Indicaties en resultaten voor levertransplantaties bij volwassenen

Indicaties en resultaten voor levertransplantaties bij volwassenen Annelies EECKHOUDT Promotor: Prof. Dr. Troisi Co-promotor: Prof. Dr. Geerts Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Inhoudstafel I. Abstract... 1 II. Inleiding... 3 III. Methode... 5 IV. Resultaten... 6 1. Indicaties voor levertransplantatie... 6 1.1 Indicaties bij chronisch leverfalen... 6 1.1.1 Cirrose door chronische leverziekten... 7 1.1.2 Maligne leverziekten... 10 1.1.3 Metabole leveraandoeningen... 12 1.1.4 Vasculaire aandoeningen... 13 1.1.5 Cholestatische leverziekten... 14 1.2 Indicaties voor levertransplantatie bij acuut leverfalen... 15 2. Prevalentie van indicaties... 17 3. Contra Indicaties... 19 3.1 Absolute contra-indicaties... 19 3.2 Relatieve contra-indicaties... 20 4. Prognostische scoresystemen... 21 4.1 Chronisch leverfalen: MELD score... 21 4.2 Acuut leverfalen: King s College criteria... 22 5. Resultaten... 23 5.1 Globale overleving posttransplantatie... 23 5.2 Overleving posttransplantatie op basis van de MELD-score... 23 5.3 Ziekte specifieke overleving... 24 5.4 Overleving van OLT bij acuut leverfalen... 25 6. Complicaties... 27 6.1 Recurrentie van primaire aandoening... 27 6.1.1 Hepatitis C... 28 6.1.2 Hepatitis B... 28 6.1.3 Hepatocellulair carcinoom... 28 7. Methoden voor levertransplantatie... 30 7.1 Orthotope Levertransplantatie... 30

7.2 Split Levertransplantatie... 30 7.3 Living Donor Levertransplantatie... 30 7.4 Auxiliaire Levertransplantatie... 31 7.5 Dominolevertransplantatie... 32 8. Donor criteria... 33 8.1 OLT: orthotope levertransplantatie... 33 8.2 LDLT: living donor levertransplantatie... 33 9. Evolutie... 34 9.1 Indicaties... 34 9.1.1 Hepatocellulair carcinoom... 34 9.1.2 Hepatitis B... 36 9.1.3 Cholangiocarcinoom... 36 9.1.4 NASH en NAFLD... 36 9.2 Contra-indicaties... 37 9.2.1 HIV... 37 9.2.2 Vena Porta Trombose... 37 9.2.3 Acute alcoholische hepatitis... 38 9.3 Donorcriteria... 38 9.3.1 Orthotope Levertransplantatie (OLT)... 38 9.3.2 LDLT: ABO Incompatibele living donor levertransplantatie... 39 9.4 Allocatie systeem... 39 9.5 Gebruikte chirurgische techniek voor levertransplantatie... 41 9.6 Gebruik van immunosuppressieve medicatie... 42 V. Conclusie... 43 VI. Referenties... 45 VII. Bijlage... I

I. Abstract Inleiding In de USA krijgen jaarlijks 6000 patiënten met eindstadium leverfalen een nieuwe lever. Levertransplantatie is hiermee geëvolueerd van een experimentele techniek naar een levensreddende oplossing voor een groot aantal chronische en acute leverziekten. Methode Op basis van artikels die werden gezocht via de zoekmachine PudMed, heeft men een literatuur onderzoek uitgevoerd. Men is hierbij eerst op zoek gegaan naar recente review artikels. Nadien heeft men een inhoudstafel opgesteld van de te bespreken topics. Men ging hierna verder in de literatuur op zoek naar artikels om een de gekozen topics verder uit te diepen. Resultaten Levertransplantatie kan een therapeutische optie zijn voor eindstadium leverfalen. Indicaties voor levertransplantatie kan men in twee grote groepen indelen: enerzijds chronische leverziekten en anderzijds acuut leverfalen. De groep chronische leverziekten omvat: levercirrose (door chronische hepatitis B (HBV), chronische hepatitis C (HCV), alcohol, auto-immune leveraandoeningen, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) en cryptogene levercirrose), maligniteiten van de lever (hepatocellulair carcinoom (HCC) en minder frequent voorkomende maligniteiten van de lever), metabole leveraandoeningen (ziekte van Wilson, α-1-antitrypsine deficiëntie en hereditaire hemochromatose), vasculaire leveraandoeningen (Budd-Chairi syndroom en veno-occlusieve ziekten) en cholestatische leverziekten (primaire biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis). Levertransplantaties voor acuut leverfalen worden voornamelijk uitgevoerd voor leverfalen als gevolg van paracetamol intoxicaties en acute virale hepatitis. Wereldwijd worden de meeste levertransplantaties uitgevoerd voor chronische hepatitis C. In België voor levercirrose als gevolge van chronisch alcoholgebruik. De MELD-score is een voorspellende waarde voor de 3 maanden mortaliteit op de wachtlijst en wordt tegenwoordig gebruikt in de toewijzing van een lever voor transplantatie. Patiënten met een hogere MELD-score komen hoger op de wachtlijst en zullen dus sneller in aanmerking komen voor levertransplantatie. Globale overleving van levertransplantatie is door de jaren heen verbeterd. Op heden is de globale 5-jaarsoverleving na levertransplantatie ongeveer 74%. 1-, 5- en 10-jaarsziektespecifieke overlevingscijfers werden met elkaar vergeleken. 5-jaarsoverleving na levertransplantatie voor HCV is meer dan 90%, voor HCC op cirrotische lever 63%. Resultaten voor acuut leverfalen zijn globaal gezien minder gunstig dan levertransplantatie voor chronische leveraandoeningen. 1

Complicaties bij levertransplantatie variëren in functie van de tijd. Een gevreesde lange termijn complicatie is recurrentie van de primaire aandoening. Door het gebruik van antivirale middelen heeft men, zowel voor hepatitis B als voor hepatitis C, de graad van reïnfectie van de graft sterk kunnen verminderen. Indien men een levertransplantatie uitvoert voor een HCC op cirrotische lever, die voldoet aan de Milan criteria, is de kans op recurrentie zeer klein. In de loop van de jaren vond er een enorme evolutie plaats op het gebied van levertransplantaties. In tegenstelling tot vroeger wordt nu frequent voor het HCC getransplanteerd. Men stelt ook de vraag of de Milan criteria niet kunnen uitgebreid worden, mits behoud van goede outcome posttransplantatie. Alternatieven zijn: UCSFcriteria, Up-to-seven criteria, Tokyo criteria, Kyoto criteria en de Kyushu University criteria voor LDLT. Resultaten van eerste trials hieromtrent wijzen in de goede richting. Levercirrose veroorzaakt door NASH is een indicatie voor levertransplantatie die meer en meer voorkomt door de stijgende prevalentie van obesitas in het Westen. Door het groeide tekort aan donororganen, gaat men voortdurend op zoek naar manieren om de donorpool te vergroten. Voorstellen hieromtrent zijn: extended donorcriteria, split levertransplantatie, living donor levertransplantatie (LDLT) en meer recent ABOincompatibele LDLT. Ook in het gebruik van immunosuppressieve medicatie is een grote evolutie waar te nemen. Nieuwere therapieën zijn de mono-clonale antilichamen, die specifiek de proliferatie van T-cellen inhiberen. Conclusie Bijna elke vorm van eindstadium leverfalen kan beschouwd worden als een indicatie voor levertransplantatie. In de groep van chronische leveraandoeningen wordt het vaakst getransplanteerd voor levercirrose als gevolg van HCV of alcohol. Men voorspelt een stijging van het aantal levertransplantaties voor levercirrose als gevolg van NASH, door de stijgende prevalentie van obesitas. Acuut leverfalen heeft steeds prioriteit, aangezien de mortaliteit zonder transplantatie zeer hoog is. Sinds de eerste levertransplantatie in 1963, heeft er zich een grote evolutie op dit vakgebied plaatsgevonden. Dit heeft zich geuit op verschillende vlakken. Ten eerste op vlak van indicaties en contra-indicaties waarvoor men al dan niet transplanteert. Ten tweede in de toepassing van nieuwe chirurgische technieken. En tenslotte ook door gebruik te maken van alternatieven voor deceased donor levertransplantatie in een poging de donorpool te vergroten. Dit o.a. door: split levertransplantatie, LDLT en ABO incompatibele LDLT en extended donorcriteria. Dit heeft ertoe dat de resultaten van levertransplantatie steeds beter worden. Op heden is de globale 5-jaarsoverleving na levertransplantatie ongeveer 74%. 2

II. Inleiding Eindstadium leverfalen is verantwoordelijk voor ongeveer 75 000 doden per jaar in de USA en is daarmee de zesde belangrijkste doodsoorzaak binnen de leeftijdsgroep tussen 45 en 55 jaar (1). Elk jaar krijgen ongeveer 5000-6000 patiënten met eindstadium leverfalen een nieuwe lever in de USA (2). Daarmee zijn levertransplantaties geëvolueerd van een experimentele behandeling naar een levensreddende oplossing voor een groot aantal chronische en acute leverziekten (1). Toch blijft de mortaliteit van patiënten die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie nog steeds 5-10% (2, 3). In grote lijnen kunnen we de leverziekten die in aanmerking komen voor een levertransplantatie indelen in twee grote groepen: chronisch leverlijden en acuut leverfalen. Chronische leverlijden is het gevolg van een reeds lang bestaande leverziekte. Door langdurige inflammatie van de lever kan er leverfibrose en uiteindelijk levercirrose ontstaan, waarbij de leverfunctie steeds meer en meer verloren gaat. Levercirrose kan door zo goed als elke chronische leverziekte ontstaan. Levercirrose telt mee voor ongeveer 80% van de levertransplantaties uitgevoerd bij volwassenen. De belangrijkste oorzaken van levercirrose zijn alcohol en virale infecties, in het bijzonder hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV) (3). Hepatocelluair carcinoom ontstaat meestal op een cirrotische lever. Acuut leverfalen is het fenomeen waarbij er een acuut beeld van icterus, encefalopathie en coagulopathie optreedt. Dit wordt veroorzaakt door een plotse daling van de leverfunctie als gevolg van necrose van hepatocyten. Acuut leverfalen telt mee voor ongeveer 5-6% van alle patiënten die een levertransplantatie ondergaan (4, 5). Over de jaren heen heeft er een duidelijke evolutie op het gebied van levertransplantaties plaats gevonden. Deze evolutie komt tot uiting in het aantal transplantaties die per jaar worden uitgevoerd, in de indicaties die in aanmerking komen, maar ook in de methoden die worden gebruikt om te transplanteren en gebruikte immunosuppressieve medicatie. Als men kijkt naar het totaal aantal transplantaties die werden uitgevoerd in USA in 1998 en in 2007, zien we een stijging van 4424 naar 6223 per jaar (1). Door verbetering in de medische zorg en chirurgische technieken, zijn er nu nog relatief weinig contra-indicaties (2). Een voorbeeld hiervan is het primaire hepatocellulair 3

carcinoom. Deze is geëvolueerd van een contra-indicatie naar een zeer belangrijke indicatie (12.6% van de transplantaties in USA in 2007) (1). Ook alcoholgerelateerde leveraandoeningen zijn een redelijk recente indicatie. Tot 30 jaar geleden kwamen patiënten met alcohol gerelateerde leveraandoeningen, niet in aanmerking voor een transplantatie. Hepatitis C is wereldwijd de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie en door zijn chronische karakter en verspreidheid in de bevolking, verwacht men dat dit nog lange tijd een belangrijke indicatie zal blijven (1). In België worden de meeste levertransplantaties uitgevoerd voor alcoholische levercirrose (6). Men heeft geprobeerd de belangrijkste indicaties, contra-indicaties, resultaten, methoden voor transplantatie en evolutie op deze vlakken samen te voegen tot een geheel. Deze studie heeft niet tot doel al deze aspecten tot in detail uit te werken. Wel wordt beoogd een globaal overzicht van deze problematiek bij volwassenen te geven. 4

III. Methode Men is begonnen met een aantal hoofdstukken uit het handboek Hepatology van Kuntz etal. te lezen om het onderwerp beter te kunnen begrijpen. Nadien heeft men indication and results of liver transplantation ingegeven op PubMed. Hierbij werd er specifiek naar reviews gezocht, van de laatste 10 jaar. Men bekwam hierbij 74 artikels. Via related artikels ging men verder opzoek naar artikels die goed aanleunen bij het onderwerp. De abstracts van de artikels werden gelezen en zo selecteerde men een 10-tal reviews aansluitend bij het onderwerp. Via de referenties in deze reviews ging men verder opzoek naar artikels. De abstracts werden gelezen en op basis hiervan werden artikels uitgekozen. Deze artikels werden grondig gelezen. Nadat deze artikels gelezen waren, werd er een voorlopige inhoudstabel gemaakt om een overzicht te krijgen van de te bespreken topics. Op basis hiervan werd er dan verder naar artikels gezocht via de zoekmachine PubMed, om de nog ontbrekende informatie op te zoeken. Aan de hand van de gevonden artikels werd een eerste versie geschreven. Deze werd door de promotor en begeleider nagelezen. Op basis van hun opmerkingen werden er een aantal aanvullingen gedaan. Er werd specifiek gezocht naar artikels over transplanteren voor cholangiocarcinoom en fibrolamellair hepatocellulair carcinoom, living donor liver transplantation en immunosuppressieve therapie na levertransplantatie. Opnieuw werd via de zoekmachine PudMed naar artikels gezocht over deze onderwerpen. Aan de hand van deze artikels is men begonnen met een tweede versie te schrijven. Deze werd opnieuw nagekeken door promotor en nieuwe aanvullingen werden gedaan. Deze houden in: levertransplantatie bij ABO-incompatibele donoren, NASH als belangrijke opkomende indicatie voor levertransplantatie en up to seven criteria en andere alternatieven om de Milan criteria uit te breiden. 5

IV. Resultaten 1. Indicaties voor levertransplantatie 1.1 Indicaties bij chronisch leverfalen Bijna elke vorm van eindstadium leverfalen, als gevolg van chronische of acute leverziekte, maar ook beginstadium van levercarcinomen, kan beschouwd worden als een indicatie voor levertransplantatie (7). Een opsomming van alle indicaties voor levertransplantatie vindt men in Tabel 1. Voor eindstadium leverfalen is levertransplantatie dan de enige manier om de overleving te verlengen en te zorgen voor een verbetering van de kwaliteit van leven (4, 8). Eindstadium leverfalen als gevolg van hepatitis C, telt voor ongeveer 50% van alle levertransplantaties in de USA en Europa. Hiermee is Hepatitis C wereldwijd de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie (9). Tabel 1: Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen (4, 10, 11). Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen 1. Cirrose door chronische leverziekten Chronische hepatitis B virus infectie ( HBV) Chronische hepatitis C virus infectie (HCV) Alcoholische leverziekte Auto-immune leverziekte Cryptogene lever ziekte Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) 2. Maligne leverziekten Hepatocellulair carcinoom (HCC) op cirrotische lever of op niet cirrotische lever (zeldzaam) Levermetastasen van neuro-endocriene tumoren Epithelioïd hemangio-endothelioma (EHE) Fibrolamellair hepatocellulair carcinoom Cholangiocarcinoom 3. Metabole leveraandoeningen Ziekte van Wilson Heriditaire hemochromatose α-1-antitrypsine deficiëntie Mucoviscidose 6

Crigler-Nijjar Syndroom Glycogeenstapelingsziekten Galactosemie Type 1 hyperoxalurie Familiale hypercholesterolemie Tyrosinemie 4. Vasculaire aandoeningen Budd-Chiari syndroom Veno-occlusieve ziekten 5. Cholestatische leverziekten Primaire biliaire cirrose (PBC) Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Biliaire atresie Syndroom van Alagille Byler s syndroom 1.1.1 Cirrose door chronische leverziekten Chronische hepatitis B virus infectie Er wordt geschat dat er wereldwijd 350 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met HBV (10). Ze hebben een groter risico om levercirrose en/of hepatocelulair carcinoom te ontwikkelen (10). Doel van de behandeling van hepatitis B is ervoor te zorgen dat de virus replicatie wordt stil gezet, tot een niet detecteerbaar niveau van HBV-DNA in het bloed van de recipiënt. Dit is nodig om de recurrentie van hepatitis B posttransplantatie tot een minimum te reduceren (12). Chronische hepatitis C virus infectie Hepatitis C (HCV) is de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie in de USA (9) en in Europa (13). Chronische infectie met HCV is meer frequent dan acuut leverfalen als gevolg van hepatitis C infectie. Chronische HCV zorgt voor inflammatie van de lever en evolutie naar fibrose (13). Ongeveer 20% van patiënten met chronische hepatitis C ontwikkelen na 20 jaar levercirrose (14). Het risico om een hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen secundair aan cirrose veroorzaakt door het hepatitis C virus, ligt tussen 1 en 4% per jaar (15). De standaard therapie voor chronische HCV infectie is de combinatie van pegylated-interferon α (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV). Patiënten die in aanmerking komen voor levertransplantatie, worden eerst behandeld met antivirale medicatie, om de 7

virale load zoveel mogelijk te reduceren. Want indien men een sustained virale respons (SVR) 1 kan bekomen, is de kans op reïnfectie van de graft kleiner (13). Alcoholische leverziekte In België werd, tussen 1991 en 2001, 47.1% van de levertransplantaties uitgevoerd voor alcoholische leveraandoeningen (6). In de meeste centra in Europa en VS wordt de 6- maanden-regel gehanteerd: patiënten moeten zich minstens 6 maanden onthouden van alcohol alvorens ze op de transplantatielijst worden geplaatst (16). Dit heeft verschillende redenen: ten eerste omdat dit een indicatie kan geven of de patiënt al dan niet zal hervallen na de transplantatie. Ten tweede omdat indien men 6 maanden geen alcohol consumeert, er spontaan herstel van de lever kan plaatsvinden, zodat er in sommige gevallen zelfs geen transplantatie meer nodig is (16). Toch is de 6-maanden-regel een onderwerp van discussie. Preoperatieve abstinentie zou een slechte predictor zijn van postoperatieve blijvende abstinentie. Betere voorspellende factoren zouden zijn: sociale stabiliteit, geen aanverwanten met een alcohol probleem, goede compliantie gedurende de preoperatieve periode en geen mentale stoornissen (17). Bovendien zou, door 6 maanden als strikte cutoff waarde te gebruiken, dit ertoe kunnen leiden dat bepaalde patiënten komen te overlijden terwijl ze op de wachtlijst staan (16). Anderen hebben wel kunnen aantonen dat 6 maanden onthouding voor transplantatie minder kans geeft op herval posttransplantatie. 79% van de patiënten die minder dan 6 maanden geen alcohol hadden gedronken voor de transplantatie hervielen binnen 2 jaar. Voor patiënten die 6 maanden of langer abstinent waren, was de kans op herval slechts 23% binnen 2 jaar na transplantatie. Voor andere factoren zoals leeftijd waarop men is beginnen te drinken, hoeveelheid alcohol die men consumeerde voor de transplantatie, duur van het alcoholisme en burgerlijke status, werd er geen verband gevonden met herval (18). Auto-immune leverziekte Auto-immune hepatitis geeft een chronische inflammatie van de lever waardoor er fibrose van het leverweefsel kan ontstaan. Op langere termijn kan dit verder evolueren naar 1 Sustained virale respons (SVR): indien na behandeling met anti-virale medicatie van hepatitis, het HVC- RNA in het serum na enkele maanden, nog steeds tot ondetecteerbare niveaus is gereduceerd. 8

levercirrose (10). Auto-immune hepatitis telt mee voor 2.6% van alle levertransplantaties in Europa (19). Vroegtijdig herkennen van auto-immune hepatitis is noodzakelijk, zodat vroegtijdig adequate therapie kan gestart worden (4). De 10-jaarsoverleving van auto-immune hepatitis kan, zonder levertransplantatie, tot 90% zijn, mits langdurig toedienen van corticoïden (4, 19). Levertransplantatie is de enige oplossing voor therapieresistente patiënten, of patiënten die ondanks therapie, toch nog leverfalen ontwikkelen (10). Cryptogene leverziekte In een aantal gevallen wordt de oorzaak van de levercirrose niet gevonden. In die gevallen spreken we van cryptogene levercirrose. Indien men aan de hand van leverbiopten, voor en/of na levertransplantatie, een histopathologisch onderzoek uitvoert, bekomt men in 85% een meer nauwkeurige diagnose. De meest voorkomende zijn: NASH (non-alcoholic steatohepatitis), auto-immune hepatitis of alcoholische cirrose (20). Non-alcoholic fatty liver disease en non-alcoholic steatohepatitis Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een verzamelnaam voor aandoeningen van de lever waarbij triglyceriden zich in de lever opstapelen. De ernst varieert van leversteatose tot non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Een langdurig bestaande NASH kan verder evolueren naar leverfibrose en laattijdig zelfs naar levercirrose. Patiënten met NASH en NAFLD ontwikkelen frequenter een HCC (21). Ongeveer 20% van patiënten met NASH evolueren naar levercirrose of HCC (22). Levercirrose veroorzaakt door NASH is de 3 e belangrijkste indicatie voor levertransplantatie in de USA (22). De oorzaak van deze aandoeningen is niet bekend. Wel wordt het frequent gezien bij patiënten met insuline-resistentie, obesitas, diabetes type II, hyperlipemiën (23), en het metabool syndroom 2 (22). Bij patiënten met NAFLD die een Roux-en-Y gastric bypass ondergingen, werd er in 93% een volledige regressie van de leverinflammatie waargenomen en werd bij niemand verdere progressie naar levercirrose vastgesteld (24). 2 Criteria voor het metabool syndroom: Abdominale omtrek > 94cm (mannen) of > 80cm (vouwen) plus minstens twee van de volgende: 1. nuchtere serum triglyceriden >150mg/dl 2. HDL< 40mg/dl(mannen) of <50 mg/dl(vouwen) 3. bloeddruk 130/85 mmhg 4. nuchtere glycemie 100mg/dl 9

1.1.2 Maligne leverziekten Naast het hepatocellulair carcinoom, dat veruit de belangrijkste indicatie vormt voor levertransplantatie binnen de groep maligniteiten van de lever, zijn er nog andere, meer zeldzame maligniteiten die ook in aanmerking kunnen komen voor levertransplantatie. Namelijk: het hepatocellulair cacinoom op niet-cirrotische lever, het epithelioïd hemangioendothelioma, fibrolamellair hepatocelullair carcinoom (10), levermetastasen van neuroendocriene tumoren (4) en het cholangiocarcinoom in bepaalde omstandigheden. Hepatocellulair carcinoom op cirrotische lever De kans dat er op een cirrotische lever een hepatocellulair carcinoom (HCC) ontstaat, wordt jaarlijks geschat op 2 tot 8% (25). Enkel patiënten met beginstadium hepatocellulair carcinoom, komen in aanmerking voor een levertransplantatie (4). Criteria waaraan deze moet voldoen worden duidelijk gedefinieerd door de Milan criteria: één enkele laesie kleiner dan 5 cm, of 3 of minder laesies die kleiner zijn dan 3 cm, in afwezigheid van metastasen en/of vasculaire invasie (26). Vasculaire invasie of metastasen worden als absolute contra-indicatie beschouwd (4). Patiënten die voldoen aan deze voorwaarden hebben goede overlevingskansen na transplantatie en hebben bovendien weinig kans op herval (1). De Milan criteria zijn geïntegreerd in het MELD-score allocatiesysteem (27). Hepatocellulair carcinoom op niet-cirrotische lever Hepatocellulair carcinoom komt in minder dan 10% voor op een niet cirrotische lever (28). Aangezien de rest van het leverparenchym meestal gezond is, is resectie eerste keuze behandeling voor HCC op niet-cirrotische lever (29). Levertransplantatie in het kader van HCC op niet cirrotische lever kan worden toegepast in twee situaties. Ten eerste: indien er na resectie recurrentie is van het HCC, waarbij een tweede resectie niet mogelijk is wegens te groot risico op postoperatief leverfalen (30). Belangrijk hierbij is dat er geen extrahepatische metastasering mag zijn. De andere situatie waarin levertransplantatie een therapeutische optie kan zijn, is wanneer het HCC zich primair presenteert als een nietreseceerbaar (multinodualir) HCC (29). 10

Fibrolamellair carcinoom Het fibrolamellair carcinoom is een zeldzame maligne tumor van hepatocytaire oorsprong. Aangezien patiënten met een fibrolamellair carcinoom zelden onderliggende levercirrose hebben, is resectie meestal eerste keuze behandeling. Levertransplantatie bij het fibrolamellair carcinoom is dan ook enkel geïndiceerd indien resectie niet mogelijk is (31). Epitheloïd hemangio-endothelioma Het epithelioid hemangio-endothelioma (EHE) is een zeldzame tumor van vasculaire oorsprong (31). De klinische en morfologische eigenschappen liggen tussen het benigne hemangioma en het zeer maligne hemangio-endothelio-sarcoma (32, 33). Het EHE is een traag progressieve tumor (32). De diagnose wordt meestal pas laattijdig gesteld, waarbij meestal beide lobben van de lever reeds zijn geïnvadeerd zijn door multiple noduli. Metastasen, voornamelijk ter hoogte van long en bot, worden gevonden bij de diagnose in 45% (33). Mogelijke therapeutische interventies zijn: resectie of levertransplantatie (32, 34). Radicale hepatectomie is de voorkeursbehandeling. Niet-reseceerbaar EHE kan een indicatie vormen voor levertransplantatie. Zelfs indien er metastasen aanwezig zijn, kan levertransplantatie een succesvolle therapeutische interventie zijn. Gemiddelde overleving na levertransplantatie van patiënten met EHE en metastasen was ongeveer 3 jaar (35). Cholangiocarcinoom Het cholangiocarcinoom is een carcinoom dat ontstaat uit de galwegen. Op basis van lokalisatie worden ze ingedeeld in intrahepatisch, hilair (of Klatskin tumor) en distaal cholangiocarcinoom.. Resultaten van levertransplantatie voor het intrahepatisch cholangiocarcinoom zijn teleurstellend (36). Voor het intrahepatisch cholangiocarcinoom blijft resectie blijft eerste keuze therapie (37). Het cholangiocarcinoom is frequent geassocieerd met primair scleroserende cholangitits (PSC) (36). Het Mayo Protocol beschrijft patiënten met cholangiocarcinoom die in aanmerking komen voor levertransplantatie: een vroegstadium (maximale tumor grootte 3 cm) niet reseceerbaar hilair cholangiocarcinoom of cholangiocarcinoom in het kader van PSC. Deze patiënten krijgen neoadjuvante chemo- en radiotherapie alvorens transplantatie wordt uitgevoerd (38). Intra- of extrahepatische metastasen is een contra-indicatie voor levertransplantatie (39). 11

Metastasen van neuro-endocriene tumoren Neuroendocriene tumoren kunnen overal in het lichaam ontstaan, maar voorkeursplaatsen zijn het gastro-intestinaal stelsel, pancreas en longen. Neuro-endocriene tumoren zijn bij de diagnose vaak reeds gemetastaseerd. Deze metastasen kunnen gepaard gaan met hormonale symptomen (40). Indicaties om levermetastasen, die exclusief in de lever voorkomen, te behandelen met een levertransplantatie zijn: indien resectie van de levermetastase niet mogelijk is, als de metastase niet reageert op medicamenteuze therapie of als de metastase zorgt voor levensbedreigende hormonale symptomen (40). 1.1.3 Metabole leveraandoeningen Alle metabole aandoeningen die aanleiding geven tot leverdecompensatie kunnen een indicatie vormen voor levertransplantatie (4). Vele metabole aandoeningen, zoals de ziekte van Wilson, hereditaire hemochromatose en α-1-antitrypisine deficiëntie, tasten naast de lever ook andere organen aan. Het is dan ook noodzakelijk om vóór de transplantatie schade aan andere organen op te sporen, omdat deze mogelijks een contra-indicatie voor transplantatie kunnen vormen (4). Andere metabole leveraandoeningen die in aanmerking kunnen komen voor een levertransplantatie zijn: glycogeen stapelingsziekten 3, type-1- hyperoxalurie 4, galactosemie 5 en familiale hypercholesterolemie 6 (zie Tabel 1: Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen). Voor aandoeningen zoals syndroom van Crigler-Najjar 7, tyrosinemie 8 en mucoviscidose wordt frequent reeds bij kinderen getransplanteerd (4). De meest voorkomende metabole aandoeningen van de lever bij volwassenen zijn: α-1-antitrypsine deficiëntie, ziekte van Wilson en heriditaire hemochromatose (10). Al deze indicaties samen tellen maar voor 5% van alle levertransplantaties die jaarlijks worden uitgevoerd in de USA (41). 3 Groep van erfelijke aandoeningen waarbij er een stoornis is in het glycogeen metabolisme. Glycogeen wordt o.a. in spieren en lever opgestapeld. 4 Erfelijke aandoening, maakt deel uit van de perixosomale ziekten. Deficiëntie van het enzym alanineglyoxylaataminotransferase (AGT). Waardoor het toxische oxaalzuur zich opstapelt in het lichaam. 5 Erfelijke aandoening waarbij er een defect is van het enzym galacotose-1-fosfaat uridyltransferase. Hierdoor stapelt galactose-1-fosfaat (toxisch) zich op in o.a. lever 6 Erfelijke aandoening in de LDL-receptor van de lever. 7 Zeldzame congenitale aandoening waarbij er een stoornis is in het billirubine metabolisme. Veroorzaakt een erfelijke niet-hemolytische icterus. 8 Defect in de afbraak van het aminozuur tyrosine. Veroorzaakt een abnormale werking van de nieren en hepatocyten. 12

α -1-antitrypisine deficiëntie α-1-antitrypisine deficiëntie veroorzaakt symptomen die meestal reeds tot uiting komen bij kinderen. Maar levercirrose, als gevolg van de α-1-antitrypsine deficiëntie, kan zich ook voor het eerst presenteren op volwassen leeftijd (10). Slechts 10% van de patiënten met α- 1-antitrypisine deficiëntie zullen ernstige leverpathologie ontwikkelen. α-1-antitrypsine deficiëntie zal dan ook maar 1.6% van alle levertransplantaties de reden voor transplantatie vormen (42). Patiënten met α-1-antitrypsine deficiëntie die cirrose ontwikkelen, hebben een zeer slechte prognose. Levertransplantatie is de enige curatieve oplossing bij leverdecompensatie (43). Na transplantatie zal de α-1-antitrypsine concentratie in het serum terug op peil komen (10). Ziekte van Wilson De ziekte van Wilson is een erfelijke aandoening waarbij er een stoornis is in het kopermetabolisme. Hierdoor stapelt koper zich in de lever op (42). Dit kan aanleiding geven tot acute of chronische hepatitis met leverfalen (10). Levertransplantatie corrigeert slechts gedeeltelijk het onderliggend metabool defect. Een aantal neurologische complicaties ten gevolge van de koper opstapeling zijn niet reversibel (44, 45). Heriditaire hemochromatose Hereditaire hemochromatose telt jaarlijks mee voor minder dan 1% van alle levertransplantaties (42). Hereditaire hemochromatose geeft een verhoogd risico op levercirrose en hepatocelulair carcinoom. Indien er tekenen van lever decompensatie optreden, als gevolg van cirrose, dan is een levertransplantatie de enige curatieve mogelijkheid (10). 1.1.4 Vasculaire aandoeningen Belangrijkste aandoeningen in deze categorie zijn: Budd-chiari syndroom 9 en venoocclusieve ziekten (VOD, veno-occlusieve-disease) (4). Meestal ontstaat Budd-Chiari syndroom als gevolg van een hypercoagulabiliteit van het bloed, ten gevolge van myeloproliferatieve aandoeningen zoals polycytemia vera of 9 Zeldzame aandoening veroorzaakt door occlusie van de venae hepatica. Meestal door trombose, maar kan ook via externe compressie ( vb. door een tumor). 13

essentiële trombocytose (10). 10% van de Budd-Chiari syndromen zijn te wijten aan tumorale processen: lokale invasie in de venen of compressie op de venen (10). Door obstructie van de veneuze afvloei, ontstaat er chronisch stuwing in de lever. Wat kan leiden tot levercirrose. Indicaties om over te gaan tot levertransplantatie zijn levercirrose of acuut leverfalen (46). Veno-occlusieve ziekten, of sinusoidal obstruction syndrome (SOS), is een complicatie die kan optreden na toedienen van hoge dosis chemotherapie bij patiënten die stamceltransplantatie moeten ondergaan (47). 70-80% zal spontaan herstellen, ondersteunde therapie is dan ook belangrijkste interventie. Levertransplantatie zal enkel worden uitgevoerd bij patiënten met VOD of SOS met ernstig leverfalen (47). 1.1.5 Cholestatische leverziekten Belangrijkste aandoeningen in deze groep zijn primaire biliaire cirrose (PBC) en primair scleroserende cholangitis (PSC). Primair billiare cirrose is een destructieve aandoening van de interlobulaire galwegen, die aanleiding kan geven tot levercirrose en leverfalen (10). Primair scleroserende cholangitis is een aandoening van de intra- en extrahepatische galwegen, waarbij er inflammatie en stricturen optreden ter hoogte van de galwegen (10). Levertransplantatie is de enige curatieve mogelijkheid voor patiënten die lijden aan eindstadium leverfalen als gevolg van PBS of PSC (10). Het cholangiocarcinoom is frequent geassocieerd met primair scleroserende cholangitits (PSC) (36). Deze patiënten hebben relatief lage MELD scores en zullen dus niet hoog op de lijst staat om een orgaan te ontvangen. Levertransplantatie kan geïndiceerd zijn bij geselecteerde patiënten met: pruritus (48), recurrente cholangitis en xantomen (4). Toch zal een levertransplantatie voor deze indicaties slechts ter sprake komen indien alle andere therapeutische interventies niet succesvol zijn (48). Meer zeldzame cholestatische aandoeningen zijn: Alagille syndroom 10 en ziekte van Byler 11. Deze kunnen aanleiding geven tot lever decompenstatie en cirrose (4). Biliaire atresie is de belangrijkste oorzaak voor levertransplantatie bij kinderen (4). 10 Zeldzame familiale vorm van intra-hepatische cholestase. Kenmerkend zijn hypoplasie van de galwegen en cholestase met icterus en pruritus. 11 Erfelijke aandoening met intra-hepatische cholestase t.g.v. een defect in de excretie van geconjugeerde galzuren. Waardoor gal zich ophoopt in de lever. 14

1.2 Indicaties voor levertransplantatie bij acuut leverfalen Acuut leverfalen (ALF) is een medische urgentie waarbij een massieve hoeveelheid hepatocyten necrotiseren. ALF wordt gedefinieerd als: hepatocellulaire dysfunctie (coagulopathie en icterus) en encefalopathie in de afwezigheid van voorgaande leverziekte (49). Acuut leverfalen komt minder frequent voor dan leverfalen door chronische leveraandoeningen (5). Tabel 2: Indicaties voor levertransplantaties bij acuut leverfalen (4, 7). Oorzaken van acuut leverfalen Toxisch-medicamenteus: Paracetamol Hepatitis B Hepatitis C Auto-immune hepatitis Cryptogene hepatitis Ziekte van Wilson Budd Chiari syndroom Acute Fatty Liver of pregnancy 12 Reye s syndroom 13 Ernstige graft vs host disease Tabel 2 geeft een opsomming van aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot acuut leverfalen waarvoor een levertransplantatie nodig zou kunnen zijn. ALF is in het merendeel van de gevallen toe te schrijven aan: toxisch-medicamenteuze oorzaak (voornamelijk paracetamol), acute virale hepatitis (HBV en HCV) en autoimmune leverziekten, maar vaak blijft de oorzaak onbekend (50). Er zijn een aantal moeilijkheden bij ALF om te beslissen of men al dan niet moet overgaan tot transplantatie. Ten eerste 15 tot 20% zal spontaan genezen zonder transplantatie (51). Ten tweede: indien men MELD scores of andere prognostische scores moet bepalen, is het mogelijk dat de klinische status van de patiënt reeds in die mate achteruit is gegaan dat 12 Is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen tijdens de zwangerschap. De meeste patiënten herstellen volledig post partum, slechts in uitzonderlijke gevallen zal levertransplantatie nodig zijn. 13 Tengevolge van een virusinfectie al dan niet in combinatie met toediening van acetylsalicylzuur, voornamelijk bij kinderen voorkomend. 15

deze niet langer in aanmerking komt voor transplantatie (49). Bovendien is er een schaarste aan leverdonoren en nutteloze transplantaties moeten dan ook in elk geval worden vermeden. Bij patiënten met ALF waarbij men niet transplanteert, loopt de mortaliteit op tot 80% (52, 53). Slechts 29% van de patiënten met ALF ondergaat een orthotope levertransplantatie (OLT) (50). Patiënten met ARDS (acuut respiratory distress syndroom), hemodynamische instabiliteit of een andere conditie waardoor de outcome van de transplantatie negatief kan beïnvloed worden, komen niet in aanmerking voor levertransplantatie. Factoren die een negatieve invloed bleken te hebben op de overleving posttransplantatie zijn: donorleeftijd boven 60 jaar, recipiënt leeftijd boven 60 jaar en mechanische ventilatie op het ogenblik van transplantatie (51). Betere resultaten worden gezien bij jongere patiënten en ALF als gevolg van paracetamol vergiftiging. De prognose bij ziekte van Wilson, Budd-Chiari syndroom, vergevorderd hepatisch coma of virale hepatitis zijn minder gunstig (5). 16

percentage (%) 2. Prevalentie van indicaties Prevalentie van indicaties voor levertransplantatie 70 60 50 40 30 20 10 0 levercirrose acuut leverfalen maligniteiten van de lever metabole leveraandoening cholestatische leveraandoening Europese Cijfers 58 8 14 6 10 4 Amerikaanse cijfers 61 6 4 12 17 0 andere Europese Cijfers Amerikaanse cijfers Figuur 1: Prevalentie van indicaties voor levertransplantatie (3, 54). Amerikaanse cijfers voor de prevalentie van indicaties van levertransplantatie tussen 1988 en 1999: Primair biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis vormen samen de chronisch cholestatische leveraandoeningen en zijn samen verantwoordelijk voor 17% van alle uitgevoerde levertransplantaties. De groep chronische levercirrose omvat: cirrose door HCV, alcoholische levercirrose, cirrose door HCV en alcohol, cirrose door HBV, cryptogene levercirrose en auto-immune levercirrose. Samen tellen ze mee voor 61%. 6% van de levertransplantaties werden uitgevoerd voor acuut leverfalen. Niet gemetastaseerd HCC telt mee voor 4%. De overige 12% van de levertransplantaties worden uitgevoerd voor metabole leveraandoeningen (voornamelijk ziekte van Wilson en NASH) (3). De Europese cijfers voor prevalentie van indicaties van levertransplantaties tussen 1988 en 2010: 6% werd getransplanteerd als gevolg van een metabole leveraandoening, 8% voor acuut leverfalen, 14% voor levermaligniteiten, 10% voor cholestatische leveraandoeningen (PBC en PSC). 58% van de transplantaties werden uitgevoerd omwille van een cirrotische lever (cirrose het gevolg van overmatig alcohol gebruik, virale hepatitis, een combinatie van beide, auto-immune leverpathologie, of cryptogene levercirrose) en 4% voor nog 17

andere leveraandoeningen (zoals: Budd-Chiari, parasitaire leveraandoeningen, benigne levertumoren of polycystische leverziekte) (54). Voor België geldt dat 50% wordt getransplanteerd omwille van levercirrose, 8% voor acuut leverfalen, 17% voor maligne leveraandoeningen en 25% nog voor andere indicaties (54). Als we deze bronnen met elkaar vergelijken kunnen we concluderen dat: chronische levercirrose (als gevolg van alcohol, auto-immune hepatitis, virale hepatitis of cryptogene hepatitis) de belangrijkste indicatie vormt voor levertransplantaties. Dit percentage ligt steeds rond 60%. Acuut leverfalen vormt een kleinere groep waarvoor getransplanteerd wordt. Het percentage schommelt rond 6-8%. Levertransplantatie voor cholestatische levercirrose varieert tussen de 10% en 17%. Er is een groot verschil als we kijken naar de groep metabole leveraandoeningen : er is een variatie tussen 12% en 6%. Vermoedelijk heeft dit te maken met welke aandoeningen geïncludeerd werden in de categorie metabole leveraandoeningen. Ook het percentage maligniteiten waarvoor getransplanteerd wordt, vertoont een groot verschil. De percentages gaan van 4 tot 14%. Dit zou te maken kunnen hebben met het feit dat de Amerikaanse cijfers minder recent zijn dan de Europese cijfers. 18

3. Contra Indicaties Absolute contra-indicaties zijn bepaalde omstandigheden, waarbij de resultaten van de transplantatie steeds suboptimaal zijn en dienen dus te allen tijde vermeden te worden (2). Absolute contra-indicaties zijn voor alle transplantatiecentra dezelfde. Relatieve contraindicaties zijn deze indicaties, waarbij de resultaten van de transplantatie suboptimaal zijn, maar waarbij een transplantatie toch nog voordeliger kan zijn dan een conservatieve behandeling (2). Relatieve contra-indicaties kunnen verschillen naargelang de centra (5). 3.1 Absolute contra-indicaties - Ernstige cardio-pulmonale aandoeningen (4, 5, 10). - Extra-hepatische metastase en/of tumoren (4, 5, 10): indien de patiënt een geschiedenis heeft van tumoren, wordt een ziektevrije periode tussen 2 en 5 jaar aangeraden alvorens te transplanteren (2). - Ernstige irreversibele hersenschade (4, 5, 55): als gevolg van acuut leverfalen, kan hersenoedeem ontstaan. Indien deze onbehandeld blijft, zal dit leiden tot hersenschade. Deze zal niet herstellen na transplantatie (2). - Actief alcohol/drugs gebruik (4, 5, 55): Alcohol abstinentie voor minstens 6 maand is de regel alvorens men overgaat tot transplantatie. Toch zal 20-25% hervallen binnen de 4 à 5 jaar na transplantatie (55). - Anatomische anomalieën: kunnen het soms technisch onmogelijk maken om de procedure uit te voeren (2, 5). - Acute alcoholische hepatitis (56). - Sepsis (5, 55) of andere infecties: dienen eerst behandeld te worden voor levertransplantatie (4). - Onstabiele psychosociale omgeving: gebrek aan sociale opvang/controle. Dit kan een negatieve invloed hebben op de compliantie van de patiënt (medicatie nemen, doktersafspraken, ) (4, 55). - Angiosarcoom: angiosacromen zijn door de slechte overleving posttransplantatie en hoge graad van recurrentie steeds een absolute contra-indicatie (31). 19

3.2 Relatieve contra-indicaties Door de meeste centra beschouwd als relatieve contra-indicaties zijn: - Nierfalen (2, 5): Patiënten met nierfalen hebben verminderde overlevingskansen, meer nood aan dialyse posttransplantatie en bijgevolg een hogere kost. Het kan nodig zijn om een gecombineerde leverniertransplantatie uit te voeren (55). - Vena porta trombose (4, 5, 55) (zie p.37). - Leeftijd >65-70 jaar (5): De korte termijn resultaten van de transplantaties bij 65plussers zijn vergelijkbaar met de jongere groep. De 5- en 10-jaarsoverleving van de 65plussers is significant minder (57). De meeste centra hanteren nu 70 jaar als maximum leeftijd (58). - Voorgaande hoogabdominale chirurgie (2, 5). - Obesitas (5): Patiënten met een BMI tussen 30 en 35 hebben een 5-jaarsoverleving die gelijkaardig is met de 5-jaarsoverleving van niet obesen. Patiënten met een BMI van 35 of meer hebben een verminderde 5-jaarsoverleving, o.a. door meer cardiovasculaire comorbiditeiten (10, 55). - Re-transplantatie (5). - Verminderde nutritionele toestand: BMI<19-20 op moment van de transplantatie, geeft minder goede resultaten (2). - HIV/AIDS (zie p. 36). 20

4. Prognostische scoresystemen 4.1 Chronisch leverfalen: MELD score De MELD-score (Model for End-Stage Liver Disease) is een voorspellende waarde van de 3 maanden mortaliteit op de wachtlijst (zie tabel 3: Model for End-Stage Liver Disease) (59). Tabel 3: Model for End-Stage Liver Disease (MELD-score) (59). MELD-score 3 maanden mortaliteit op de wachtlijst < 9 4% 10-19 27% 20-29 76% 30-39 83% >40 100% Momenteel wordt de MELD-score gebruikt in de toewijzing van een lever voor transplantatie (60). De MELD-score is ontwikkeld voor patiënten met een chronische leveraandoening. Ze is niet toepasbaar voor HCC op niet cirrotische lever, voor aangeboren metabole afwijkingen en andere minder frequent voorkomende aandoeningen (27). De score is gebaseerd op 3 parameters (61): - Serum billirubine - INR (International Normalised Ratio) van de protrombine tijd - Serum Creatinine De MELD-score wordt berekend aan de hand van (3): 3, 8x log (Bilirubine (mg/dl) + 11,2 x log (INR) + 9,6 x log (Creatinine (mg/dl) ) + 6,4 x (Etiologie: 0 indien cholestatisch of alcoholisch, 1 in alle andere gevallen) 21

Over de voorspellende waarde van MELD-score voor posttransplantatie overleving bestaat nog discussie. Door sommigen wordt MELD-score geaccepteerd als een goede voorspeller van de posttransplantatie overleving (1). Volgens Dasai etal. is de voorspellende waarde van MELD-score voor de 3-maand en 1-jaarsoverleving posttransplantatie echter teleurstellend (62). De MELD-score heeft een range tussen 6 en 40 voor volwassenen. Lage MELD-scores komen overeenkomen met een lagere mortaliteit op de wachtlijst en dus ook een verminderd voordeel bij transplantatie. Hogere MELD-scores komen overeen met een hogere mortaliteit op de wachtlijst (63). Patiënten met hogere MELD-scores zullen dus eerst worden getransplanteerd. Patiënten dienen doorgestuurd te worden voor transplantatie als de MELD-score meer is dan 15 of als er tekenen van decompensatie (ascites, portale hypertentie of varices bloedingen) optreden (2, 4). Levertransplantatie bij patiënten met MELD-scores tussen 10 en 18 is geassocieerd met een betere 5-jaarsoverleving t.o.v. patiënten met MELD score meer dan 18 (64). 4.2 Acuut leverfalen: King s College criteria Voor acuut leverfalen (ALF) zijn verschillende prognostische scores ontwikkeld. Tegenwoordig wordt in de meeste centra King s college Criteria gebruikt (zie bijlage 1: Kings College criteria voor acuut leverfalen (ALF)) (65). De King s college criteria maakt onderscheid tussen patiënten met een paracetamol intoxicatie en patiënten met AFL door een andere oorzaak. Ze voorspelt de outcome na levertransplantatie en de nood aan levertransplantatie (3). Andere prognostische scoresystemen voor acuut lever falen zijn de Clichy en de APACHE II criteria. Deze worden niet frequent gebruikt. Clichy criteria wordt bepaald op basis van: factor V, leeftijd en de aan- of afwezigheid van encefalopathie of coma (66). Apache II criteria wordt bepaald aan de hand van: leeftijd, encefalopathie of coma, arteriële ph, serum creatinine, vitale parameters (temperatuur, bloeddruk, hartritme, en ademhalingsritme), oxygenatie, serum natrium en kalium en hematocriet. Deze score kan gebruikt worden om de mortaliteit van patiënten met een paracetamol geïnduceerd acuut leverfalen te voorspellen (67). 22

5. Resultaten 5.1 Globale overleving posttransplantatie Tabel 4: Globale overleving na levertransplantatie (2-4, 41, 44). 1-jaarsoverleving na levertransplantatie 5-jaarsoverleving na levertransplantatie 10-jaarsoverleveling na levertransplantatie Alqahtani etal. (2011) (2) 87% 73% Lopez etal. (2006) (3) 80-90% Varma etal. (2011) (4) 87.60% Aberg etal. (2011) (44) 70% Roberts etal. (2004) (41) 87.5% 73.9% Indien men de verschillende bronnen uit tabel 4 met elkaar vergelijkt, kan men vaststellen dat de globale 1-jaarsoverleving schommelt tussen 80 en 90% (2-4, 41, 44). De 5- jaarsoverleving na levertransplantatie is ongeveer 73% (2, 41)en de 10-jaarsoverleving 70% (44). De levensverwachting na levertransplantatie wordt steeds beter en is nu slechts 7 jaar minder dan de gemiddelde levensverwachting (68). 5.2 Overleving posttransplantatie op basis van de MELD-score Patiënten met een zeer hoge MELD-score zullen een slechtere overleving hebben (41). Men heeft wel aangetoond dat men beter de overleving kan voorspellen op basis van de onderliggende oorzaak van de leveraandoening, dan op basis van de MELD-score (41). Tabel 5: Overleving na transplantatie op basis van MELD-score (64). 1-jaarsoverleving posttransplantatie MELD<10 97% 10 MELD 18 87% MELD>18 85% 5-jaarsoverleving posttransplantatie 97% 75% 81% 23

5.3 Ziekte specifieke overleving Tabel 6: Ziekte specifieke overleving na levertransplantatie (2, 3, 22, 29-31, 33, 37, 40, 42, 44, 54, 69, 70). 1-jaarsoverleving posttransplantatie 5-jaarsoverleving posttransplantatie 10-jaarsoverleving posttransplantatie HCC op cirrotische 63% (d) 53% (c) 82% (d) lever 79.0% (g) 58% (d) HCC op nietcirrotische lever 60% (i) 41% (i) 30% (l) Cholangiocarcinoom 82% (a) 73-79% (p) 63% (p) Epithelïod-Hemangioendothelioma 55.5% (e) Fibrolamellair Carcinoom 39.4% (h) Levermetastasen van neuro-endocriene 47% (j) carcinomen HBV 80% (k) HCV 86% (a) 91% (b) 60% (a) PBC 79% (c) PSC 84% (c) Cryptogene cirrose Alcoholische cirrose Auto-immune levercirrose Hereditaire hemochromatose 64% (m) 34% (m) 69% (c) 61% (c) 69% (c) Ziekte van Wilson 87.5% (n) NASH 84% (f) 70% (f) Budd-Chiari Syndroom 75% (o) Legende: a: (2), b: (3), c: (44), d: (54), e: (33), f: (22), g:(71), h: (30), i: (29), j: (40), k: (3), l: (37), m: (42), n: (69), o: (70), p: (36). 24

Tabel 6 geeft een overzicht van de ziektespecifieke 1-, 5-, en 10-jaarsoverleving. Beste 10- jaarsoverlevingscijfers worden gezien bij primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis (4, 44). Overleving van het HCC op cirrotische lever is beter dan voor het HCC op niet-cirrotische lever. De 5-jaarsoverleving na transplantatie voor intrahepatisch cholangiocarcinoom is slechts 30% (37). Recurrentie van het carcinoom is een frequent probleem (36). 5-jaarsoverleving na levertransplantatie bij patiënten die voldoen aan criteria beschreven in het Mayo protocol zijn 73-79% voor patiënten met PSC en 63% voor patiënten met de novo cholangiocarcinoom (36). Algemeen kan men stellen dat de resultaten van levertransplantatie voor maligniteiten, uitgezonderd het HCC op cirrotische lever, eerder gereserveerd zijn. Resultaten voor chronische HBV-infectie zijn, zijn door de komst van anti-virale medicatie, veelbelovend (3). Ook de 1-en 5- jaarsoverleving na levertransplantatie voor levercirrose als gevolg van NASH zijn zeer gunstig (22). Levertransplantaties voor ziekte van Wilson geeft goede 1-jaarsoverleving (42, 69). De overleving na transplantatie bij patiënten met hemochromatose is teleurstellend, slechts 34% na 5 jaar (42). Cryptogene levercirrose en auto-immune lever cirrose geven beide een 10-jaarsoverleving na levertransplantatie van bijna 70% (44). 10- jaarsoverleving van alcoholische levercirrose is 61% (44). Levertransplantatie voor Budd- Chiari syndroom geeft een 5-jaarsoverleving van 75% (70). Er werd niet over alle indicaties aparte 1-, 5-, en 10-jaarsoverleving gevonden. Ook is er nogal wat discrepantie tussen de resultaten binnen eenzelfde indicatie. Meer onderzoek hieromtrent is nodig. 5.4 Overleving van OLT bij acuut leverfalen Tabel 7: Overleving na OLT bij acuut leverfalen (54, 65). 1-jaarsoverleving na levertransplantatie 61% (a) 70% (b) Legende: a : (65), b: (54). 5-jaarsoverleving na levertransplantatie 55%(a) 59% (b) 10-jaarsoverleving na levertransplantatie 46% (b) De resultaten in tabel 7 zijn gebaseerd op de resultaten van levertransplantaties uitgevoerd in Europa. De iets betere resultaten van European Liver Transplant Registry (ELTR)(54) 25

zouden verklaard kunnen worden door het feit dat het artikel van Fischer etal. (65) geschreven is in 1999 en de resultaten van ELTR meer recent zijn (2010). De 1- jaarsoverleving na OLT voor acuut leverfalen ligt tussen 60-70% (54, 65), wat duidelijk minder is dan de globale 1-jaarsoverleving voor OLT voor chronische leveraandoening (2-4, 44). 5-jaarsoverleving na transplantatie is voor acuut leverfalen ongeveer 55-60% (54, 65). Opnieuw zijn dit minder gunstige resultaten dan de globale 5-jaarsoverleving na OLT bij chronisch leverfalen (2, 41). De 10-jaarsoverleving na OLT voor acuut leverfalen respectievelijk chronisch leverfalen zijn 46% en 70% (44). 26