Lever-en en galziekten Anatomie Tim Schreuder, maag-darm-leverarts N Grootste klier van het lichaam Slingeland Ziekenhuis Doetinchem Medisch Centrum de Veluwe Apeldoorn Gewicht ongeveer 1.4 kg Gelokaliseerd RBB LEVER LEVER GALBLAAS GALBLAAS 26 nov 2012 Anatomie Hepatocyt Lever bestaat uit lobuli, hexagonale structuren bestaande uit hepatocyten. Produktie van gal via canaliculi naar ductus hepaticus communis N Portaal driehoek bestaat uit arterie, vene en galtak. N Bloedflow vanuit portaal vene/arterie richting centraal vene via sinusoiden Produktie van voedingsstoffen, opslag van vetoplosbare vitamines en detoxificatie Rol koolhydraat-, vet- en eiwit-stofwisseling alfabet Oorzaken lever-en galziekten N Virus Chroniciteit (%) A 0 B 5-10 C 80 D * 45 E 0 F ** G ** * alleen in combinatie met HBV ** nog geen gegevens beschikbaar 1
globaal N Na tabak meest voorkomende carcinogeen N Belangrijkste oorzaak voor levertransplantatie Mortaliteit ca. 1 miljoen/jaar Hepatitis B HBV 350 miljoen, HCV 170 miljoen mensen geïnfecteerd NL: mortaliteit HBV en HCV ca. 400/jaar Prevalentie - HBV Kliniek - HBV Parenterale besmetting N N Incubatietijd 1-6 mnd 2/3 subklinisch Aspecifieke klachten icterus (2-6 wkn) Complicaties acuut leverfalen <1% Chronisch 5-10% 300.000.000 carriers (Afrika/ZO-Azië: 10-15%; NL: 0.4-0.5%) 500.000 per jaar overlijdt aan HBV geassocieerde leverziekte (complicaties cirrose en HCC) Natuurlijk beloop - HBV Diagnostiek - HBV 95% spontane klaring, 5% chronisch 4 pijlers in HBV diagnostiek N Cirrose: 30% < 5 jaar en in 50% < 10 jaar N Biochemie leverenzymen HCC: 10% van cirrose patiënten < 10 jaar Serologie HBsAg etc.. 1-10% per jaar elimineert spontaan het virus Virologie* virale load etc.. Histologie* leverbiopt (*specialist) 2
Behandeling - HBV 1957 Interferon discovered 1990 PMEA anti-hbv activity discovered 1991 3TC anti-hbv and anti-hiv activity discovered 2001 Telbivudine anti-hbv activity discovered 1998 Entecavir anti-hbv activity discovered 2008 Tenofovir approved for HBV N Hepatitis C 1991 Interferon alfa-2b approved for HBV 1998 Lamivudine (3TC) approved as first nucleoside analogue for HBV 2002 Adefovir dipivoxil (PMEA prodrug) approved for HBV 2005 Entecavir and peginterferon alfa-2a approved for HBV 2006 Telbivudine approved for HBV Prevalentie - HCV Virologische kenmerken N N RNA-virus, behorende tot de Flaviviridae Bloed-bloed Stapelingsziekten 6 genotypes Geen vaccin Incubatietijd 5-12 weken > 170 Miljoen patiënten! Kliniek - HCV Diagnostiek - HCV Acute HCV Klinisch meestal mild; > 75% asymptomatisch N Symptomen (20-25%): malaise, koorts 75-80% chronisch! N Uitsluitend dmv anti-hcv antilichaam test (Elisa) en PCR (HCV RNA) Chronische HCV Asymptomatisch! Soms malaise en koorts Specifiek: fluctuerende transen Leverbiopt enige modaliteit voor ernst inschatting 3
Behandeling - HCV Behandeling - HCV Proteaseremmers N Gepegyleerd-interferon (injecties) = specifiek, lichaamseigen stof = werkt immunomodulerend + Ribavirine (tabletten) IL-28 polymorfisme = antivirale werking (grijpt in op virusdeling) Duur behandeling variabel (16-72 weken) Prevalentie - N N Non-alcoholic fatty liver disease (N) N Sterke relatie metabool syndroom en IR (98% N) VS: 47 miljoen inwoners metabool syndroom Prevalentie algemene populatie 3-24% Clark et al. Gastroenterology 2006;40:S5-10 2-3% NASH Yu et al. Rev Gastroenterol Disord 2002;2:11-9 Extreme obesitas (bariatrische chirurgie) 84-96% Spectrum Kliniek - N Asymptomatisch (40-100%) N N Obesitas (BMI), hypertensie, soms hepatomegalie NAFL NonAlcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrose, HCC Laboratoriumonderzoek Vaak bij toeval gevonden leverenzymstoornissen Aanwijzingen voor metabool syndroom (dyslipidemie, diabetes) Steatose (macrovesicular) Steatose, inflammatie, ballooning, + mallory hyaline + fibrose Inflammatie, Fibrose stad IV + steatose Op echo lever beeld van hyperechogeniciteit 4
Pathofysiologie First hit - vetstapeling N Two-hits -theorie Accumulatie van vet als first hit Oxidatieve stress als second hit N Second hit Oxidatieve stress Second hit Nog meer oxidatieve stress N Beperkte mitochondriale functie obesitas - Viscerale vet negatieve correlatie met CPT-1 en citraat-synthase Colberg et al. J Clin Invest 1995 / Simoneau et al. FASEB J 1999-50% reductie mitochondriale DNA copies Antonetti et al. J Clin Invest 1995;95:1383-88 Mitochondriale dysfunctie bij NASH N Lipiden peroxidatie Basale ROS onverzadigde vetzuren peroxidatie LeClercq et al. J Clin Invest 2001 TNF-α Beperking electron-flow door verlies van cytochroom c Mitochondriale ROS Dysbalans electronen-input/output radicalen - Beperkte mogelijkheid re-synthetiseren ATP Voortschrijdende destructie Cortez-Pinto et al. JAMA 1999 Natuurlijke beloop N NAFL steato-hepatitis/fibrose/cirrose < 5% na 5 17 jaar fu NASH met/zonder fibrose cirrose 25% na 3-8 jaar fu Alcoholisch leverlijden Cirrose slechte prognose 33% lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in korte fu 5
Prevalentie - alcoholabusus Somatische gevolgen van alcoholabusus 1. Ziekten die door alcohol veroorzaakt worden (CZS, PZS, lever-en pancreasziekten) N 2. Condities waarbij alcohol een nadelig effect heeft (Zwangerschap, HBV en HCV) 3. Ziekten waarbij alcohol een rol zou kunnen spelen (Beenmergdepressie, ondervoeding, carcinomen) Alcohol consumption per capita per year > 10 litres 5-9.9 litres 2-4.9 litres 1-1.9 litres < 1 litres 4. Aandoeningen waarbij alcohol zowel een beschermend als nadelig effect heeft (Cardiovasculaire ziekten) Ethanol metabolisme Pyruvaat 10% bevolking van de VS voldoet aan de criteria van alcoholabusus H + 60% van alle chronische leveraandoeningen is tgv alcoholabusus N 90 percent NAD NADH Lactaat N Leververvetting ADH ALDH Ethanol aceetaldehyde azijnzuur CYP2E1 Alcoholische hepatitis Alcoholische cirrhose 10 percent NADP NADPH Drugs Ethanol Drug metabolites Alcoholische hepatitis Behandeling alcoholische hepatitis N Acute leverontsteking bij gebruik van grote hoeveelheden in korte tijd ( binge drinking, coma drinken ) A/ koorts, gebrek aan eetlust, geelzucht, braken, pijn RBB N Stoppen met alcohol Adequate voeding O/ icterus, ascites, spider naevi, encephalopathie, hepatosplenomegalie Vitamine B1 (Thiamine) 100 300 mg/dag Lab/ AST (<300IU/l), AST/ALT > 2, bilirubine, IgA, triglyceride, leucocytose, trombocytopenie Behandelen van complicaties: ascites, HRS, GI bloedverlies Corticosteroïden? 6
Alcoholische cirrose Risicofactoren Behandeling alcoholische cirrhose N Langdurig excessief alcoholgebruik N Stop alcohol, echter geen bewezen effect op progressie of regressie van cirrose Europeanen > 10 jaar; Aziaten > 5 jaar Hoeveelheid: man 80 gram (=8 E/dag), vrouw 60 gram (=6 E/dag) Relatief risico al verhoogd bij > 2-3 E/dag! RR Gedistilleerde dranken > wijn Adequate voeding Vitamine B1 (Thiamine 100 mg/dag) Behandeling van complicaties: varices, ascites, encephalopathie, delier, Korsakoff syndroom Alcoholgebruik buiten de maaltijden Autoimmuunziekten van de lever N N Primair biliaire cirrose (PBC) Primair scleroserende cholangitis (PSC) Autoimmuun hepatitis (AIH) Combinaties Autoimmuun hepatitis (AIH) Meestal vrouwen: adolescentie en middelbare leeftijd Onbehandeld: cirrose en leverfalen snel! N Symptomen: griepachtig, moe, gewrichtsklachten, menstruatiestoornissen, geelzucht N Overlijden 40% < 6mnd Laboratorium: verhoogd ALT, AST, IgG en gamma-globulines R/ immuunsuppressieve therapie (prednison/thiopurines) Serologie: pos ANA en SMA Levenslange controles, ook als in remissie: relapse 80% 7
Primair Biliaire Cirrose (PBC) N Progressieve destructie van galgangen resulterend in cirrhose Vrouwen 40-50 jaar, oorzaak? N Laboratorium: verhoogde AF, IgM en cholesterol Prevalentie 7.5 /100.000 Symptomen: jeuk, moeheid en icterus Associatie met andere AIZ (Sjogren, RA) Serologie: pos AMA R/ UDCA (= natuurlijk galzout met anti-inflammatoire werking) Anti-jeuk: colestyramine/rifampicine/naloxon Prognose: asymptomatisch > 20 jaar icterus snellere progressie (Tx na gem 5 jaar) Primair scleroserende cholangitis (PSC) Progressieve inflammatoire destructie en obliteratie van intra- en of extrahepatisch galgangen Prognose: altijd leidend tot fibrose en cirrhose N Oorzaak onbekend resulterend in chronische cholestase N Uiteindelijk noodzaak tot levertransplantatie Stricturen en dilataties ( Kralensnoer ) Risico op ontwikkeling cholangiocarcinoom Associatie met IBD en verhoogd risico op coloncarcinoom R/ UDCA Periductular fibrosis (onion skin) in PSC N N Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch JA NEE 8
N Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch N 25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen JA NEE NEE N 25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen N JA N Meerdere oorzaken voor chronische leverziekten waarbij N, naast HCV, de belangrijkste oorzaak is Merendeel van HBV-geïnfecteerden kent een spontane genezing N kent een sterke associatie met kenmerken van het metabool syndroom waarbij de behandeling hierop gericht dient te zijn (o.a. gewichtsreductie) N Alcoholabusus kan leiden tot ernstige leverschade waarbij verschillende risicofactoren bekend zijn (o.a. binge drinking, relatie met maaltijden en genetische aanleg) Naast adequate voeding is volledige abstinentie de enige juiste behandeling Autoimmuun leverziekten zijn zeldzaam. Behandeling van AIH leidt over het algemeen tot een goede respons Patiënten met PBC en PSC kennen een slechtere prognose met frequent noodzaak tot levertransplantatie 9
Vragen? 10