. Casuïstiek bespreking: EGFR mutaties Jeske Staal-van den Brekel, longarts
Mw N, 31-10-1948 Anamnese (sept 2015) Sinds 2 maanden progressieve dyspneu d effort. Pijnlijk gevoel over rechter thorax. Droge hoest met blank sputum, geen hemoptoë. Eetlust is afgenomen, 3 kg afgevallen in 2 maanden. Nooit gerookt, gebruikt sporadisch alcohol. Vader overleden aan longkanker, is in aanraking geweest met asbest. VG: Stressincontinentie Medicatie: Paroxetine, paracetamol, oxynorm, oxazepam, movicolon
Mw N, 31-10-1948 Lichamelijk onderzoek Niet acuut ziek, P80, sat 98%, geen klieren palpabel Pul: VAG beiderzijds, rechts basaal verminderd ademgeruis Cor, abdomen en extremiteiten: gb Laboratorium onderzoek Hb 9.3 mmol/l; leuco s 12.1 10^9/l; Trombo s 299 10^9/l Ureum 5.7 mmol/l; Kreatinine 70 µmol/l Normale lever- en nierfunctie Normale electrolyten
Beeldvorming CT thorax -Multipele lymfeklieren in de hals en supraclaviculair van 5-8 mm -Lymfeklierpakket rechts mediastinaal en hilair -Massa in de rechterbovenkwab van ca. 6 cm met atelectase -Pleuravocht rechts met verdikte fissuren passend bij pleuritis carcinomatosa -Beiderzijds multipele longnoduli met at random verspreidingspatroon in alle longkwabben -Hypodense laesies in de lever suspect voor metastasen -Verder in bovenbuik, botten en weke delen: gb Bronchoscopie Spleetvormige vernauwing ostium MK en dorsale tak RBK Geen pathologisch ogend slijmvlies RBK of MK à vue Brush en spoeling apicale tak RBK, tevens TBNA LNN-7
CT Thorax sept 2015
PA bevindingen sept 2015 Bronchsocopie I t/m III: brush RBK, spoeling RBK en TBNA LNN7 waarin atypische cellen verdacht voor carcinoomcellen, niet kleincellig. In ingeblokt materiaal worden genoemde atypische cellen ook gezien en ze zijn hierbij beter herkenbaar. Het immuunprofiel past bij primair bronchuscarcinoom (adenocarcinoom). Pleuravocht Pleuravocht rechts: voorkomen van atypische cellen die in combinatie met de immuunhistochemische bevindingen passen bij metastase adenocarcinoom van de long.
Mutatie analyse Er is moleculair onderzoek verricht. Uit het cytologisch materiaal van de tumor (C15-05602-I) werd DNA geïsoleerd. Tumorpercentage: 80% Mutatie analyse werd uitgevoerd met behulp van Next Generation Sequencing (NGS) en een Ion AmpliSeq genen panel bestaande uit primer sets voor 11 genen (EGFR, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, IDH1, IDH2, AMELX, AMELY). Hiervan is van de volgende genen/exonen een mutatie analyse uitgevoerd: EGFR exon 18 t/m 21, KRAS exon 2 t/m 4, BRAF exon 15 en HER exon 20. Een gemiddelde coverage van >100 reads geeft een sensitiviteit van 10% mutant allel. EGFR (ref. seq. NM_005228.3): mutatie p.leu858arg; c.2573t>g en p.thr790met; c.2369c>t KRAS (ref. seq. NM_004985.4): geen mutatie BRAF (ref. seq. NM_004333.4): geen mutatie HER2 (ref. seq. NM_004448.3): geen mutatie Bespreking: de p.leu858arg (p.l858r) mutatie is oncogeen van karakter, met hierbij goede responskans bij EGFR-TKI therapie. Echter is de andere EGFR mutatie (p.thr790met, p.t790m) een zogenaamde resistentie mutatie en wordt vaak bij tumoren die progressie vertonen bij EGFR- TKI therapie gezien; echter wordt het ook soms gevonden zonder EGFR-TKI therapie. Conclusie: Door middel van moleculaire diagnostiek (op C15-05602, cytologie long RBK) werd WEL een oncogene mutatie (p.l858r) en een zogenaamde resistentie mutatie (p.t790m) in EGFR aangetoond. GEEN oncogene mutatie in KRAS, BRAF of HER2 werd aangetoond. Zie bespreking bij microscopie.
Beleid: wat nu?
Deelname NVALT 17 studie
Klinisch beloop Start cisplatinum/pemetrexed afgewisseld met erlotinib. Meerdere klinische opnamen met misselijkheid en braken en verslechtering nierfunctie Nov. 2015 CT thorax na 2 kuren: Partiële respons, afname primaire massa, longmetastasering, pleura-effusie en levermetastasering. Beiderzijds longembolieën waarvoor start fragmin Analyse nefroloog : nierfunctie verslechtering meest wschl. gerelateerd aan platinum bevattende chemotherapie. Eind december gestopt met NVALT studie, geen 4 e chemokuur meer, door met monotherapie erlotinib
Juli 2016 progressie ziekte Laboratorium Hb 6.1 mmol/l; Leuco s 6.60 10^9/l;Neutro abs 4.83 10^9/l Ureum 11.0 mmol/l;kreatinine 207 µmol/l Normale leverfuncties en electrolyten CT thorax Groei van de paramediastinale massa rechts, tevens progressie van multipele nodulaire peri-fissurale veranderingen rechts en ook groei van nodulaire veranderingen links. Progressie pleurale veranderingen rechts. Pathologisch vergrote lymfklieren para cavaal Progressie levermetastasen
Wat nu?
Hernieuwd weefsel verkrijgen Leverbiopsie: metastase adenocarcinoom, TTF-1 positief en als zodanig passend bij metastase van het eerder gediagnostiseerde adenocarcinoom van de long. Uit het cytologisch materiaal van de tumor (T16-31328) werd DNA geïsoleerd. Tumorpercentage: 80% EGFR (ref. seq. NM_005228.3): mutatie p.leu858arg; c.2573t>g en p.thr790met; c.2369c>t Door middel van moleculaire diagnostiek (op T16-31328) werd in EGFR zowel een oncogene mutatie (p.l858r) in 39% van de reads gezien als een resistentie mutatie (p.t790m) in 54% van de reads aangetoond. Er werd GEEN oncogene mutatie in KRAS, BRAF of HER2 aangetoond. De p.leu858arg (p.l858r) EGFR mutatie heeft een goede responskans bij EGFR-TKI therapie. Echter is de andere EGFR mutatie (p.thr790met, p.t790m) een zogenaamde resistentie mutatie en deze wordt vaak bij tumoren gezien die progressie vertonen bij EGFR-TKI therapie. Mogelijk kan patiente in aanmerking komen voor anti- T790M therapie.
Behandeling T790 M mutatie treedt op in 60% van de gevallen bij progressie onder eerste/tweedelijns behandeling met TKI s Start Osimertinib: 3e generatie irreversibele EGFR/HER-TKI PFS 9.7 mnd mediaan, aandacht voor ECG (QTc-interval), bloedbeeld (leuco s en trombo s) en ontwikkeling interstitieel longbeeld Doorgaans wordt het middel goed verdragen, slechts in <5% van de gevallen moet het gestaakt worden tgv bijwerkingen
CT Thorax oktober 2016
Take home message Deelname studie bij aanwezigheid van mutaties Bij progressie onder 1 e lijns tumor targeted therapie opnieuw weefsel verkrijgen voor mutatie analyse Overleg centrum n.a.v. mutatie bevindingen en samen beleid opstellen Samenwerking patholoog noodzakelijk: duidelijke vraagstelling voor patholoog opstellen