden meestal om de dag aangeboden, wat betekent dat de toediening van de hoeveelheid intraveneus vet verschilt. In het onderzoek is het gemiddelde intraveneus vet per week per patiënt berekend. Dit kan betekenen dat een patiënt met een relatief laag gemiddelde wel de maximale hoeveelheid van 1g/kg/dag intraveneus vet op één of meerdere dagen kan overschrijden. Mogelijk dat deze overschrijding zorgt voor belasting van de lever wat de bilirubinewaarde beïnvloed. Ook de duur en de eventuele eerdere toediening van TPV is niet meegenomen in het onderzoek. Dit is per patiënt erg verschillend en ook lastig te herleiden uit de patiëntendossiers. Uit onderzoek van Zi-Wei-Xu (2012) blijkt dat de tijdsduur en de mogelijke eerdere toediening van TPV zorgt voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van IFALD (10). In het onderzoek is meegenomen of de patiënten op het moment van de gemeten bilirubinewaarde wel of geen orale intake hadden. Echter is hiermee niet bekend wat de orale intake was en hoeveel vet de patiënten via orale voeding binnen hebben gekregen. Een casestudy van Christian Hvas (2016) laat zien dat een patiënt met een short bowel, waarvoor TPV wordt toegediend, hoge ALAT, Alkalisch Fosfatase en bilirubinewaarden in het bloed heeft. Om de afhankelijkheid van de TPV af te kunnen bouwen, kreeg de patiënt gedeeltelijke sondevoeding aangeboden. Uit de studie blijkt dat het geven van gedeeltelijke sondevoeding en het afbouwen van TPV naar <50% van de energiebehoefte, een daling van leverwaarden geeft tot binnen de normaalwaarden (31). Deze studie laat zien dat orale intake een positieve invloed kan hebben op de leverfunctie bij het gebruik van TPV. Om deze reden is het belangrijk om de mate van de orale intake mee te nemen bij vervolgonderzoek. Gedurende de dataverzameling is opgemerkt dat enkele variabelen bij een deel van de patiënten niet zijn genoteerd. Dit betreft de lengte van de patiënt en de bilirubinewaarde na een te hoog gemeten bilirubinewaarde. Deze waarden zijn niet meegenomen in het onderzoek indien deze niet vermeld stonden in de patiëntendossiers. Verder speelt de omvang van de doelgroep mee als discussiepunt. Er zijn 32 patiënten meegenomen in het onderzoek, waarvan er bij 9 patiënten geen 2 e bilirubinemeting gedaan is. Dit betekent dat er bij deze patiënten geen uitspraak gedaan kan worden over de invloed van de aanpassing van de TPV na een bilirubinewaarde van boven de 20 μmol/l. De conclusie is gebaseerd op een relatief klein aantal ten opzichte van de totale groep. Dit kan de betrouwbaarheid van de resultaten beïnvloeden. 20