Autoimmuun leverziekten

Autoimmuun leverziekten o autoimmuun hepatitis o primaire biliaire cirrose

Autoimmuun hepatitis an unresolving, predominantly periportal hepatitis, usually with hypergammaglobulinemia and tissue autoantibodies, which is responsive to immunosuppressive therapy in most cases International Autoimmune Hepatitis Group, 1995

AiH Klinisch Voornamelijk bij vrouwen [v:m 3.6:1] Insidieus begin - Asymptomatisch (10-20%) Letargie (vermoeid), malaise, anorexie, abdominale pijn, huidrash (acneïform), artralgie, myalgie, oligomenorrhee (frequent) K.O.: hepatomegalie, splenomegalie, ascites, perifeer oedeem Geelzucht (50%) Cirrose (30%) Andere immunologische aandoening (20%) Thyroiditis (10-23%), RA (2-5%), Diabetes (7-8%), IBD (2-8%)

AiH Biochemie Serum aminotransferasen en bilirubine gestegen Alkalische fosfatase: normaal of licht gestegen Hypergammaglobulinemie (IgG, IgM kan licht, IgA nl) α1-at, ceruloplasmine, koper: normaal Virale serologie is negatief (hepatitis B, hepatitis C)

AiH Immunologie ANA en/of gladde spier antistoffen (SMA) in 70-80% Type 1 AiH LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) en/of LC-1 (Liver Cytosol) Type 2 AiH SLA (Soluble liver antigen) panca in 60-90% HLA DR3 en DR4 allotype Vaak laag C4 associatie met C4A null

AiH Histologie Interface hepatitis (vroeger CAH) met lymfoplasmocytair infiltraat portaal en periportaal Piecemeal necrose van de hepatocyten Dit is niet pathognomonisch (ook bij virale hepatitis, drug-related hepatitis, alcoholische leverziekte, PBC, ziekte van Wilson, AAT deficiëntie) Behandeling goede respons op immuunsuppressie prednisone - azathioprine

vrouwelijk geslacht ratio verhoging alkalische fosfaten versus aminotransferasen >3 <1.5 IgG > 2x 1,5-2x 1,0-1,5x ANA, SMA, LKM 1 >1/80 =1/80 =1/40 AMA-positief = 1/40 virale merkers negatief medicatie-inname negatief alcoholinname < 25 g/d, > 60 g/d biopt: interfase-hepatitis lymfo-plasmocyteninfiltratie levercelrosetten bilaire veranderingen kenmerken van andere ziekten andere auto-immune aandoeningen HLA-DR3 of DR4 gunstig antwoord op therapie: volledig of herval na stoppen 2 3 3 2 1 3 2 1 3 1 2 3 1 1 2 1 2 3-2 -4 (zo positief) -3 (zo positief) -4 (zo positief) -2-3 -3 Score: zeker AIH > 15 voor therapie of > 17 onder therapie AIH: auto-immune hepatitis; AMA: antimichondriale antistoffen; ANA: antinucleaire factoren/antistoffen; LKM: liver-kidney microsomal antistoffen; SMA: smooth muscle antibodies

Sensitief, maar niet specifiek ANA 80% der AiH titer > 1:80 homogeen of gespikkeld patroon ook bij niet-hepatische aandoeningen ook bij 60 % der PBC 50% der alcoholische leveraandoeningen 40% bij hepatitis B 20-30% bij hepatitis C 25 % der AiH met LKM Drug-induced hepatitis Evenwel meestal in lagere titer

Gladde spier antistoffen bij 50-70 % der klassieke AiH, meestal samen met ANA Antigen: heterogene groep - filamenten van het cytoskelet Intermediaire filamenten (vimentine, desmine, tubuline) Actine (F-actin = biologisch actieve polymerisatie vorm)

Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en intramucosale spiervezels bloedvatwand - media. nier: glomerulaire mesangiale zone titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en intramucosale spiervezels bloedvatwand - media. nier: glomerulaire mesangiale zone V (vessels) G (glomeruli) T (tubules) titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

Gladde spier antistoffen Gevoelig, maar niet specifiek voor AiH In AiH: SMA + ANA Ook bij andere chronische inflammatoïre leverziekten PSC, PBC, alcohol. hepatitis Transiënt bij infecties (hepatitis, mononucleosis) Normale bevolking < 5%, neemt toe met de leeftijd

Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

AiH - LKM LKM-1: 50kD component van cyt. P450 2D6 (ELISA) AiH: majeur epitoop: 263 270 (specifiek voor AiH) Hepatitis C infectie (6%) Autoimmuun polyglandulair syndroom (in 10 %) (AIRE) LKM-3: UGT-familie in sera van patiënten met chron. hepatitis D (6-14%) AiH (in 10% der AIH-2)

AiH - LKM AiH-type 2 P450 2D6 (ook hepatitis C), UGT (ook hepatitis D) Frequent anti-thyroid, anti-parietaalcellen Extrahepatische syndromen: diabetes, vitiligo, schildklierpathologie Soms deel van autoimmuun polyglandulair syndroom type I (AIRE) Voornamelijk vrouwen Gemiddelde leeftijd aanvang ziekte: 10 jaar Verhoogd risico voor cirrose

Liver Cytosol-1 Cytoplasma levercellen (minder sterke aankleuring thv centrale vene). Formiminotransferase cyclodeaminase (lever specifiek, betrokken in conversie histidine glutaminezuur) Bij AIH type 2 (in 50%) en bij jongere patiënten Ook bij chronische hepatitis C

SLA Soluble Liver Antigen ELISA, RIA Niet via IIF Soluble liver antigen / liver pancreas 10-30 % der AiH patiënten / hoge specificiteit UGA-suppressor serine trna-geassocieerd eiwit dat betrokken is in de cotranslationele selenocysteïne incorporatie 74% hebben tevens andere autoantistoffen o.a. SMA Voornamelijk vrouwen - leeftijd tussen 20 en 40 jaar meer ernstige ziekte

Klachten / klinisch onderzoek Symptomen % Lichamelijk onderzoek % Asymptomatisch 15 Vermoeidheid 40 Pijn 12 Artritis 20 Jeuk 10 Icterus 50 Negatief 35 Icterus 50 Ascites 15 Encefalopathie 3

Labotests bij diagnose ALAT U/l % Gamma-globulines g/l % < 200 33 <15 27 200-600 30 15-25 22 600-1000 15 25-50 41 >1000 22 >50 10

Histopathologische bevindingen Minimale afwijkingen 0.9% Interfase hepatitis 54% Fulminante necrose 15% Cirrose 25% Biopt geweigerd of te risicovol 5%

AiH (n=70) ANA pos: 51 (73%) Homogeen / chromosomen: 15 Fijn gespikkeld: 10 Gespikkeld: 1 Nucleolen: 12 Centromeren: 1 Nucleaire dots: 1 Membraan: 1 Korrelig cytoplasma: 18 Fibrillair cytoplasma: 5 SMA pos: 23 (33%)

AiH (n=70) ANA pos en SMA pos: 19 (27%) ANCA pos: 43 (61%) SLA pos: 11 (16%) ANA en SMA pos 4 ANA pos: 4 Neg: 3 (4%) AMA pos: 5 (7%) LKM pos: 3 (4%) Seronegatief: 6 (8%)

Primaire Biliaire Cirrose vnl vrouwen tussen 40 en 60 jaar (v/m = 10/1) chronische, progressieve cholestatische leverziekte immunologie: T-cel gemedieerde immuunbeschadiging van intrahepatische kleine en middelgrote galwegen Geassocieerde aandoeningen: Raynaud, sicca, RA, thyroiditis, coeliakie, scleroderma, CREST

Primaire Biliaire Cirrose Klinisch: Asymptomatisch Vermoeidheid, pruritus, sicca, abdominale pijn, geelzucht Laboratorium: verhoogde alkalische fosfatase (> 6 maand), (bilirubine ) (verhoogd polyklonaal IgM) negatieve virale serologie serum anti-mitochondriale antistoffen ANA (in 52%) Histologie: granulomateuze cholangitis

Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: chief cells, glomerulus, lever

Anti-mitochondriale antistoffen 2-oxo-acid dehydrogenase complex (2-OADC) (binnenste mitochondriale membraan) ELISA PDC-E2 MIT3 pyruvate dehydrogenase complex (PDC) 2-oxo glutarate dehydrogenase complex (OGDC) branched-chain 2-oxo-acid-dehydrogenase complex (BCOADC) ieder complex bestaat uit 3 units: E1: thiamine pyrophosphate-dependent decarboxylase E2: coenzyme A - dependent acyltransferase E3: dihydrolipoyl dehydrogenase dominant autoantigeen = PDH-E2 en in mindere mate BCOADC-E2

Anti-mitochondriale antistoffen AMA neg. bij 5% der PBC patiënten (wel ANA of andere antistoffen) AMA = zeer specifiek voor PBC pos. bij 0,5 % der normale populatie lage titer (1:40) bij autoimmuun hepatitis (20 %) en andere autoimmuunziekten noch de aanwezigheid, noch de titer correleert met ernst en klinisch verloop van PBC

ANA Nucleaire membraan Antinuclear pore gp210 (in +/- 25%, hoge specificiteit) Antinuclear envelope Lamin A / Lamin B (in 6-8%, niet specifiek)

ANA Multiple Nuclear Dots Sp100 (in +/- 20%, 98% specifiiek) ProMyelocytic Leukemia antigen

LKM SLA LC AiH ANA, SMA PBC Corticosteroïden UDCA Bile duct lesions AMA