Salvagechemotherapie bij het recidief en refractair testiscarcinoom:

Overzichtsartikelen 4 Salvagechemotherapie bij het recidief en refractair testiscarcinoom: conventionele chemotherapie of hogedosischemotherapie? Salvage chemotherapy in the treatment of relapsed and refractory germ cell tumors: conventional chemotherapy or high dose chemotherapy? J. Jacobse, J.V. van Thienen en J.M. Kerst Samenvatting Testiscarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen tussen 20 en 35 jaar. De mortaliteit van deze ziekte is laag en de vijfjaarsoverleving van 95% kan voor een belangrijk deel worden toegeschreven aan de hoge chemosensitiviteit van het testiscarcinoom. De hoeksteen van de chemotherapeutische behandeling van seminomen en nonseminomen is platinum-bevattende chemotherapie. Alhoewel de meeste patiënten langdurige complete remissie bereiken met eerstelijnsbehandeling, is er een klein percentage van de testiscarcinomen dat recidiveert of refractair blijkt na eerstelijnschemotherapie. De zogenoemde salvagechemotherapie kan voor deze groep patiënten uitkomst bieden. De afgelopen decennia is uitgebreid onderzoek gedaan naar salvagechemotherapie voor het recidief en refractair testiscarcinoom. Tot nu toe is er onvoldoende bewijs voor een standaard chemotherapeutische behandeling van deze tumoren. Zowel conventionele dosis (CDCT), als hogedosischemotherapie (HDCT) in combinatie met autologe stamceltransplantatie (ASCT) worden toegepast in de praktijk. In een recente studie is een prognostisch model ontwikkeld om hopelijk in de toekomst te kunnen bepalen welke groep patiënten baat heeft bij een behandeling met CDCT of HDCT in combinatie met ASCT. Een geplande trans-atlantische studie probeert het vraagstuk van de optimale behandeling voor het recidief en refractaire testiscarcinoom te beantwoorden. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:133-9) Summary Germ cell tumors account for the most common malignancies in men within the age of 20-35 years old. The mortality rate of this disease is low and the 5-year survival is approximately 95%, which can be attributed to the high chemosensitivity of these tumors. Platinum-based chemotherapy is the cornerstone for the treatment of seminoma and nonseminoma. Although most patients achieve a durable complete remission, a small group of patients either relapses or is refractory to first line Auteurs: mw. dr. J. Jacobse, arts, afdeling Neurologie, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, dhr. dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog en dhr. dr. J.M. Kerst, internist/hematoloog-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde-Oncologie (MOD), Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. J.M. Kerst, internist/hematoloog-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde-Oncologie (MOD), Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 29 51, e-mail: j.kerst@nki.nl en h.v.thienen@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, refractair, testiscarcinoom Key words: germ cell tumors, refractory, treatment 133

Overzichtsartikelen treatment. Salvage chemotherapy as second line treatment for relapsed or refractory germ cell tumors has shown a curative potential. Over the years, many studies have addressed the question which regimens of salvage chemotherapy should be used in practice. Until this day, no consensus has been reached and a standard salvage chemotherapeutic regimen for relapsed or refractory germ cell tumors remains controversial. Both conventional dose chemotherapy (CDCT), and high dose chemotherapy (HDCT) followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) are widely used in different institutions. In a recent study, a prognostic model has been developed, to possibly determine which patients benefit from CDCT or HDCT plus ASCT. In a planned transatlantic study, the question for defining optimal treatment for relapsed and refractory germ cell tumors will be addressed. Inleiding Testiscarcinoom (seminoom en non-seminoom) is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen tussen 20 en 35 jaar. 1 De incidentie in Nederland is 4-6 per 100.000 mannen per jaar, de mortaliteit bedraagt 0,3 per 100.000 mannen per jaar. 2 De lage mortaliteit kan voor een belangrijk deel worden toegeschreven aan de ontwikkeling van platinum-bevattende chemotherapieschema s in de jaren 70 van de vorige eeuw. 3 Met platinum-bevattende chemotherapie is de vijfjaarsoverleving gestegen tot boven 95%. 4 Van refractaire ziekte wordt gesproken als slechts een partiële respons of geen respons (absoluut refractair) wordt bereikt tijdens eerstelijnschemotherapie, gemeten aan de hand van tumormarkers. Wanneer op initiële therapie een complete respons wordt bereikt (bijvoorbeeld een normalisering van de tumormarkers) en deze na het staken van de behandeling opnieuw stijgen, wordt gesproken van een recidief. Voor patiënten met een recidief/refractair testiscarcinoom kan zogenoemde salvagechemotherapie uitkomst bieden. Naast een conventionele dosis salvagechemotherapie (CDCT), is er mogelijk ook een plek voor een hoge dosis salvagechemotherapie (HDCT) in combinatie met autologe stamceltransplantatie (ASCT) voor de behandeling van het recidief/refractair testiscarcinoom. 5 In dit overzichtsartikel zullen de huidige stand van zaken en de nieuwste ontwikkelingen ten aanzien van salvagetherapie voor het recidief/refractair testiscarcinoom worden besproken. Prognostische indeling voor eerstelijnsbehandeling Er worden 2 indelingen gebruikt om het testiscarcinoom te classificeren. De eerste is een klinische stadiumindeling, de ptnm-classificatie naar tumorstadium volgens de Union for International Cancer Control (UICC). 6 Deze heeft een praktische betekenis en geeft aan waar de ziekte is gelokaliseerd. De tweede indeling is naar prognostische groepen, ontwikkeld door de International Germ Cell Cancer Collaboration (IGCCC, zie Tabel 1). 7 De prognostische indeling wordt gebruikt om chemotherapeutische eerstelijnsbehandeling te bepalen en is mogelijk ook belangrijk bij de keuze voor conventionele dosis (CD) of hoge dosis (HD) salvagechemotherapie. Bij de prognostische indeling wordt gekeken naar histologie, plaats van de primaire tumor, aanwezigheid van extrapulmonale viscerale metastasen en hoogte van tumormarkers lactaatdehydrogenase (LDH), alfa-foetoproteïne (AFP) en bèta-humaan choriongonadotrofine (B-HCG) (zie Tabel 1). Internationaal wordt als eerstelijnschemotherapie BEP (bleomycine, etoposide en cisplatine) gegeven en het aantal kuren hangt af van de prognostische groep. Patiënten met een goede prognose krijgen 3 x BEP, de andere 2 prognostische groepen 4 x BEP. Een recente studie laat zien dat er mogelijk nog winst in progressievrije overleving ( progressionfree survival ; PFS) te behalen valt in de intermediaire risicogroep door het toevoegen van paclitaxel (T-BEP) aan de standaard eerstelijnschemotherapie. 8 CDCT-salvagetherapie Bijna alle patiënten met progressie van het testiscarcinoom na initiële behandeling met BEP hebben een indicatie voor behandeling met salvagechemotherapie. Uitzonderingen zijn patiënten met een zeer laat (>2 jaar) recidief met een resectabele tumormassa. 9,10 De meeste patiënten met een vroeg (<2 jaar) recidief testiscarcinoom blijven platinum-sensitief. Platinum is daarom ook in tweedelijnsbehandeling de hoeksteen in de verschillende salvagechemotherapieschema s. Ook voor patiënten met een refractair testiscarcinoom kan worden gekozen voor een tweedelijnsbehandeling met platinum. De meest onderzochte en bewezen effectieve conventionele salvage- 134

4 chemotherapieschema s zijn VIP/VeIP (vinblastine/ etoposide, ifosfamide en cisplatine) en TIP (paclitaxel, ifosfamide en cisplatine). De responspercentages voor VIP/VeIP variëren van 23-42% bij een wisselende mediane follow-up. Loehrer et al. behandelden 135 patiënten met gonadale en extragonadale testiscarcinomen met een recidief later dan 3 weken na initiële chemotherapie volgens het schema 4 x VeIP en zagen een langdurige (>11 jaar) ziektevrije overleving van 23%. 11 McCaffrey et al. en Motzer et al. vonden ook een ziektevrije overleving van respectievelijk 23% en 24% na 52 maanden bij patiënten met een refractair testiscarcinoom behandeld met 4 x VIP/VeIP. 12,13 In deze studies werd in multivariate analyses een aantal prognostisch gunstige kenmerken aangegeven, waaronder complete respons (CR), prognostische categorie en primaire lokalisatie in de testis. TIP is onderzocht in een kleiner aantal single/multicentrum fase II-studies bij patiënten met bovengenoemde prognostisch gunstige kenmerken. 14,15 Paclitaxel bleek al eerder in single-agent -studies een effectief chemotherapeuticum met antitumoractiviteit in de tweedelijnsbehandeling van testiscarcinomen. 16-18 Later is ook bevestigd dat paclitaxel van toegevoegde waarde is in combinatie met cisplatine plus ifosfamide. De resultaten van deze studies met CR-percentages oplopend tot 77% na alleen chemotherapie en een ziektevrije overleving van 65-73% na 24-33 maanden, suggereren een mogelijke winst in overleving na een behandeling met TIP ten opzichte van VeIP/VIP. 14,15 De voornoemde conventionele behandelingen zijn onderling echter nooit succesvol vergeleken in een prospectieve gerandomiseerde studie. HDCT-salvagetherapie In de jaren 80 van de vorige eeuw werd voor het eerst door onder meer Broun et al. HDCT met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) toegepast als ultieme curatieve therapie van het recidief/refractair testiscarcinoom. 19 Patiënten kregen een hoge dosis carboplatine en etoposide, gevolgd door ABMT. De resultaten wezen in de richting van een mogelijk curatieve therapie. Van de onderzochte groep bereikte 15% CR tot >5 jaar na initiële behandeling. Het aantal patiënten met een recidief/refractaire tumor was in de groep met een langdurige CR gelijk. Broun et al. hebben tevens gekeken naar de effectiviteit van CDCT als inductietherapie, gevolgd door HDCT Tabel 1. Indeling volgens risicogroepen bij gemetastaseerd testiscarcinoom. 7 Goede prognose (vijfjaarsoverleving 91%) Non-seminoom: 56% van de non-seminomen én geen extrapulmonale viscerale metastasen a-fp <1.000 ng/ml én b-hcg <5.000 IU/l (<1.000 ng/ml) en LDH <1,5 x de bovengrens van het referentiegebied Seminoom: 90% van de seminomen én geen extrapulmonale viscerale metastasen én elk LDH-niveau Intermediaire prognose (vijfjaarsoverleving 79%) Non-seminoom: 28% van de non-seminomen én geen extrapulmonale viscerale metastasen én a-fp 1.000-10.000 ng/ml én/of b-hcg 5.000-50.000 IU/l (1.000-10.000 ng/ml) of LDH <1,5-10 x de bovengrens van het referentiegebied Seminoom: 10% van de seminomen én extrapulmonale viscerale metastasen én elke LDH-waarde én elke b-hcg-waarde Slechte prognose (vijfjaarsoverleving 48%) Non-seminoom: 16% van de non-seminomen Primaire tumor mediastinaal ontstaan of extrapulmonale viscerale metastasen of a-fp >1.000-10.000 ng/ml of b-hcg > 50.000 IU/l (>10.000 ng/ml) of LDH >10 x de bovengrens van het referentiegebied Seminoom: komt niet voor in deze groep FP=foetoproteïne, HCG=humaan choriongonadotrofine, LDH=lactaatdehydrogenase. met ABMT. 20 In de groep van 23 patiënten die CDCT gevolgd door 1 cyclus HDCT kregen, bereikte 39% een langdurige ziektevrije overleving. In de groep van 25 patiënten die CDCT gevolgd door 2 cycli HDCT kregen, liep dit percentage patiënten op naar 52%. 21 Een belangrijk nadeel van deze aanpak was de acute toxiciteit van de behandeling. Met de ontwikkeling van ASCT, waarbij stamcellen werden vergaard uit het perifere bloed in plaats van uit het beenmerg, werd een grote winst geboekt ten aanzien 135

OVERZICHTSARTIKELEN Tabel 2. IGCCCG prognostische score voor eerstelijnssalvagetherapie; scoreconstructie. 30 Variabele Punten -1 0 1 2 3 Histologie seminoom non-seminoom Primaire locatie gonadaal retroperitoneaal mediastinaal Respons CR/PRm-* CR/PRm+* PD* PFI* >3 maanden 3 maanden a-fp-salvage* normaal <1.000 1.000 b-hcg-salvage* <1.000 1.000 LBB* nee ja *CR/PRm-/+=complete respons/partiële respons met negatieve/positieve markers, PD=progressieve ziekte, PFI=progressievrije overleving, a-fp/b-hcg-salvage=markers bij aanvang van salvagetherapie, LBB=lever, bot of hersenmetastasen. van de toxiciteit van HDCT. 22,23 Eind jaren 90 en in het begin van het nieuwe millennium werd een aantal prospectieve fase II-studies opgezet, waarbij verschillende inductietherapieschema s werden gevolgd door 1 tot 3 cycli HDCT en ASCT. 24-26 Rick et al. rapporteerden een totale overleving ( overall survival ; OS) en ziektevrije overleving na 3 jaar van 30% en 25% in een groep van 62 patiënten die waren behandeld met 3 x TIP, gevolgd door 1 x HDCT (carboplatine, etoposide en thiotepa). 24 Rodenhuis et al. vonden een ziektevrije overleving van 54% na 37 maanden in een groep van 35 patiënten die waren behandeld met CDCT (etoposide en ifosfamide) en 2 x HDCT (carboplatine, thiotepa en cyclofosfamide). 25 Motzer et al. onderzochten in een groep van 37 patiënten met een platinum-refractair testiscarcinoom de uitkomst van patiënten behandeld met 2 x TI (paclitaxel en ifosfamide) en 3 x HDCT (carboplatine en etoposide). OS en PFS waren respectievelijk 54% en 49% na 31 maanden. 26 De grootste single-centrumserie van Indiana University liet een ziektevrije overleving zien van 63% na 48 maanden follow-up. 23 CDCT versus HDCT Bovenstaande resultaten impliceren een mogelijk voordeel ten aanzien van inductie-cdct, gevolgd door HDCT in vergelijking tot single-cdct met ziektevrije overleving van rond 50% bij een followup van meer dan 30 maanden. Alleen Kondagunta et al. publiceerden een PFS van 65% na 24 maanden met alleen CDCT (4 x TIP). 15 De geïncludeerde patiënten in die studie hadden echter allen prognostisch gunstige kenmerken en refractaire testiscarcinomen zijn niet onderzocht voor dit schema. Zodoende zijn de resultaten van alle bovengenoemde fase II-studies niet met elkaar te vergelijken. Er is tot nu toe slechts 1 prospectief, gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd dat CDCT vergelijkt met CDCT gevolgd door HDCT. Pico et al. vergeleken in de IT94- studie 3 x VeIP/VIP plus 1 x HDCT (carboplatine, etoposide, cyclofosfamide) met 4 x VeIP/VIP. 27 De resultaten waren teleurstellend, aangezien er geen significant verschil werd gezien tussen gebeurtenisvrije overleving ( event-free survival ; EFS) en OS na 3 jaar. De grootste beperking van de studie is dat er is gekozen voor slechts 1 cyclus HDCT in een tevens verouderd en bewezen toxisch schema. 29 Een subgroepanalyse van de complete responders na 2 x VeIP/VIP en HDCT leverde alsnog een significante verbetering van de ziektevrije overleving op. De resultaten van deze ongeplande analyse dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Lorch et al. hebben in een retrospectieve setting gekeken naar OS van patiënten behandeld met CDCT versus HDCT. 28 Er werd een hazardratio (HR) van 0,65 ten gunste van HDCT gevonden, berekend aan de hand van een database met meer dan 1.500 patiënten. De resultaten suggereren derhalve dat HDCT als eerstelijnssalvagetherapie voor recidief/refractair testiscarcinoom superieur zou kunnen zijn aan CDCT. Ten gevolge van de retrospectieve setting van de studie zijn er echter mogelijk meerdere confounders die invloed hebben gehad op de resultaten. 136

4 Recidief of refractaire ziekte na systemische therapie Randomisatie 1:1 Inclusiecriteria - PA bewezen testiscarcinoom - progressie na eerstelijnstherapie - eerdere behandeling met 3 tot 6 cycli cisplatine-bevattende chemotherapie - adequate orgaanfunctie voor HDCT - iedere primaire lokalisatie - geen eerdere TIP of HDCT Stratificering - primaire lokalisatie - minimaal PR, negatieve markers na eerste lijn - progressievrije interval <3 maanden - lever-, beenmerg- of hersenmetastasen - HCG 1.000 U/ml - AFP 1.000 ng/ml - puur seminoom TIP (groep A) Cycli 1-4 (à 3 weken) - paclitaxel 250 mg/m 2 i.v. in 24 uur (dag 1) - ifosfamide 1.500 mg/m 2 i.v. + mesnasupport (dag 2-5) - cisplatine 25 mg/m 2 i.v. (dag 2-5) - peg-g-csf 6 mg s.c. (dag 6) of G-CSF 5 mcg/kg TI-CE (groep B) Cycli 1-2 (à 2 weken) - paclitaxel 250 mg/m 2 i.v. in 24 uur (dag 1) - ifosfamide 2.000 mg/m 2 + mesnasupport (dag 2-4) - G-CSF 10 mcg/kg/dag (dag 4-14) - stamceloogst (dag 11-14) Cycli 3-5 (à 3 weken) - carboplatine AUC=8 i.v. (dag 1-3) - etoposide 400 mg/m 2 i.v. (dag 1-3) - stamcelinfusie - G-CSF 10 mcg/kg/dag of peg-g-csf 6 mg s.c. eenmalig (dag 5) Primair eindpunt Secundaire eindpunten - ziektevrije overleving na 2 jaar - algehele overleving na 3 jaar - gunstige respons (CR + PR met markernormalisatie) - toxiciteit - prospectieve evaluatie van de IGCCCG-2 prognostische score Figuur 1. Inclusiecriteria en behandeling TIGER-studie. 31 PA=pathologisch, HDCT=hogedosischemotherapie, TIP=paclitaxel, ifosfamide en cisplatine, PR=partiële remissie, HCG=humaan choriongonadotrofine, AFP=alfa-fetoglobuline, TI-CE=paclitaxel, ifosfamide, carboplatine en etoposide, CR=complete remissie, IGCCCG= International Germ Cell Cancer Collaborative Group. Single-HDCT versus sequentiële HDCT Naast de vraag of HDCT een voordeel biedt, is er tevens het vraagstuk of sequentiële HDCT de voorkeur zou moeten krijgen boven single-hdct. Lorch et al. hebben een fase II multicentrumstudie opgezet waarbij in een directe setting in groep A 1 x VIP en 3 x HDCT (carboplatine, etoposide) en in groep B 3 x VIP en 1 x HDCT (carboplatine, etoposide, cyclofofamide) werden vergeleken. Helaas moest deze studie onverwacht vroegtijdig worden gestaakt vanwege de hoge behandelingsgerelateerde mortaliteit in de single-hdct-groep. Deze hoge mortaliteit is grotendeels toe te schrijven aan de toxiciteit van HD-CEC. Na inductietherapie met VIP was de behandelingsgerelateerde mortaliteit respectievelijk 2 versus 3 patiënten en na HD-CE versus HD-CEC stegen deze getallen naar 4 versus 16 patiënten. De onlangs gepubliceerde resultaten laten een ziektevrije overleving van 47% (groep A) versus 45% (groep B) zien. De vijfjaarsoverleving is 49% versus 39% in respectievelijk groep A en B. De auteurs concludeerden dat langdurige overleving kan worden bereikt na zowel single-, als sequentiële HDCT. Het lagere aantal doden ten gevolge van toxiciteit van HD-CEC vertaalde zich echter in een verbeterde OS in groep A. 137

OVERZICHTSARTIKELEN Aanwijzingen voor de praktijk 1. Eerstelijnsbehandeling voor testiscarcinoom bestaat uit bleomycine, etoposide en cisplatine (BEP), waarbij de gunstige prognostische groep 3 cycli krijgt en de overige groepen 4 cycli. 2. Voor patiënten met een recidief of refractair testiscarcinoom en een gunstige prognostische score (primaire gonadale lokalisatie, CR op eerstelijnstherapie) is salvagechemotherapie met 4 cycli paclitaxel, ifosfamide en cisplatine (TIP) een goede mogelijkheid. 3. Voor patiënten met een recidief of refractair testiscarcinoom en een ongunstige prognostische score is TIP eveneens de eerste keuze, maar is hogedosischemotherapie (HDCT) met autologe stamceltransplantatie (ASCT) een goed verdedigbaar alternatief, met vermoedelijk hogere kans op genezing. 4. Er is een vergevorderd plan voor een trans-atlantische gerandomiseerde fase III-studie, waarin conventionele chemotherapie zal worden vergeleken met hogedosischemotherapie in de salvagesetting (TIGER-studie). Prognostische indeling salvagechemotherapie Zoals hierboven geïllustreerd, kan zowel hogedosissalvagetherapie als conventionele salvagetherapie in een verlenging van de ziektevrije overleving en OS resulteren. Na falen van eerstelijnsbehandeling is het van belang zijn om te bepalen welke categorie patiënten werkelijk baat heeft bij 1 van deze modaliteiten. Enkele gunstige kenmerken zijn reeds ter sprake gekomen. Lorch et al. ontwikkelden in 2010 een prognostisch model, toepasbaar in de kliniek (zie Tabel 2, pagina 136). 30 Zij onderscheidden hierbij 5 prognostische categorieën, waarin de tweejaars- PFS uiteenliep van 6-75% en de driejaars-os van 6-77%. In de voornoemde studie van Lorch et al., waarin retrospectief CDCT- en HDCT-salvagetherapie werden vergeleken bij ruim 1.500 patiënten, bleek de ziektevrije overleving na 2 jaar voor alle 5 prognostische categorieën met een HR van 0,18-0,47 significant, ten nadeel van CDCT. 28 De verbeterde PFS na HDCT vertaalde zich tevens in een verbeterde OS na 5 jaar met een HR van 0,24-0,62, met uitzondering van de laagrisicocategorie. Mogelijk valt er dus bij een meerderheid van patiënten met een recidief/refractair testiscarcinoom winst in overleving te behalen met HDCT ten opzichte van CDCT. Gegevens om een sluitende uitspraak over bovenstaande stelling te doen ontbreken echter. Conclusie en richtlijnen voor de praktijk De behandeling van het gemetastaseerde testiscarcinoom is bij >95% succesvol. Het recidief/refractair testiscarcinoom vormt echter een moeilijk behandelbare categorie, waarvoor een standaard chemotherapeutische behandeling nog niet naar voren is gekomen. Als tweedelijnsbehandeling zijn zowel conventionele chemotherapie als hogedosischemotherapie onderzocht in verschillende studies. Hierbij suggereren de beschikbare gegevens dat er een belangrijk voordeel zou kunnen zijn voor hogedosissalvagebehandeling. Conventionele en hooggedoseerde chemotherapie zijn echter onvoldoende in gedegen gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken om hierover een eenduidig advies te geven. De salvagechemotherapie voor het recidief/refractair testiscarcinoom verschilt anno 2013 per regio. Voor patiënten met een gunstige prognostische score (primaire gonadale lokalisatie, CR op eerstelijnstherapie) en na 3 maanden recidiverend, is salvagechemotherapie met 4 x TIP een goede mogelijkheid. Voor patiënten met een ongunstigere score is dit minder duidelijk. Om de optimale behandeling van recidief/refractaire testistumoren nader te bestuderen, worden de mogelijkheden voor een internationaal en trans-atlantisch initiatief voor een gerandomiseerde fase III-studie geïnventariseerd: de zogenoemde TIGER Trial ( Trial of Initial salvage chemotherapy for patients with GERm cell tumors ). 31 Dit wordt een prospectieve studie waarin patiënten worden gerandomiseerd tussen enerzijds behandeling met 4 x TIP en anderzijds 2 x TI (paclitacel/ifosfamide), gevolgd door 3 x HDCT (carboplatine/etoposide). Het primaire eindpunt van de studie is de PFS na 2 jaar. Een overzicht 138

4 van de inclusiecriteria en het behandelingsschema staan weergegeven in Figuur 1, pagina 137. Het Nederlands Kankerinstituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis heeft het voornemen deel te nemen aan deze geplande studie. Referenties 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;61:212. 2. Integraal Kanker Centrum Nederland. Te raadplegen via www.iknl.nl. 3. Einhorn LH. Treatment of testicular cancer: a new and improved model. J Clin Oncol 1990;8:1777-81. 4. Verhoeven RH, Coebergh JW, Kiemeney LA, et al. Testicular cancer: trends in mortality are well explained by changes in treatment and survival in the Southern Netherlands since 1970. Eur J Cancer 2007;43:2553-8. 5. Skipper HE. Dose intensity versus total dose of chemotherapy: an experimental basis. Important Adv Oncol 1990;43-64. 6. TNM Classification of Malignant Tumours, 6th Edition, Union for International Cancer Control. 7. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594-603. 8. De Wit R, Skoneczna I, Daugaard G, et al. Randomised phase III study comparing paclitaxel-bleomycine, etoposide and cisplatin (BEP) to standard BEP in intermediate prognosis germ-cell cancer: intergroup study EORTC 30983. J Clin Oncol 2012;30:792-9. 9. Baniel J, Foster RS, Gonin R, et al. Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol 1995;13:1170-6. 10. Gerl A, Clemm C, Schmeller N, et al. Late relapse of germ cell tumours after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997;8:41-7. 11. Loehrer PJ, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16:2500-4. 12. McGaffrey JA, Mazumdar M, Bajorin JF, et al. Ifosfamide -and cisplatin- containing chemotherapy as first line salvage therapy in germ cell tumors: response and survival. J Clin Oncol 1997;15:2559-63. 13. Motzer RJ, Bajorin JF, Vlamis V, et al. Ifosfamide-based chemotherapy for patients with resistant germ cell tumors: the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience. Semin Oncol 1992;19:8-11. 14. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar R, et al. Paclitaxel, ifosfamide and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000;18:2413-8. 15. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;23:6549-55. 16. Motzer RJ, Bajorin JF, Schwartz LH, et al. Phase II trial of paclitaxel shows antitumor activity in patients with previously treated germ cell tumors. J Clin Oncol 1994;12:2277-83. 17. Bokemeyer C, Beyer J, Metzner B, et al. Phase II trial of paclitaxel in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. Ann Oncol 1996;7:31-4. 18. Sandler AB, Cristou A, Fox S, et al. A phase II trial of paclitaxel in refractory germ cell tumors. Cancer 1998;82:1381-6. 19. Broun ER, Nichols CR, Kneebone P, et al. Long-term outcome of patients with relapsed and refractory germ cell tumors treated with high dose chemotherapy and autologous bone marrow rescue. Ann Intern Med 1992;117:124-8. 20. Broun ER, Nichols CR, Turns M, et al. Early salvage therapy for germ cell cancer using high dose chemotherapy autologous bone marrow support. Cancer 1994;73:1716-20. 21. Broun ER, Nichols CR, Gize G, et al. Tandem high dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for initial relapse of testicular germ cell cancer. Cancer 1997;79:1605-10. 22. Beyer J, Schwella N, Zingsem J, et al. Hematopoietic rescue after high-dose chemotherapy using autologous peripheral-blood progenitors cells or bone marrow: a randomised comparison. J Clin Oncol 1995;13: 1328-35. 23. Einhorn LH, Williams SD, Chamness A, et al. High-dose chemotherapy and stem cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med 2007;357:340-8. 24. Rick O, Bokemeyer C, Beyer J, et al. Salvage treatment with paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin plus high-dose carboplatin, etoposide, and thiotepa followed by autologous stem-cell rescue in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 2001;19:81-8. 25. Rodenhuis S, Westermann A, Holtkamp MJ, et al. Feasibility of multiple courses of high dose cyclofosfamide, thiotepa and carboplatin for breast or germ cell cancer. J Clin Oncol 1996;14:1473-83. 26. Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al. Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 2000;8:1173-80. 27. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005;16:1152-9. 28. Lorch A, Bascoul-Mollevi C, Kramar A, et al. Conventional-dose versus high-dose chemotherapy as first salvage treatment in male patients with metastatic germ cell tumors: evidence from a large international database. J Clin Oncol 2011;29:2178-84. 29. Lorch A, Kleinhans A, Kramar A, et al. Sequential versus single highdose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 2012;30:800-5. 30. Lorch A, Beyer J, Bascoul-Mollevi J, et al. Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who fail cisplatin-based first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28:4906-11. 31. Feldman DR, Huddart R, Hall E, et al. Is high dose chemotherapy superior to conventional dose chemotherapy as initial treatment for relapsed germ cell tumors? The TIGER trial. J Cancer 2011;2:374-7. Ontvangen 12 oktober 2012, geaccepteerd 15 februari 2013. 139