Aanpak en outcome van biliaire complicaties na levertransplantatie

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Aanpak en outcome van biliaire complicaties na levertransplantatie Van Cleven STIJN Promotor: Prof. Dr. H. Van Vlierberghe Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE 1

2 2

3 VOORWOORD De mogelijkheid om een ziek orgaan te vervangen door een gezond donororgaan heeft reeds lang tot de verbeelding van de mens gesproken. Tegenwoordig wordt orgaantransplantatie bijna routinematig aangewend voor patiënten met een eindstadium ziekte. Transplantatie van een ernstig aangetaste nier, hart, long, beenmerg, lever of ooglens vormt dikwijls een levensreddende uitkomst. Het leek mij dan ook een bijzonder interessant onderwerp om verder op in te gaan. Deze epidemiologische studie was een goede manier om de theorie van medische statistiek om te zetten in de praktijk. Het zelfstandig verzamelen van datagegevens en de statistisch verwerking hebben mij meer inzicht gegeven in de huidige Evidence based medicine. Bij deze wil ik Prof. Dr. Hans Van Vlierberghe uitdrukkelijk bedanken voor de interessante en efficiënte manier waarop hij mij doorheen dit onderzoek heeft geleid. Het steeds beantwoorden van vragen en het geven van duidelijke richtlijnen hebben geleid tot een vlotte, interessante en probleemloze samenwerking. Verder wil ik lic. Kin Jip Cheung bedanken voor zijn bijdrage en uitgebreide uitleg over medische statistiek. Ook wil ik mijn ouders, broers, zus en vriendin bedanken voor de steun en het nalezen van de scriptie. Het schrijven van deze scriptie, de literatuurstudie, het bijwonen van een endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie, het assisteren bij een levertransplantatie en een presentatie op The Belgian Week of Gastroenterology (4 maart 2010, Antwerpen) maakten deze scriptie tot een bijzondere bijdrage in mijn opleiding geneeskunde. 3

4 INHOUDSTAFEL ABSTRACT...1 INLEIDING Geschiedenis van levertransplantaties Van ziekte tot transplantatie Biliaire complicaties Galwegreconstructie Stricturen Anastomotische stricturen Niet anastomotische stricturen Gallekkage Andere galwegcomplicaties METHODOLOGIE...14 RESULTATEN Studiepopulatie Complicaties Risicofactoren voor biliaire complicaties Samenvattende tabel Univariate analyse Multivariate analyse Risicofactoren voor anastomotische complicaties Samenvattende tabel Univariate analyse Multivariate analyse Risicofactoren voor niet anastomotische complicaties Samenvattende tabel Univariate analyse Multivariate analyse Behandeling

5 7. Overlving en retransplantatie Overleving Retransplantatie DISCUSSIE Complicaties Voorspellende variabelen DDLT/LDLT Non heart beating donors Donor leeftijd HAT ABO CMV CDCD/CJ Ttube CIT Donor geslacht Indicaties Behandeling Overleving en retransplantatie Overleving Retransplantatie CONCLUSIE...45 REFERENTIELIJST...46 BIJLAGE

6 ABSTRACT Deze retrospectieve studie beschrijft de prevalentie, predictieve factoren, behandeling en overleving van patiënten met biliaire complicaties na een orthotope levertransplantatie in het Universitair Ziekenhuis Gent. Als belangrijkste galwegcomplicaties worden stricturen en gallekkages beschouwd. De resultaten worden gespiegeld aan de huidige literatuur. Data werd verzameld uit patiëntendossiers in de periode van januari 2004 tot oktober Patiënten jonger dan 16 jaar werden uitgesloten uit de studie. In totaal werden 197 transplantaties uitgevoerd bij 177 patiënten. De studiepopulatie werd verdeeld in een groep met galwegcomplicaties (anastomotisch en/of niet anastomotisch) en in een groep zonder galwegcomplicaties. Beide groepen werden vergeleken voor verschillende klinische variabelen, zoals donor, acceptor, technische en postoperatieve factoren. Via statistische analyse werd gezocht naar voorspellende factoren voor complicaties. In totaal traden bij 57 transplantaties (28.9%) galwegcomplicaties op waaronder 41 stricturen en 8 gallekkages. Van de stricturen was 73% anastomotisch en 27% niet anastomotisch. Univariate analyse toonde volgende risicofactoren voor biliaire complicaties: donorleeftijd (p = 0.028), donor gestalte (p = 0.041), donor geslacht (p = 0.039) en HBD whole liver donor (p = 0.017). Risicofactoren voor niet anastomotische complicaties zijn donorleeftijd (p = 0.012) en een arteria hepatica trombose (p = 0.02). Binaire logistische regressie toonde dat donorleeftijd een onafhankelijke risicofactor was voor anastomotische en niet anastomotische complicaties. Donorleeftijd en arteria hepatica trombose waren onafhankelijke risicofactoren voor niet anastomotische complicaties. Anastomotische complicaties werden succesvol behandeld met herhaalde stentplaatsing via ERCP (succespercentage = 86.7%). ERCP voor niet anastomotische complicaties was minder effectief (succespercentage = 50%). Niet anastomotische complicaties behandeld met PTC of PTC in combinatie met ERCP waren 100% succesvol. Eén niet anastomotische complicatie werd geretransplanteerd. Donorleeftijd was een onafhankelijke risicofactor voor zowel anastomotische als niet anastomotische biliaire complicaties. De toenemende nood aan leverdonors heeft geleid tot het gebruik van extended criteria donors. Gebruik van oudere donors kan leiden tot meer biliaire complicaties. Niet anastomotische complicaties ter hoogte van de intrahepatische galwegen worden toegeschreven aan ischemische letsels aan de peribiliaire vasculaire plexus. Een goed beschreven risicofactor is een trombose van de arteria hepatica na transplantatie. ERCP als behandeling voor anastomotische stricturen is zeer succesvol. Niet anastomotische stricturen zijn moeilijker te behandelen met ERCP. Niet anastomotische stricturen werden behandeld met PTC of PTC in combinatie met ERCP. 1

7 INLEIDING Biliaire complicaties, de Achillespees van orthotope levertransplantaties (1) 1. GESCHIEDENIS VAN LEVERTRANSPLANTATIES. In mei 1963 ondernam Dr. Thomas Starzl (Universiteit van Colorado, Denver) de eerste poging tot transplantatie van een lever bij een levende persoon. Het betrof een drie jaar oude jongen met een congenitale biliaire atresie. Het kind overleed tijdens de operatie ten gevolge van bloedingen. Ondanks wereldwijde kritiek ondernam Starzl in mei 1963 een nieuwe poging tot transplantatie. Het betrof een patiënt met een maligniteit in de lever. Desondanks een geslaagde operatie overleed de patiënt 22 dagen later ten gevolge van multiple longembolen. (2) De jaren daarop werden verschillende oplossingen gezocht voor problemen zoals ongecontroleerde bloedingen en weefselafstoting. Vier jaar na de eerste poging tot transplantatie ondernam Starzl een nieuwe transplantatie. Hij slaagde erin op 23 juli 1967 een eerste succesvolle transplantatie uit te voeren. De patiënt was een 19 maanden oud meisje met een hepatocellulair carcinoom. Ondanks het feit dat een transplantatie van een lever haalbaar was, bleef het een eerder experimentele operatie wegens lage overlevingscijfers van 30 40%. (3) In 1972 werd het immunosuppressief effect van cyclosporine aangetoond. Starzl kon in 1980 het succes van cyclosporine in de preventie van orgaan rejectie aantonen. Het gebruik van cyclosporine in orgaantransplantatie ging gepaard met een verhoogde overlevingskans. In 1983 verklaarde the National Institute of Health levertransplantatie als een aanvaardbare behandeling voor eindstadium leverlijden, metabole aandoeningen met hun primaire defect in de lever en niet resecteerbare primaire levertumoren. Verbetering in patiënt en orgaanselectie, verbetering van chirurgische technieken bij prelevatie en implantatie, nieuwe immunosuppressieve medicatie en verbeterde postoperatieve intensieve zorgen hebben bijgedragen tot betere overlevingscijfers. De huidige overleving 1 jaar na transplantatie bedraagt 85 90%, na 5 jaar is dit 75%. (4),(5) Er bestaan verschillende technieken van transplantatie. De meest toegepaste techniek is de orthotope levertransplantatie waarbij de zieke lever van de patiënt in zijn geheel wordt vervangen door een volledige donorlever. Een andere techniek is de split levertransplantatie waarbij de donorlever wordt gesplitst voor twee patiënten. Pichlmayr et al. (Hannover, Duitsland) beschreven de eerste split levertransplantatie in 1988, waarbij de rechter lobus werd getransplanteerd in een 63 jarige vrouw met primaire biliaire cirrose en de linker lobus in een kind met biliaire atresie. (6) Een derde techniek is de levende donor levertransplantatie waarbij een deel van de lever van een levende donor wordt getransplanteerd. Een eerste poging tot levende donor transplantatie werd verricht door Raia et al. in 1988 (Brazilië). (7) De eerste succesvolle levende donor levertransplantatie werd uitgevoerd door Strong in 1989 (Brisbane, Australië) waarbij segmenten 2 en 3 van de Japanse moeder werden getransplanteerd in haar 1 jaar oude zoon. (8) In 2008 werden in 2

8 België 186 orthotope levertransplantaties en 17 split levertransplantaties uitgevoerd. In hetzelfde jaar werden 13 levende donor levertransplantatie uitgevoerd. (9) 2. VAN ZIEKTE TOT TRANSPLANTATIE Wanneer het weinig waarschijnlijk is dat een zieke lever nog spontaan zou herstellen met medicatie en wanneer het risico van afwachten groter is dan het risico van een majeure chirurgische ingreep, wordt overgegaan tot transplantatie. Levertransplantatie is de voorkeursbehandeling van verschillende eindstadium leveraandoeningen. Vroeger werd ongeveer de helft van de transplantaties uitgevoerd voor mensen met een maligniteit (hepatocellulair carcinoom, metastasen en cholangiocarcinoom). Vandaag is deze indicatie minder frequent (13%). De meerderheid van de volwassen patiënten wordt getransplanteerd omwille van een eindstadium levercirrose (58%) met alcoholisme (18%) en hepatitis C (15%) als frequentste oorzaken. Andere onderliggende oorzaken die leiden tot eindstadium leverfalen (End Stage Liver Disease) zijn autoimmune hepatitis, hepatitis B infectie en een niet alcoholische steatotische hepatitis. Het aantal transplantaties omwille van een chronische cholestatische leverziekte (primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis) bedraagt 11% en 6% voor metabole aandoeningen (ziekte van Wilson en haemochromatose). Negen procent van de patiënten wordt getransplanteerd voor een acuut leverfalen met acute virale hepatitis en drugs intoxicatie als voornaamste oorzaken. Deze verdeling geldt voor transplantaties binnen Europa hoewel een zelfde verdeling wordt gezien in de Verenigde Staten. (10) Meer zeldzamere indicaties voor transplantatie zijn hepatorenale polycystose, Budd Chiairi syndroom en alfa1 antitrypsine deficiëntie. De beslissing tot een mogelijke transplantatie vergt een zorgvuldige beoordeling van ondermeer de oorzaak van de leverziekte, het stadium van de ziekte, de graad van urgentie, de mogelijke complicaties van cirrose, de potentiële contraindicaties, de technische haalbaarheid van de operatie en een uitgebreide psychologische evaluatie. Voor transplantatie is het noodzakelijk bestaande comorbiditeiten uit te sluiten. Ongecontroleerde extrahepatische sepsis en metastatische hepatobiliaire of extrahepatische maligniteiten zijn absolute contraindicaties. HIV infectie is niet langer een contraindicatie tot transplantatie, echter de aanwezigheid van AIDS is dit nog steeds wegens versnelde ziekteprogressie na transplantatie door immunosuppressie. Irreversibele hersenschade en multiorgaan falen sluiten een levertransplantatie uit. Een multidisciplinair team beslist of er al dan niet tot transplantatie wordt overgegaan. Wanneer beslist wordt tot transplantatie, komt de patiënt op een wachtlijst terecht. De MELDscore (Model of End Stage Liver Disease) wordt berekend volgens een vastgestelde formule waarvan de uitkomst een getal is tussen 6 en 40. (11) Uit de hoogte van dit getal kan de kans op overlijden in de komende drie maanden worden afgeleid. Op deze manier worden patiënten op de wachtlijst volgens de ernst van hun ziekte gerangschikt. Bij de berekening van de MELD score wordt gebruik gemaakt van drie parameters: het totaal bilirubine, de international normalized ratio (INR) en 3

9 het serum creatinine. Het bilirubine is een maat voor geelzucht, INR weerspiegelt de capaciteit van de lever in de productie van stollingsfactoren en het creatinine de nierfunctie. Patiënten met de hoogste score staan bovenaan de lijst, the sickest first. Aangenomen wordt dat de optimale timing voor transplantatie een MELD score van meer dan 15 is. Een uitzondering op de regel is een carcinoom, die levensbedreigend kan zijn ondanks normale leverwaarden. Hierdoor wordt aan dergelijke patiënten een hogere score toegekend teneinde de transplantatie te bespoedigen. Het MELDsysteem werd op 16 december 2006 binnen Eurotransplant ingevoerd. Eurotransplant is een internationale organisatie die gevestigd is in Leiden (Nederland) en die in 1967 is opgericht door Prof. Dr. Jon J. van Rood. Dit instituut is de wettelijk erkende organisatie die orgaantransplantaties in België, Nederland, Luxemburg, Duitsland, Oostenrijk, Kroatië en Slovenië coördineert. De voornaamste functies van Eurotransplant zijn een optimale verdeling van de beschikbare organen en het beheer van medische, serologische en administratieve gegevens van donors en ontvangers. Eurotransplant beschikt over een database met verschillende gegevens van de zieke patiënt, zoals bloedgroep, weefseltypering, de indicatie, de urgentiegraad en het transplantatiehospitaal. Nadat deze gegevens zijn opgeslagen in de centrale database, wordt de patiënt op een internationale wachtlijst geplaatst. Zodra een donor beschikbaar is, worden alle benodigde gegevens over de donor ingeven in een computerprogramma. Dit speciaal ontworpen programma zoekt vervolgens de beste kandidaat bij het donororgaan. Selectie van een geschikte ontvanger gebeurt op basis van uiteenlopende criteria. Voor levertransplantatie zijn volgende selectiecriteria van belang: bloedgroep, gewicht van de donor, klinische urgentie en de MELDscore. Verder wordt ook rekening gehouden met de mate waarin het deelnemende land zelf organen ter beschikking stelt. Dit om te voorkomen dat een land dat veel organen doneert, er in verhouding weinig zou ontvangen. Na matching van de donor aan de geschikte acceptor wordt vanuit Eurotransplant onmiddellijk contact opgenomen met het ontvangende ziekenhuis en wordt aan de behandelende artsen de medische achtergrond van de donor meegedeeld. Op basis van deze informatie nemen de artsen de beslissing de donor al dan niet te accepteren en tot transplantatie over te gaan. 3. BILIAIRE COMPLICATIES Sinds de eerste poging in de jaren 60 kende levertransplantatie grote vooruitgang op gebied van transplantatie en prelevatietechnieken, orgaanselectie en immunosuppressie. Niet tegenstaande deze vooruitgang en goede overleving na transplantatie blijft de biliaire tractus een precaire plaats voor de ontwikkeling van complicaties. Biliaire complicaties zijn verantwoordelijk voor een aanzienlijke morbiditeit met een incidentie van 10 30%, verlies van kwaliteit van leven en een mortaliteit van 10%. Split lever en levende donor levertransplantatie kennen een verhoogde incidentie aan biliaire complicaties (1060%). (12) Lekkage van gal en stricturen zijn de meest voorkomende complicaties van de galwegen na transplantatie. Gallekages presenteren zich voornamelijk vroeg na transplantatie 4

10 terwijl stricturen zich gradueel na verloop van tijd ontwikkelen. Geschat wordt dat één derde van alle biliaire complicaties optreden binnen de eerste maand na operatie en 80% binnen de 6 maand. (13) Andere minder frequente complicaties ter hoogte van de galwegen zijn een dysfunctie van de sfincter van Oddi, obstructie van de galwegen door galstenen, casts of sludge, hemobilie en een mucocoele van de ductus cysticus. 3.1 Galwegreconstructie De twee meest gebruikte en aanvaarde technieken voor reconstructie van de galwegen zijn een choledochocholedochostomie (CDCD) of een choledochojejunostomie (CJ). Bij een choledochocholedochostomie (ducttoduct anastomosis) wordt de ductus choledochus van de acceptor verbonden met de ductus choledochus van de donor. Een voorwaarde voor deze techniek is een gezonde ductus van de acceptor. Een CDCD gaat gepaard met minder enterische reflux en bijgevolg minder kans op cholangitis. Een andere voordeel van een CDCD is het behoud van een goed gevasculariseerde ductus choledochus en werkende sfincter van Oddi. De aanleg van een CDCD is technisch eenvoudiger dan een CJ. Bij een significant verschil in kaliber tussen de ductus choledochus van de acceptor en de donor verkiest men CJ (RouxenY anastomose). Bij een vooraf bestaande aandoening (primaire scleroserende cholangitis) of een tumor van de galwegen of in geval van retransplantatie wordt een CJ aangelegd. Andere indicaties zijn een split transplantatie van een linker lateraal segment en een linker lobus levende donor. Mogelijke complicaties van een CJ zijn de ontwikkeling van een strictuur, lekkage of bloeding ter hoogte van de anastomose of torsie en perforatie van de darmlis. Bij constructie van de biliaire anastomose kan een Ttube (Kehr drain) worden geplaatst. De tube wordt in de ductus choledochus geplaatst ter hoogte van de anastomose. De Ttube wordt voorzien van een externe drainage wat onmiddellijke inspectie van de gal postoperatief toelaat. Het is tevens een directe toegangsweg voor radiologische beeldvorming van de galwegen. De Ttube kan ook therapeutisch worden aangewend voor snelle decompressie van het biliaire systeem. Een Ttube zou leiden tot een verminderde ontwikkeling van anastomotische stricturen. (14) Het gebruik van een Ttube blijft controversieel mede door de hoge frequentie aan geassocieerde complicaties zoals lekkage na verwijdering, verplaatsing van de tube, cholangitis en obstructie. De eerste grootschalige prospectieve gerandomiseerde studie over biliaire complicaties met of zonder Ttube kwam er in 2001 door Scatton et al. Honderdtachtig patiënten werden gerandomiseerd voor een Ttube (n = 90) of zonder Ttube (n = 90). Men zag in de Ttube groep meer biliaire complicaties (33.3%) optreden dan in de groep zonder Ttube (15.5%). (15) Moreno et al. vergeleek de graad van biliaire complicaties tussen 50 transplantaties met een Ttube en de controle groep zonder Ttube. Er kwamen meer complicaties voor bij patiënten met een Ttube, echter deze resultaten waren niet significant. (16) Verschillende centra s hebben het gebruik van een Ttube verlaten, wat effectief, veilig en kosteneffectief bleek te zijn. (17) 5

11 3.2 Stricturen Galwegstricturen treden op met een incidentie tussen 5 15%, meestal binnen de 2 6 maanden na de transplantatie. Stricturen komen frequenter voor bij levende donor levertransplantatie (28 32%). (18),(19),(20) Stricturen die vroeg optreden na transplantatie zijn meestal te wijten aan technische problemen terwijl laattijdige stricturen vaak het gevolg zijn van vasculaire problemen en fibrose. Stricturen worden onderverdeeld naargelang hun lokalisatie in anastomotische stricturen (AS) of niet anastomotische stricturen (NAS). Niet anastomotische stricturen doen zich voor ter hoogte van de ductus hepaticus communis, de intrahepatische galwegen of ter hoogte van de bifurcatie en zijn meestal diffuus verspreid Anastomotische stricturen Incidentie Anastomotische stricturen (AS) komen voor in 4 9% van de gevallen en zijn meestal korte, gelokaliseerde vernauwingen. (20),(21),(22),(23) Pathogenese en risicofacatoren Stricturen ter hoogte van een CDCD zijn het resultaat van suboptimale chirurgische technieken, lokale ischemie en fibrose. Technische oorzaken zijn suboptimale technieken, een discrepantie in grootte van de galwegen, verkeerd hechtmateriaal, spanning op de anastomose en infectie. Een lekkage van gal is een onafhankelijke risicofactor voor het ontwikkelen van AS. (21),(23),(24) Welling et al. bestudeerde retrospectief 256 transplantaties voor verschillende variabelen en de invloed op het ontstaan van anastomotische stricturen. Deze studie toonde aan dat donorleeftijd en de ontwikkeling van een gallek aanleiding gaven tot meer AS met een gallek als enigste onafhankelijke risicofactor. (24) Een andere retrospectieve studie bij 531 levertransplantaties toonde een postoperatieve gallekkage en een vrouwelijke donor voor een mannelijke acceptor aan als onafhankelijke risicofactoren voor AS. (21) Een andere risicofactor voor AS is het type galwegreconstructie. Colona et al. toonde aan dat de incidentie van AS hoger lag bij patiënten met een CJ dan bij patiënten met een CDCD. (25) Deze observatie werd bevestigd in een latere studie. (13) Andere studies toonden aan dat bij een CDCD waarbij geen Ttube werd geplaatst meer anastomotische stricturen optraden. (14),(26) De veronderstelling dat plaatsing van een Ttube tot minder anastomotische stricturen leidt, werd door verschillende studies weerlegd. (17),(27),(28),(29) Een recente metaanalyse door Sotiropoulos et al. toonde aan dat plaatsing van een Ttube minder AS en NAS gaf maar geen aanleiding gaf tot minder interventies. Plaatsing van een Ttube gaf meer cholangitis en peritonitis. (17) Stricturen kunnen ook optreden na verwijdering van de Ttube. 6

12 Presentatie en diagnose Men moet biliaire stricturen vermoeden bij tekenen van cholestase, zoals persisterende geelzucht, jeuk en gestegen cholestatische levertesten (serum alkalisch fosfatase, gamma glutamyl transpeptidase en bilirubine). Andere oorzaken voor een stijging van cholestatische leverwaarden na transplantatie zijn een acute rejectie, een vasculaire trombose, hemolyse, recurrente hepatitis en intoxicatie. Hierdoor zal, naast beeldvorming van de galwegen, een leverbiopsie verricht worden om een acute cellulaire rejectie en ischemie uit te sluiten. Aspecifieke symptomen zijn koorts, leukocytose, rechter hypochondrium pijn, langdurig ileus en ascites. Cholangitis ontwikkelt zich door geïmpacteerde gal en stenen met tekenen van sepis en peritonale prikkeling. Men moet bedacht zijn op het maskerend effect van corticosteroïden en andere immunosuppressieve medicatie waardoor duidelijke klinische symptomen afwezig kunnen zijn. Bij elke klinische achteruitgang in de vroege postoperatieve periode moet men denken aan de mogelijkheid van een acute cellulaire rejectie, vasculaire complicaties, een cytomegalievirus infectie en galwegcomplicaties. Het eerste onderzoek in de diagnose van galwegstricturen is een echografie van de lever in combinatie met doppler evaluatie van de arteria hepatica. Indirecte echografische tekenen van een galwegstrictuur zijn intrahepatische of extrahepatische dilatatie van de galwegen. Echografie heeft het nadeel een weinig gevoelig onderzoek te zijn voor detectie van stricturen (sensitiviteit 38 66%). (30) Een strictuur kan voorkomen in afwezigheid van dilataties op echografie. Anderzijds worden extrahepatische galwegdilataties vaak gezien na een orthotope levertransplantatie (OLT) in afwezigheid van biliaire obstructie. Cholangiografie via endoscopische of percutane weg of via een Ttube is de meest accurate en effectieve methode om een galwegstrictuur aan te tonen. De laatste jaren krijgt magnetische resonantie cholangiopancreaticografie (MRCP) een steeds belangrijkere plaats in het diagnosticeren van galwegafwijkingen. Deze niet invasieve techniek verschaft waardevolle informatie nodig voor therapeutische procedures. Doppler echografie wordt aangewend om een begeleidende trombose van de arteria hepatica uit te sluiten. Een trombose van de arteria hepatica is een gekende oorzaak van biliaire complicaties en komt voor bij 4 10% van de patiënten na de transplantatie. (31) Bij het vermoeden van een trombose op echografie wordt een angiografie uitgevoerd ter bevestiging Behandeling Terwijl chirurgische behandeling gedurende lange tijd de standaard behandeling was, is in de laatste jaren een niet operatieve aanpak op de voorgrond gekomen. Endoscopische dilatatie en stentplaatsing middels ERCP (Endoscopische Retrograde Cholangiopancreaticografie) wordt beschouwd als de standaard behandeling. Als met behulp van endoscopie geen bevredigend resultaat wordt verkregen, zijn een percutane radiologische (PTC, percutane transhepatische cholangiografie) of een chirurgische behandeling een succesvol alternatief. Anastomotische stricturen zijn endoscopisch uitstekend te behandelen. Het succespercentage voor endoscopische dilatatie en stenting van een AS ligt hoger dan 7

13 70%. Ondanks goeie resultaten komt recidief vernauwing voor in 30 40% van de gevallen. Occlusie van de stent en cholangitis worden vermeden door driemaandelijkse stentwissel. (18),(30) Een ander gekende complicatie bij ERCP is een pancreatitis. De meerderheid van de patiënten hebben 3 tot 5 endoscopische interventies nodig. Endoscopische procedures omvatten een sfincterectomie, een ballondilatatie en/of plaatsing van een plastieken stent. Schwartz et al. toonde aan dat endoscopische dilatatie van de vernauwing zonder plaatsing van een stent geen effectieve behandeling was voor AS (succespercentage 40%). Dilatatie met plaatsing van een stent gaf een beter resultaat op lange termijn met een succespercentage van 75%. (32) Een prospectieve studie daarentegen toonde geen verschil in resultaat tussen endoscopische dilatatie met of zonder plaatsing van een stent. Plaatsing van een stent ging gepaard met meer complicaties, zoals pancreatitis, cholangitis, stent verplaatsing en sepsis. (33) Een percutane transhepatische stenting en drainage (PTC) is nodig wanneer endoscopische benadering moeilijk of onmogelijk is, zoals het geval bij een RouxenY anastomose. Stricturen waarbij endoscopische cannulatie faalt, vereisen een PTC. Percutane behandeling blijft, ondanks goeie succespercentages van 40 85%, tweede lijn door het invasieve karakter van de procedure en geassocieerde complicaties, zoals bloeding en gallekkage. (19) Chirurgie is voorbehouden voor patiënten met AS wanneer endoscopische en transhepatische behandelingen falen. Anastomotische stricturen leiden zelden tot retransplantatie Niet anastomotische stricturen Incidentie Galwegstricturen gelegen proximaal van de anastomose, ter hoogte van de bifurcatie of intrahepatisch worden geclassificeerd onder niet anastomotische stricturen (NAS). NAS hebben een incidentie van 5 15% en maken 10 25% uit van alle biliaire stricturen. (19),(20),(23) Deze vernauwingen zijn langer in lengte dan AS en verschijnen frequent multifocaal en diffuus verspreid. Guichelaar et al. kon aan de hand van een prospectieve studie bij 749 patiënten aantonen dat NAS geen invloed hadden op patiënt overleving, maar gepaard gingen met meer retransplantaties en een groter verlies van donorlever of graft loss. (34) Pathogenese en risicofacatoren Multiple factoren dragen bij tot het ontwikkelen van NAS waaronder ischemie gerelateerde letsels met of zonder trombose van de arteria hepatica, immunologisch gemedieerde letsels en cytotoxische schade. NAS werden het eerste beschreven na OLT in associatie met een trombose van de arteria hepatica (HAT). Een HAT is verantwoordelijk voor 50% van de NAS. (18),(25),(35) Bloedtoevoer van de supraduodenale ductus choledochus blijkt uit anatomische studies hoofdzakelijk te komen uit vaten die tijdens prelevatie worden doorgehaald. De overblijvende arteriële toevoer voor de peribiliaire vasculaire plexus is afkomstig van eindtakken van HAT. Door het afsluiten van de arteria hepatica 8

14 ontstaat ischemie en necrose van het biliaire epitheel. Het voorkomen van NAS worden ook gezien in afwezigheid van een HAT. Deze stricturen worden benoemd als biliaire afwijkingen van het ischemische type of ischemic type biliary lesions (ITBL). Deze stricturen hebben een incidentie van 2 20%. (12),(36),(37) Het exacte pathofysiologische mechanisme van ITBL is onbekend. Verschillende risicofactoren werden aangetoond en suggereren een multifactoriële oorsprong. Deze factoren worden onderverdeeld in 3 categorieën: biliaire epitheelschade gerelateerd aan ischemie in afwezigheid van een HAT, immunologisch gemedieerde afwijkingen en cytotoxische schade door galzouten. (12),(18),(26) Factoren geassocieerd met ischemische letsels van het biliaire epitheel zijn verlengde koude en warme ischemie tijd, reperfusie letsels en letsels aan de peribiliaire vasculaire plexus tijdens prelevatie. De koude ischemie tijd (cold ischemia time, CIT) tijdens orgaantransplantatie begint van zodra het orgaan wordt afgekoeld door perfusie van een koude oplossing en loopt door tot wanneer het orgaan terug de fysiologische temperatuur bereikt tijdens implantatie. De sterke associatie tussen een verlengde CIT en het ontstaan van ITBL kan verklaard worden door enerzijds de directe ischemische schade aan het biliaire epitheel en anderzijds door een verhoogde gevoeligheid van het biliaire epitheel aan reoxygenatie. Noak et al. bestudeerde de gevoeligheid van het biliaire epitheel van een rat tijdens anoxie en reoxygenatie. Er werd aangetoond dat biliaire epitheelcellen resistenter waren aan ischemie dan hepatocyten. Daarentegen kende het biliaire epitheel tijdens reoxygenatie een toegenomen formatie van schadelijke zuurstofpartikels in tegenstelling tot de hepatocyten. Epitheelcellen van de galwegen zijn kwetsbaarder voor reoxygenatie letsels dan voor ischemie. (38) Verschillende transplantatiecentra s trachten de CIT onder 10 uur te houden. Guichelaar et al. toonde aan dat ondanks een CIT onder 10 uur, de duur van koude ischemie een belangrijke risicofactor bleef voor ontwikkeling van ITBL. De verklaring hiervoor is dat het vasculair endotheel en de biliaire epitheelcellen kwetsbaarder zijn aan ischemie/reperfusie letsels dan hepatocyten. (34) Tijdens transplantatie onderscheidt men 2 periodes van warme ischemie. De eerste warme ischemie tijd (warm ischemia time, WIT) is tijdens prelevatie nog voor de koude ischemietijd. Een tweede periode van warme ischemie komt voor tijdens implantatie van de donor lever tot voor complete reperfusie. De eerste WIT is voornamelijk van belang bij nonheart beating donors (NHBD). Nonheart beating donoren zijn patiënten met een aandoening zoals een trauma, hartlijden, CVA of een geruptureerd aneurysma waarbij een medisch behandeling zinloos is. Bij deze patiënten wordt de beademing gestopt en treedt een hartstilstand op. Tot de NHBD behoren ook die patiënten waarbij de reanimatie na een cardiaal arrest geen succes had. Bij heartbeating donoren wordt de circulatie en ventilatie kunstmatig onderhouden na diagnose van hersendood. Bij NHBD is de circulatie afwezig en voldoet de patiënt niet aan de criteria van hersendood. Het probleem bij NHBD is de lange warme ischemie tijd. Verschillende studies hebben aangetoond dat NHBD een verhoogd risico hebben op ITBL. (22),(39),(40) Lever transplantatie van NHBD worden geassocieerd met een significant hogere incidentie van primary non function, biliaire complicaties en een ernstige leverdysfunctie vergeleken 9

15 met heart beating donoren. (39) Een laatste ischemische oorzaak van ITBL is preservatie waarbij schade aan de peribiliaire vasculaire plexus kan optreden met ischemie van het biliaire epitheel tot gevolg. In de pathogenese van ischemictype of biliary lesions onderscheidt men naast een ischemische component ook een immunologische component. (22),(36),(41) Tot immunologische oorzaken van ITBL behoren chronische rejectie, bloedgroepincompatibiliteit, CMV infectie, recurrente scleroserende cholangitis en autoimmuun hepatitis. Chronische rejectie veroorzaakt obliteratieve arteriopathie met vernauwing van de kleine arteriën en ischemie tot gevolg. Bloedgroepincompatibiliteit tussen donor en acceptor geeft aanleiding tot verschillende complicaties, waaronder biliaire complicaties en een verminderde overleving. Bloedgroep antigenen komen niet alleen voor op erytrocyten, maar ook op verschillende epitheliale cellen, waaronder het biliaire epitheel. Hierdoor zijn de galwegen doelwit voor immunologische reacties van de acceptor. Bloedgroep antigenen komen ook voor op vasculaire endotheelcellen met endotheliale schade en trombosevorming tot gevolg. Hierdoor ontstaat secondaire ischemie ter hoogte van de galwegen. Patiënten die werden getransplanteerd omwille van een primaire scleroserende cholangitis (PSC) of een autoimmune hepatitis (AIH), hebben een verhoogd risico op ITBL na transplantatie. (36),(37),(41) Guichelaar et al. toonde aan dat zowel PSC als AIH beide onafhankelijke risicofactoren waren voor NAS, wat een gemeenschappelijke autoimmune component veronderstelt. PSC en AIH hebben een vergelijkbare genetische predispositie voor autoimmuniteit (HLAB8, HLADR3, panca, smooth muscle antilichamen en antinucleaire antilichamen). (34) Een cytomegalie virus infectie (CMV) na transplantatie wordt geassocieerd met een verhoogde incidentie aan galwegcomplicaties. (42) Bij getransplanteerde patiënten kan een CMV infectie het gevolg zijn van een primaire infectie door een seropositieve donor bij een seronegatieve acceptor of door reïnfectie met een nieuw virus of reactivatie van een latent virus. Een sterk verhoogd risico op CMV infectie komt voor bij seronegatieve patiënten met een seropositieve donor en bij patiënten behandeld met OKT3, een monoklonaal antilichaam. Halme et al. kon via een experimentele studie aantonen dat anastomotische en niet anastomotische stricturen en gallekkage frequenter voorkwamen bij patiënten met een positieve CMV antigenemie dan bij patiënten zonder antigenemie. Honderd getransplanteerde patiënten werden prospectief gevolgd voor biliaire complicaties en de CMV status. Galwegcomplicaties kwamen voor bij 24% van de patiënten waarvan 75% een voorafgaande of begeleidende CMV infectie opliep. (43) Een recente grootschalige studie (n = 1714) van Heidenhain et al. kon geen hogere incidentie aan ITBL aantonen bij patiënten met een CMV infectie. (44) Ondanks het aantonen van CMV inclusies in de extrahepatische galwegen bij geïnfecteerde patiënten met stricturen, blijft de rol van het cytomegalievirus in de pathogenese van ITBL onduidelijk. Een andere potentiële oorzaak in de pathogenese van NAS is de cytotoxiciteit gemedieerd door galzouten. Galzouten hebben een detergerende werking ten opzichte van cellulaire membranen van de hepatocyten en biliaire epitheelcellen. In normale omstandigheden worden deze toxische effecten verhinderd door micelle vorming met fosfolipiden. Kort na de transplantatie wordt gal gevormd met 10

16 een verhoogde galzout/fosfolipiden ratio of een verlaagde hoeveelheid fosfolipiden met toxiciteit van de gal tot gevolg. (36) Presentatie en diagnose Diagnose van NAS wordt gesteld op dezelfde manier als bij AS. Bij een cholangiografisch beeld van NAS waarbij Doppler echografie geen trombose van de arteria hepatica toont, spreekt men van ITBL. De klinische presentatie van patiënten met ITBL is vaak aspecifiek, met symptomen zoals koorts, abdominale last en verhoogde cholestase bij leverfunctie testen. NAS worden onderverdeeld in 3 categorieën: type I (extrahepatische laesies), type II (intrahepatische laesies) en type III (intra en extrahepatisch) Behandeling NAS complicaties komen minder frequent voor dan AS, maar zijn van klinisch belang door hun moeilijke behandeling, nood aan herhaalde interventies, meer retransplantatie en een verhoogde mortaliteit. De belangrijkste klinische complicaties van NAS zijn recurrente cholangitis en biliaire cirrose waarvoor vaak retransplantatie nodig is. (4) Een risicofactor voor herhaalde episodes van cholangitis bij NAS is een hepaticojejunostomie met een verhoogde reflux van bacteriën in het biliaire systeem. (45) Ondanks suboptimale resultaten blijven endoscopische en percutane dilatatie met stenting de eerste keuze behandeling voor NAS. Slechts 50 75% van de patiënten kent een langdurig resultaat na dilatatie en stentplaatsing. (19),(46) Ballon dilatatie en stenting zijn vaak niet mogelijk door de diffuse verspreiding en door hun voorkeur voor de kleine intrahepatische galwegen. NAS kennen een hoge graad aan recidief, vereisen meer interventies en de periode tot resultaat is langer vergeleken met AS. Endoscopische behandeling is de eerste lijn bij NAS, maar dient vaak als overbrugging voor retransplantatie. (26) In het geval van ITBL zal uiteindelijk 50% van de patiënten retransplantatie moeten ondergaan of overlijden. In sommige gevallen kan retransplantatie vermeden of uitgesteld worden door resectie van de extrahepatische galwegen en constructie van een RouxenY anastomose. (36) Thuluvath et al. behandelde alle NAS via endoscopische dilatatie met stenting. NAS hadden meer herhaalde endoscopische interventies nodig en hadden een lage slaagkans. De auteur raadt aan om extrahepatische stricturen eerst te behandelen met ERCP. PTC voor hilaire stricturen bleek de voorkeur te hebben. (46) NAS secondair aan een trombose van de arteria hepatica vereisen urgent revascularisatie of retransplantatie Gallekkage Incidentie Gallekkage komt frequent voor met een incidentie van 1 25%. Het kan vroegtijdig optreden, binnen de 3 maand na transplantatie of laattijdig. (18),(23),(26),(35) Vroegtijdige gallekkage treedt op ter hoogte van 11

17 de anastomose of niet anastomotisch ter hoogte van de Ttube insertie plaats. Laattijdige gallekkage treedt op bij verwijdering van de Ttube of als complicatie van een arteria hepatica trombose. Bij split lever transplantaties kunnen lekkages voorkomen ter hoogte van het dissectie oppervlak (cut surface leak) Pathogenese en risicofacatoren Lekkage ter hoogte van de anastomose is het gevolg van technische problemen tijdens chirurgie of van ischemie en necrose ter hoogte de donor ductus choledochus. De incidentie van een anastomotisch lek (AL) wordt niet beïnvloed door het type galwegreconstructie of het gebruik van een Ttube. (23),(26) Een studie van Greif et al. kon geen verschil aantonen in het aantal gallekkages tussen het CDCD en CJ. Gallekkage trad op bij 29.3% van de patiënten (n = 55) waarvan 27.1% bij CDCD en 25.9% bij CJ. (13) Gallekkage ter hoogte van de insertieplaats van de Ttube doet een distale obstructie van de galwegen of een hypertensie van de sfincter van Oddi vermoeden. Laattijdige gallekkage treedt op bij verwijdering van de Ttube en is het gevolg van een inadequate ontwikkeling van een fibreuze fistel langs het traject van de drain. Oorzaak hiervan is een gestoorde fibrinogenese door corticosteroïden. Een andere oorzaak van laattijdige gallekkage is een arteria hepatica trombose Presentatie en diagnose Een gallek kan een prompt klinisch beeld geven met koorts, pijn in het rechter hypochondrium, peritoneale prikkeling en verhoogde cholestatische parameters. Soms kent een gallek een suggestief verloop met fluctuerende cyclosporine concentraties, pneumoperitoneum of een verhoogde outflow van gal uit de Ttube. Met moet ook hier bedacht zijn op het maskerend effect van corticosteroïden. Symptomen die optreden na verwijdering van de Ttube moeten doen denken aan een gallekkage. Indirecte tekens voor gallekkage zijn afvloei van gal uit intraabdominale drains en intraabdominale galcollectie op echografie of op CT. Diagnose wordt bevestigd door endoscopische of percutane cholangiografie of door injectie van contraststof doorheen de Ttube. Gallekkages die optreden binnen de maand na operatie komen voor ter hoogte van de anastomose of de Ttube insertieplaats. Laattijdige lekkage kom voor bij 30% van de patiënten na verwijdering van de Ttube. (47) Behandeling Het type behandeling hangt af van de lokalisatie en de ernst van lekkage. Bij een minimaal anastomotisch lek met een intacte anastomose zijn endoscopische sfincterectomie, stentplaatsing of PTC eerste keuze behandelingen met een succespercentage van 90%. (23),(48) Extensieve lekkage met ernstige disruptie van de anastomose vereist chirurgische revisie. Gallekkage ter hoogte van de Ttube insertieplaats wordt behandeld door het openen van de Ttube, endoscopische sfincterectomie of stenting en percutane transhepatische drainage. Bij falen van endoscopische en percutane therapie is 12

18 chirurgisch herstel van de CDCD of constructie van een CJ aangewezen. Gallekkage uit een CJ kan snel na de transplantatie optreden en wordt behandeld met percutane transhepatische drainage of chirurgische reconstructie. Lekkage na verwijdering van de Ttube zal in de helft van de gevallen spontaan sluiten bij conservatieve behandeling met analgetica, intraveneus vocht, antibiotica en het openen van de Ttube drain. Verder onderzoek en behandeling is vereist indien de lekkage na 24 uur blijft persisteren. (12) Er bestaat nog geen eenduidige optimale aanpak van dergelijke gallekkage. Behandeling omvat een endoscopische, percutane of chirurgische aanpak. Sommige auteurs verkiezen endoscopische sfincterectomie, andere endoscopische plaatsing van een stent of een nasobiliaire katheder. In de studie van Saab et al. werd de doeltreffendheid en veiligheid tussen endoscopische stentplaatsing en nasobiliaire drainage vergeleken. Deze studie toonde aan dat ERCP een effectieve behandeling was voor lekkages en dat een nasobiliaire drainage lichte voorkeur had op stentplaatsing. Nasobiliaire drainage gaf significant minder complicaties dan stentplaatsing en was goedkoper. (49) 3.3 Andere galwegcomplicaties Minder frequente biliaire complicaties zijn een dysfunctie van de sfincter van Oddi (SOD), hemobilie, galwegobstructie door galstenen, sludge en casts en een ductus cysticus mucocoele. Sfincter of Oddi dysfunctie komt voor in 2 5% na transplantatie en zou het gevolg zijn van een gestoorde relaxatie na denervatie van de sfincter. (13),(26),(35) SOD wordt primair behandeld via endoscopische sfincterectomie of via plaatsing van een transpapillaire stent. (46) Galstenen, slugde en casts treden meestal op binnen de 3 maand na de operatie en worden frequent geassocieerd aan biliaire stricturen. (35) Sludge bestaat uit ingedikte, geconcentreerde gal die bindweefsel bevat, afkomstig van beschadigd ductaal epitheel. Dit kan aanleiding geven tot een obstructie met vorming van casts en cholangitis. Endosopische sfincterectomie met steen extractie is succesvol in 88 99%.van de gevallen. (26) Hemobilie treedt vaak op na biopsie van de lever of na PTC en kan aanleiding geven tot transpapillaire bloedingen, trombusvorming en biliaire obstructie. (26),(35) Controle van de bloeding treedt meestal spontaan op en behoeft zelden angiografie. Mucocoeles ontstaan door collectie van mucus, afkomstig uit cellen van de resterend ductus cyticus. Een mucocoele kan obstructie van de ductus choledochus veroorzaken door extrinsieke druk. Behandeling is chirurgische excisie. 13

19 METHODOLOGIE In de periode tussen januari 2004 en oktober 2008 werden in het Universitair Ziekenhuis Gent 197 transplantaties uitgevoerd bij 177 patiënten waarvan 20 retransplantaties bij 19 patiënten. Patiënten jonger dan 16 jaar werden uitgesloten uit de studie. Alle klinische informatie werd retrospectief verzameld uit patiënten dossiers, chirurgische en endoscopische verslagen. Patiënten dossiers en medische verslagen werden bekeken voor patiënt en donorgegevens, indicatie voor transplantatie, biliaire complicaties, behandelingsmodaliteit en resultaat van de behandeling. Voor de donor en acceptorpopulatie werd gekeken naar de leeftijd, het geslacht, de lengte, het gewicht en de body mass index. Preoperatieve gegevens bevatten MELD score, totaal bilirubine, direct bilirubine, creatinine, INR, PTT waarden, bloedgroepcompatibiliteit, de CMV status, het type donor, vasopressor gebruik en de indicatie voor transplantatie. Voor chirurgische gegevens werd gekeken naar het type galwegreconstructie, het gebruik van een Ttube en de koude ischemie tijd. Postoperatief werd het voorkomen van biliaire complicaties, een trombose van de arteria hepatica en een cytomegalievirus infectie gedocumenteerd. De studiepopulatie werd onderverdeeld in een groep met biliaire complicaties (n = 57) en een groep zonder complicaties (n = 140). In de groep met complicaties werd een verder onderscheid gemaakt tussen anastomotische (n = 17) en niet anastomotische complicaties (n = 40). Hierbij werden stricturen en gallekkage als voornaamste complicaties beschouwd. In deze studie werd geen rekening gehouden met andere galwegafwijkingen, zoals een sfincter van Oddi dysfunctie, een galwegobstructie door galstenen, casts of sludge, hemobilie en een mucocoele van de ductus cysticus. Verschillende klinische variabelen werden verzameld en met behulp van statistische testen werd gekeken naar significante verschillen in het optreden van complicaties. Op deze manier werd gezocht naar mogelijke oorzaken, risicofactoren en/of voorspellende variabelen die prevalentie, presentatie en/of outcome van galwegcomplicaties kunnen beïnvloeden. In totaal werden 27 mogelijke risicofactoren voor biliaire complicaties geselecteerd. Deze omvatten donor variabelen, acceptor variabelen, chirurgische en postoperatieve variabelen. De mogelijke invloed van deze factoren op het ontstaan van biliaire complicaties werd onderzocht. Via univariate analyse werden 3 groepen vergeleken met de groep zonder complicaties. De eerste groep omvat alle biliaire complicaties, de tweede groep enkel anastomotische complicaties en de laatste groep alle niet anastomotische complicaties. Per variabele werd nagegaan of er een significant verschil was in het aantal complicaties. Voor de analyse van categorische variabelen werd gebruikt gemaakt van de Chi Kwadraat test. Wanneer één van de verwachte waarden kleiner was dan 5 werd de niet parametrische Fisher Exact test toegepast. Bij de vergelijking van continue variabelen werd de Student Ttest aangewend bij een normale verdeling. In het ander geval werd de niet parametrische Mann Whitney Utest gebruikt. Als 14

20 nulhypothese werd gesteld dat een bepaalde variabele (vb. bloedgroepincompatibiliteit) geen beïnvloedende factor is in het optreden van biliaire complicaties (anastomotisch en/of niet anastomotisch). Een pwaarde kleiner dan 0.05 werd beschouwd als significant. Risicofactoren met een significante pwaarde werden vervolgens geanalyseerd via een multivariate analyse: binaire logistieke regressie. Met behulp van de Kaplan Meier methode werd een schatting gemaakt van de patiëntenoverleving tussen de drie groepen vergeleken met de groep zonder complicaties. Op identieke wijze werd het aantal retransplantaties vergeleken. De reden van overlijden werd niet in rekening gebracht. Als statistisch programma werd het softwarepakket SPSS Statistics 17.0 geraadpleegd. Verder werden verschillende types behandeling met elkaar vergeleken. Gegevens omtrent het type behandeling ERCP, PTC of chirurgie werden gedocumenteerd. Bij ERCP of PTC behandeling werden het aantal sessies alsook de technische details genoteerd: dilatatie, stentplaatsing of sfincterectomie. Ook de patiëntoverleving en de graad van retransplantatie werden besproken. 15

21 RESULTATEN In de bespreking van de resultaten wordt vooreerst de studiepopulatie beschreven. In een volgend deel worden de verschillende biliaire complicaties besproken met de univariate en multivariate analyse. Verder komen de behandeling en outcome van galwegcomplicaties, alsook de patiënt overleving en het aantal retransplantaties aan bod. 1. STUDIEPOPULATIE In totaal werden 197 transplantaties geregistreerd bij 177 patiënten. Bij 18 patiënten betrof het een retransplantatie. Eén patiënt onderging 3 maal een transplantatie. Onderstaande tabellen tonen demografische, preoperatieve, chirurgische en postoperatieve variabelen van de acceptor en donorpopulatie. TABEL 1. ACCEPTORPOPULATIE Demografische variabelen Leeftijd 54.4 (1773) Geslacht (m/v) 132/65 Geslacht mismatch (acceptor/donor) man/vrouw 41 vrouw/man 34 Lengte (cm) (± 9.0) Gewicht (kg) 76.2 (± 14.9) BMI (kg/cm²) 26.3 ( ) Preoperatieve variabelen MELD score 16 (140) Bloedgroep (%) Bilirubine totaal (mg/dl) 4.47 (0.335) A 38.9 Bilirubine direct (mg/dl) 2.49 ( ) B 15.6 Creatinine (mg/dl) 1.04 ( ) AB 5 INR 1.51 (13.64) O 40.6 PTT (%) (±13.39) Bloedgroep compatibiliteit CMV status (positief/negatief) 68/90 Identisch 155 CMV compatibel/incompatibel 58/61 Compatibel 20 DDLT/LDLT 169/14 Niet compatibel 2 Dead whole 144 Dead split 25 Living split 14 NHBD/HBD 15/182 Vasopressor (ja/nee) 21/176 Chirurgische variabelen Postoperatieve variabelen CDCD/CJ 103/31 CMV infectie 17 Ttube 75 HAT 13 CIT (uur) 8.64 (±2.87) Normaal verdeeld: (± standaard deviatie) Niet normaal verdeeld: (range) 16

22 TABEL 2. DONORPOPULATIE Demografische variabelen Leeftijd 45.4 (1280) Geslacht (m/v) 121/71 Lengte (cm) (103210) Gewicht (kg) 76 (44125) BMI (kg/cm²) 25.1 ( ) Bloedgroep (%) A 38 B 9.4 AB 3.6 O 49 CMV status (positief/negatief) 69/57 Normaal verdeeld: (± standaard deviatie) Niet normaal verdeeld: (range) De gemiddelde leeftijd van de acceptor bedroeg 54 jaar, de gemiddelde donorleeftijd 45 jaar. De acceptor en donorpopulatie waren overwegend mannelijk, respectievelijk 67% en 60%. Een verschil in geslacht tussen acceptor en donor kwam voor bij 39.1% van de transplantaties. CMV en bloedgroepincompatibiliteit werden gezien bij respectievelijk 51.3% en 1.1% van de patiënten. Twee patiënten met bloedgroep O werden getransplanteerd met een donor met bloedgroep B. De gemiddelde MELD score bedroeg Levende donor en split levertransplantaties maakten respectievelijk 7.7% en 13.7% uit van alle transplantaties. De meest gebruikte techniek voor galwegreconstructie was de aanleg van een CDCD (76.9%). Een Ttube kwam voor bij 38.1% van de patiënten. De gemiddelde koude ischemie tijd bedroeg 8.64 uur (± 2.87). Een CMV infectie en een arteria hepatica trombose traden postoperatief op bij respectievelijk 7.2% en 6.6% van de gevallen. Een eindstadium leverziekte of End Stage Liver Disease (ESLD) was de voornaamste indicatie tot transplantatie (65.5%). De meest voorkomende oorzaken van chronische eindstadium leverlijden waren een alcoholische en een virale hepatitis, respectievelijk 54.3% en 31%. Virale hepatitis werd bij 14.2% van de gevallen veroorzaakt door het hepatitis C virus, bij 5.1% van de gevallen door het hepatitis B virus. Bij 0.5% van de gevallen was het hepatitis B virus met het hepatitis δ virus het oorzakelijk agens en bij 0.5% van de patiënten kwam het hepatitis B virus samen voor met het hepatitis C virus. Een andere belangrijke indicatie tot transplantatie was retransplantatie (14.7%) met als voornaamste reden het falen van de donorlever. Chronisch cholestatische aandoeningen kwamen voor bij 7.6% van de patiënten. Metabole aandoeningen en maligniteiten waren minder frequente indicaties voor levertransplantatie, respectievelijk 1.5% en 2.5%. Meer zeldzame indicaties, zoals hepatorenale polycystose, een Budd Chiairi syndroom en een α1antitrypsine deficiëntie kwamen voor in 8.1% van de patiënten (zie bijlage taartdiagram). 17

23 TABEL 3. INDICATIES TOT TRANSPLANTATIE N % ESLD viraal toxisch autoimmuun alcoholisch NASH cryptogeen Kanker HCC cholangiocarcinoom Metabole aandoeningen Wilson haemochromatose Chronische cholestatische aandoeningen recurrente sleroserende cholangitis PBC/SBC Retransplantatie Andere* Totaal * hepatorenale polycystose, budd chiairi, α1antitrypsine deficiëntie 2. COMPLICATIES In totaal traden bij 28.9% van de transplantaties biliaire complicaties op (n = 57). De meest voorkomende galwegcomplicaties waren stricturen (20.8%, n = 41), gallekkage (4.1%, n = 8) en een lek samen met een strictuur (1%, n = 2). Bij 6 patiënten deden zich minder frequent voorkomende complicaties voor, zoals een dysfunctie van de sfincter van Oddi en een cholangitis. In de analyse werd aan deze laatste complicaties minder aandacht besteed. TABEL 4. BILIAIRE COMPLICATIES N % Strictuur Lek Lek & strictuur Andere * Totaal aantal complicaties * Sphincter Oddi dysfunction, cholangitis In de groep met complicaties was de frequentste indicatie voor transplantatie ESLD (57.9%) met als voornaamste oorzaak een alcoholische en een virale hepatitis. Een andere veel voorkomende indicatie was retransplantatie (14%). Patiënten met de ziekte van Wilson en haemochromatose ontwikkelden postoperatief geen biliaire complicaties. Statistische vergelijking voor de verschillende indicaties 18

24 tussen de groep met complicaties en de groep zonder complicaties gaf geen significant resultaat (pwaarde 0.09). TABEL 5. INDICATIES MET EN ZONDER COMPLICATIES Complicaties (%) Geen complicaties (%) ESLD 33 (57.9) 96 (68.6) viraal toxisch 1 7 autoimmuun 1 3 alcoholisch NASH 0 2 cryptogeen 1 4 Kanker 3 (5.3) 2 (1.4) HCC 2 1 cholangiocarcinoom 1 1 Metabole aandoeningen 0 (0) 3 (2.1) Wilson 0 2 Haemochromatose 0 1 Chronische cholestatische aandoeningen 4 (7) 11 (7.9) Recurrente scleroserende cholangitis 1 (1.8) 9 (6.4) PBC/SBC 3 (5.3) 2 (1.4) Retransplantatie 8 (14) 21 (14) Andere 9 (15.8) 7 (5) Totaal 57 (100) 140 (100) Vervolgens werd een verdere onderverdeling gemaakt in anastomotische en niet anastomotische complicaties. Gallekkages kwamen uitsluitend voor ter hoogte van de anastomose. Het merendeel van de stricturen (73.2%) waren anastomotisch. Slechts 26.8% van de stricturen waren niet anastomotisch of intrahepatisch gelokaliseerd. De gemiddelde periode tot het ontstaan van AS was 8.8 maanden, tot AL 2.1 maand en tot NAS 5 maanden (pwaarde 0.005) TABEL 6. ANASTOMOTISCHE EN NIET ANASTOMOTISCHE COMPLICATIES N % Interval (dagen) Anastomotische strictuur ( ) Anastomotische lek (± 47.4) Anastomotische lek met strictuur ( ) Niet anastomotische strictuur (± 125.6) Andere complicaties * (1213) Totaal * Sphincter Oddi dysfunction, cholangitis Voor anastomotische en niet anastomotische complicaties werden dezelfde resultaten gezien. ESLD waren voor beide groepen de voornaamste indicatie voor transplantatie, respectievelijk 62.5% en 47.1%. Alcoholische en virale hepatitis waren de twee frequentste oorzaken van terminaal leverlijden. Hepatitis B kwam voor bij een derde van de patiënten met anastomotische complicaties, hepatitis C bij 19

25 de overige twee derde. Virale hepatitis bij niet anastomotische complicaties werd uitsluitend veroorzaakt door het hepatitis B virus. Infectie met het hepatitis δ virus kwam in beide groepen niet voor. Geen enkele patiënt met een chronische cholestatische aandoening, zoals primaire biliaire cirrose (PBC), secondaire biliaire cirrose (SBC) of reccurente scleroserende cholangitis, ontwikkelde niet anastomotische complicaties. Analyse van de verschillende indicaties tussen de groep met anastomotische complicaties en de groep zonder complicaties toonde geen significant verschil (pwaarde 0.233). Hetzelfde resultaat werd gezien bij de groep met niet anastomotische complicaties (pwaarde 0.111). TABEL 7. INDICATIES: ANASTOMOTISCH EN NA COMPLICATIES Anastomotisch (%) NA (%) Geen complicaties (%) ESLD 25 (62.5) 8 (47.1) 96 (68.6) viraal toxisch autoimmuun alcoholisch NASH cryptogeen Kanker 1 (2.5) 2 (11.8) 2 (1.4) HCC cholangiocarcinoom Metabole aandoeningen 0 (0) 0 (0) 3 (2.1) Wilson haemochromatose Chronische cholestatische aandoeningen 4 (10) 0 (0) 11 (7.9) Recurrente sleroserende cholangitis (6.4) PBC/SBC (1.4) Retransplantatie 4 (10) 4 (23.5) 21 (14) Andere 6 (15) 3 (17.65) 7 (5) Totaal 40 (100) 17 (100) 140 (100) 3. RISICOFACTOREN VOOR BILIAIRE COMPLICATIES 3.1 Samenvattende tabel Onderstaande tabel toont de vergelijking van verschillende klinische variabelen tussen de groep met complicaties en de groep zonder complicaties. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen anastomotische of niet anastomotische complicaties. 20

26 TABEL 8. BILIAIRE COMPLICATIES VS. GEEN COMPLICATIES Complicaties (n = 57) Geen complicaties (n = 140) Pwaarde Acceptor variabelen Leeftijd Man/vrouw 35/22 97/ Geslacht match/mismatch 29/27 88/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Donor variabelen Leeftijd Man/vrouw 29/27 92/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Preoperatieve variabelen Meldscore Bilirubine totaal ,095 Bilirubine direct Creatinine INR PTT Bloedgroepcompatibiliteit Identisch Compatibel 2 18 Incompatibel 1 1 CMV status Compatibel Incompatibel DDLT/LDLT Dead whole * Dead split 2 23 Living split 5 9 NHBD/HBD 5/52 10/ NHBD + dead whole 5 9 NHBD + dead split 0 1 HBD+ dead whole HBD + dead split 2 22 HBD + living split 5 9 Vasopressor use/not use 6/51 15/ Chirurgische variabelen CDCD/CJ 33/13 70/ Ttube CIT (uur)

27 Postoperatieve variabelen CMV infectie HAT * deceased whole liver vergeleken met deceased split liver toonde een significant verschil in complicaties HBD deceased whole liver vergeleken met HBD deceased split liver toonde een significant verschil in complicaties 3.2 Univariate analyse Univariate analyse toonde volgende risicofactoren als significant: de donorleeftijd (pwaarde 0.028), donorgeslacht (pwaarde 0.039), de lichaamslengte van de donor (pwaarde ), een volledige kadaver donor lever (pwaarde 0.017) en een volledige kadaver lever van een heartbeating donor (pwaarde 0.023). Vijftien procent van de patiënten hadden een donor tussen 60 en 70 jaar en 4% een donor ouder dan 70 jaar. De gemiddelde donorleeftijd in de groep met complicaties was 49.7 jaar (16 78) en 43.7 jaar (12 80) in de groep zonder complicaties. De leeftijd van de donor lag significant hoger in de groep met complicaties (pwaarde 0.028). Een hoge donorleeftijd gaf meer aanleiding tot biliaire complicaties. De lichaamslengte van de donor was groter in de groep zonder complicaties. De gemiddelde lengte van de donor in de groep met complicaties bedroeg cm ( ). De lengte van de donor in de groep zonder complicaties bedroeg ( ). Een kleiner gestalte van de donor gaf meer aanleiding tot biliaire complicaties. Het nut van deze variabele is echter niet van toepassing in de klinische praktijk. 22

28 Een mannelijke donor gaf significant minder complicaties dan een donor van het vrouwelijke geslacht. Het relatief risico op complicaties bij een mannelijke donor bedroeg 0.63 (95% [BI] ). Een volledige kadaver donorlever (deceased whole liver) ging gepaard met meer complicaties dan een gesplitte kadaver donorlever (deceased split liver). Een volledige kadaver donorlever ging gepaard met een verhoogd relatief risico van 3.91 (95% [BI] ). Een levende donor (living related donor) gaf geen aanleiding tot meer biliaire complicaties. Voor het type donorlever werd een verdere verdeling gemaakt tussen heartbeating en non heartbeating donor. Een significant verschil in complicaties werd gezien tussen een heart beating volledige kadaver donorlever en een heart beating gesplitte kadaver lever. Het relatieve risico op biliaire complicaties bij een heart beating volledige 23

29 kadaver donor bedroeg 3.69 (95% [BI] ). Een NHBD bleek geen beïnvloedende factor te zijn in het ontstaan van complicaties. 3.3 Multivariate analyse Binaire logistieke regressie toonde aan dat de leeftijd van de donor de enige onafhankelijke risicofactor was voor het ontwikkelen van biliaire complicaties na transplantatie. TABEL 9. MULTIVARIATE ANALYSE B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower LLDT/DDLT NHBD/HBD Leeftijd donor Geslacht donor Lengte donor Constant Upper 4. RISICOFACTOREN VOOR ANASTOMOTISCHE COMPLICATIES 4.1 Samenvattende tabel Onderstaande tabel toont de vergelijking tussen de groep met anastomotische complicaties (stricturen en/of lekkage) en de groep zonder complicaties. 24

30 TABEL 10. ANASTOMOTISCHE COMPLICATIES VS. GEEN COMPLICATIES Anastomotische complicaties (n = 40) Geen complicaties (n = 140) Pwaarde Acceptor variabelen Leeftijd (jaar) Man/vrouw 24/16 97/ Geslacht match/mismatch 20/19 88/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Donor variabelen Leeftijd (jaar) Man/vrouw 20/19 92/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Preoperatieve variabelen Meldscore Bilirubine totaal Bilirubine direct Creatinine INR PTT Bloedgroepcompatibiliteit Identisch Compatibel 1 18 Incompatibel 1 1 CMV status Compatibel Incompatibel DDLT/LDLT Dead whole Dead split 2 23 Living split 5 9 NHBD/HBD 2/38 10/ NHBD + dead whole 2 9 NHBD + dead split 0 1 HBD+ dead whole HBD + dead split 2 22 HBD + living split 5 9 Vasopressor use/not use 2/38 15/ Chirurgische variabelen CDCD/CJ 26/8 70/ Ttube CIT (uur)

31 Postoperatieve variabelen CMV infectie HAT Univariate analyse Geen enkele variabele toonde een significant verschil tussen de groep met anastomotische complicaties en de groep zonder complicaties. 4.3 Multivariate analyse Niet van toepassing 5. RISICOFACTOREN VOOR NIET ANASTOMOTISCHE COMPLICATIES 5.1 Samenvattende tabel Tabel 11 vat verschillende klinische variabelen tussen de groep met niet anastomotische complicaties (stricturen en/of lekkage) en de groep zonder complicaties samen. TABEL 11. NIET ANASTOMOTISCHE COMPLICATIES VS. GEEN COMPLICATIES NA complicaties (n = 17) Geen complicaties (n = 140) Pwaarde Acceptor variabelen Leeftijd (jaar) Man/vrouw 11/6 97/ Geslacht match/mismatch 9/8 88/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Donor variabelen Leeftijd (jaar) Man/vrouw 9/8 92/ BMI Lichaamslengte Lichaamsgewicht Preoperatieve variabelen Meldscore Bilirubine totaal Bilirubine direct Creatinine INR PTT

32 Bloedgroepcompatibiliteit Identisch Compatibel 1 18 Incompatibel 0 1 CMV status Compatibel 5 39 Incompatibel 6 43 DDLT/LDLT Dead whole Dead split 0 23 Living split 0 9 NHBD/HBD 3/14 10/ NHBD + dead whole 3 9 NHBD + dead split 0 1 HBD+ dead whole HBD + dead split 0 22 HBD + living split 0 9 Vasopressor use/not use 4/13 15/ Chirurgische variabelen CDCD/CJ 7/5 70/ Ttube CIT (uur) Postoperatieve variabelen CMV infectie HAT Univariate analyse Analyse toonde een significant verschil voor de donorleeftijd (pwaarde 0.012) en voor een postoperatieve trombose van de arteria hepatica (pwaarde 0.020). De gemiddelde donorleeftijd in de groep met niet anastomotische complicaties bedroeg 57.6 jaar (35 77). In de groep zonder complicaties bedroeg de gemiddelde donorleeftijd 43.7 jaar (12 80). Een oudere donorleeftijd was een beïnvloedende factor in het ontstaan van niet anastomotische complicaties. Bij 2 patiënten met een postoperatieve trombose van de arteria hepatica (HAT) traden NAS op. Analyse toonde aan dat een HAT een risicofactor was voor NAS. Patiënten met een HAT hadden een verhoogd relatief risico op niet anastomotische complicaties met factor 4.08 (95% [BI]: ). 5.3 Multivariate analyse Een multivariate analyse werd uitgevoerd voor alle significante variabelen uit bovenstaande tabel. Binaire logistieke regressie toonde aan dat de donorleeftijd en een postoperatieve trombose van de arteria hepatica onafhankelijke risicofactoren waren voor biliaire complicaties na transplantatie. 27

33 TABEL 12. MULTIVARIATE ANALYSE 95% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper HAT Leeftijd donor Constant

34 6. BEHANDELING De eerste keuze behandeling voor galwegcomplicaties was een endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) met dilatatie, stentplaatsing of sfincterectomie. Percutane transhepatische cholangiografie of PTC was tweede keuze behandeling. Bij sommige gevallen of bij falen van ERCP of PTC was een chirurgische benadering gewettigd. Anastomotische en niet anastomotische stricturen werden voornamelijk behandeld via ERCP en/of PTC. Anastomotische lekkages werden uitsluitend chirurgisch behandeld. Vijftien AS werden initieel behandeld met ERCP waarbij voor 2 stricturen in tweede instantie een CJ werd aangelegd (succespercentage ERCP = 86.7%). Het gemiddelde aantal stentwissels per strictuur bedroeg 3.1 (1 6). Zes AS werden initieel behandeld met PTC waarvan bij 2 een reconstructie van de CJ werd verricht en bij 1 patiënt aanleg van een CJ. Eén patiënt onderging retransplantatie na PTC (succespercentage PTC = 33.3%). De combinatie van ERCP met PTC was nodig bij 4 patiënten waarvoor bij 1 patiënt secondair een CJ werd aangelegd en bij 1 patiënt retransplantatie nodig was (succespercentage ERCP met PTC = 50%). Drie AS werden primair chirurgisch behandeld met heraanleg van de CDCD en aanleg van een CJ (succespercentage chirurgie = 100%). De reden voor een primaire chirurgische behandeling van AS is onbekend. Twee AS behoefden geen behandeling. Twee NAS werden minder succesvol behandeld met ERCP waarvan bij 1 patiënt een CJ werd aangelegd (succespercentage ERCP = 50%). Behandeling van NAS met PTC (n = 1) en de combinatie van ERCP met PTC (n = 1) waren beide 100% succesvol. Eén patiënt met een NAS onderging een retransplantatie. Vier NAS werden niet behandeld. Alle anastomotische galweglekkages (AL) werden chirurgisch behandeld (succespercentage = 100%). Chirurgische behandeling bestond uit aanleg van een CJ (n = 1), heraanleg van een CJ (n = 1), revisie van de anastomose (n = 4) en één retransplantatie. Eén lekkage behoefde geen behandeling. Bij het simultaan optreden van een anastomotisch gallek en strictuur werden PTC (n = 1) en de combinatie van ERCP met PTC (n = 1) aangewend met een succespercentage van respectievelijk 100% en 0%. Na poging tot behandeling met ERCP en PTC werd een CJ aangelegd. TABEL 13. BEHANDELING ANASTOMOTISCHE STRICTUREN (n = 30) Primaire behandeling Succesvol Gefaald Secondaire behandeling Totaal ERCP 13 2 aanleg CJ 15 PTC heraanleg CJ aanleg CJ retransplantatie 6 ERCP + PTC aanleg CJ retransplantatie CHIRURGIE 3 heraanleg CDCD 2 0 aanleg CJ GEEN BEHANDELING 2 29

35 TABEL 14. BEHANDELING NIET ANASTOMOTISCHE STRICTUREN (n = 11) Primaire behandeling Succesvol Gefaald Secondaire behandeling Totaal ERCP 1 1 aanleg CJ 2 PTC ERCP + PTC CHIRURGIE retransplantatie GEEN BEHANDELING 4 TABEL 15. BEHANDELING ANASTOMOTISCHE LEK EN STRICTUUR (n = 2) Primaire behandeling Succesvol Gefaald Secondaire behandeling Totaal PTC ERCP + PTC 0 1 aanleg CJ 1 TABEL 16. BEHANDELING ANASTOMOTISCHE LEK (n = 8) Primaire behandeling Succesvol Gefaald Secondaire behandeling Totaal CHIRUGIE heraanleg CJ aanleg CJ revisie retransplantation GEEN BEHANDELING 1 7. OVERLEVING EN RETRANSPLANTATIE 7.1 Overleving In totaal overleden 29 van de 177 patiënten (16.4%) na transplantatie. Twee van de 29 overleden patiënten waren retransplanten. De gemiddelde overleving vanaf transplantatie tot overlijden bedroeg 7.12 maanden (1 dag 54 maanden). Tien patiënten (20.8%) met biliaire complicaties overleden tijdens de studieperiode waaronder 7 patiënten met een anastomotische complicatie en 3 patiënten met een niet anastomotische complicatie. Personen met niet anastomotische complicaties overleden sneller na transplantatie (8 maanden) in vergelijking met anastomotische complicaties (13 maanden). Dit verschil bleek niet significant (pwaarde 0.630). In de groep zonder complicaties overleden 19 patiënten (14.7%) kort na de transplantatie. Vergeleken met de groep zonder complicaties hadden patiënten met complicaties, zowel anastomotische als niet anastomotische, een lagere overleving. Er 30

36 werd echter geen verband aangetoond tussen overleving na transplantatie en biliaire complicaties (pwaarde = 0.330), zowel voor anastomotische (pwaarde = 0.418) als voor niet anastomotische complicaties (pwaarde = 0.463). TABEL 17. OVERLEVING BIJ COMPLICATIES Leven Overleden Complicaties 38 (79.2) 10 (20.8) Anastomotisch NA Geen complicaties 110 (85.3) 19 (14.7) 7 3 TABEL 18. OVERLEVING (maanden) gemiddelde std. deviatie minimum maximum Complicaties Anastomotisch NA Geen complicaties Overlevingstabellen (zie bijlage) geven de overleving weer tussen de groep met complicaties en de groep zonder complicaties. Vergeleken met de groep zonder complicaties hadden patiënten met complicaties, zowel anastomotische als niet anastomotische, een lagere overleving. Een significant verschil werd echter niet aangetoond. 7.2 Retransplantatie In totaal werden 20 retransplantaties (11.2%) uitgevoerd bij 19 patiënten. Achttien van de 177 patiënten (10.2%) werden eenmalig geretransplanteerd. Eén patiënt (0.6%) onderging tot 2 maal toe een retransplantatie. De gemiddelde periode tot retransplantatie bedroeg 5 maanden (0 52 maanden). De reden van retransplantatie werd niet gedocumenteerd. Negen patiënten (16.7%) met biliaire complicaties werden geretransplanteerd waaronder 6 anastomotische complicaties en 3 NAS. In de groep zonder complicaties werden 11 patiënten (8.9%) geretransplanteerd. TABEL 19. RETRANSPLANTATIE Eenmalige transplantatie (n = 158) Retransplantatie (n = 20) Complicaties 45 (28.5) 9 (45) Anastomotisch NA Geen complicaties 113 (71.5) 11 (55)

37 TABEL 20. PERIODE TOT RETRANSPLANTATIE (maanden) gemiddelde std. deviatie minimum maximum Complicaties Anastomotisch NA Geen complicaties Het aantal retransplantaties bleek hoger in de groep met complicaties vergeleken met de groep zonder complicaties (zie bijlage). Er werd echter geen verband aangetoond tussen het aantal retransplantaties en het aantal biliaire complicaties (pwaarde = 0.137) zowel voor anastomotische (pwaarde = 0.266) als voor niet anastomotische complicaties (pwaarde = 0.179). Zeven patiënten (36.84%) overleden na retransplantatie waaronder 1 patiënt met een NAS (zie bijlage). TABEL 21. OVERLEVING NA RETRANSPLANTATIE Leven (n = 13) Overleden (n = 7) Complicaties 3 (23.1) 1 (14.3) Anastomotisch NA Geen complicaties 10 (76.9) 6 (85.7)

38 DISCUSSIE 1. COMPLICATIES De biliaire tractus blijft een frequente plaats voor complicaties na transplantatie en blijft een belangrijke bron van morbiditeit en mortaliteit. In deze studie traden 57 galwegcomplicaties op (28.9%), wat overeenkomt met de beschreven incidentie van 10 30%. (12),(20),(23),(50),(51) In totaal traden 41 stricturen (20.8%) op waarvan 30 anastomotische stricturen (15.2%) en 11 niet anastomotische stricturen (5.6%). In deze studie kwam de incidentie van anastomotische stricturen (AS) en van niet anastomotische stricturen (NAS) overeen met de beschreven incidentie hoewel een licht verhoogde incidentie van AS werd gezien (AS = 4 9% en NAS = 5 15%). (6),(19),(20),(19),(23),(44) Acht patiënten ontwikkelden gallekkages (4.1%) en bij 2 patiënten (1.0%) traden zowel een strictuur als een lekkage op. De incidentie van anastomotische gallekkages in deze studie is vergelijkbaar met de beschreven incidentie (1 25%). (18),(23),(26),(35) Andere galwegcomplicaties, zoals een sfincter van Oddi dysfunctie en cholangitis, werden niet in rekening gebracht voor deze studie. 2. VOORSPELLENDE VARIABELEN Deze studie bestudeerde verschillende risicofactoren voor de ontwikkeling van biliaire complicaties. In deze studie werd een verder onderscheid gemaakt in mogelijke risicofactoren tussen anastomotische en niet anastomotische galwegcomplicaties. Univariate analyse toonde donorleeftijd (pwaarde 0.028), een vrouwelijke donor (pwaarde 0.039), de donorlengte (pwaarde 0.041) en een volledige donorlever transplantatie (pwaarde 0.017) als risicofactoren voor anastomotische en niet anastomotische complicaties. De donorleeftijd was de enigste onafhankelijke risicofactor na multivariate analyse. Risicofactoren voor anastomotische complicaties werden niet gevonden. Risicofactoren voor niet anastomotische complicaties waren donorleeftijd (pwaarde 0.012) en een arteria hepatica trombose (pwaarde 0.02). Multivariate analyse toonde donorleeftijd als een onafhankelijke risicofactor voor niet anastomotische complicaties. Meerdere studies hebben getracht verschillende risicofactoren aan te tonen voor biliaire complicaties. Qian et al. zag een verhoogde incidentie aan biliaire complicaties bij hoge preoperatieve waarden van bilirubine en INR, bij plaatsing van een Ttube en bij een LDLT. (52) Welling et al. toonde aan dat de acceptor en donorleeftijd, de MELD score en de warme ischemie tijd een impact hadden op AL en dat de aanleg van een RouxenY anastomose een beschermende factor was voor lekkage. Gebruik van een HTK oplossing (histidine tryptofaan ketoglutaraat) en een transcystische tube bleken protectief te zijn voor AS, terwijl de donorleeftijd en een gallek het risico op AS deden stijgen. (24) Verdonk et al. toonde aan dat gallekkage na transplantatie een belangrijke invloed had op de ontwikkeling van AS. 33

39 Verder toonde de studie aan dat een mismatch in geslacht tussen acceptor en donor, meerbepaald een vrouwelijk donor voor een mannelijke acceptor, een risicofactor was voor AS. (21) Guichelaar et al. toonde aan dat een HAT, de diagnose van PSC en AIH en een verlengde warme en koude ischemie tijd onafhankelijke risicofactoren waren voor NAS. (34) Campbell et al. beschreef HAT, PSC, CJ, Euro Collins perfusie vloeistof en jonge acceptorleeftijd als risicofactoren voor NAS. (37) Lee et al. zag meer ITBL bij ongecontroleerde NHBD. (22) Een recente retrospectieve studie van Heidenhain et al. toonde CIT, donorleeftijd en gebruik van UW oplossing (University of Wisconsin) als risicofactoren voor ITBL, terwijl pressure perfusion van de arteria hepatica protectief was. (44) Verschillende risicofactoren uit de literatuur werden gekoppeld aan de studiepopulatie. De voornaamste risicofactoren worden uitgebreid beschreven: DDLT/LDLT, NHBD, donorleeftijd, donorgeslacht, HAT, bloedgroepcompatibiliteit, CMV status, CDCD/CJ, Ttube en CIT. 2.1 DDLT/LDLT Een majeure uitdaging in de huidige levertransplantatie is het tekort aan donoren. De sterke toename van het aantal te transplanteren patiënten is niet in verhouding met het aantal beschikbare donoren. Hierdoor zijn reeds verschillende pogingen ondernomen om de orgaanpool te vergroten. Split lever transplantatie (SLT) en living related donoren zijn 2 alternatieven die recent opgang hebben gemaakt. Levende donor levertransplantatie van de rechter leverkwab (LDLT) maakt ongeveer 1.6% uit van volwassen levertransplantaties in Europa met een gelijkaardige overleving vergeleken met DDLT (deceased donor livertransplantation). (53) Studies tonen frequenter voorkomen van biliaire complicaties bij LDLT vergeleken met DDLT. De incidentie van AS bleek hoger te zijn dan NAS bij LDLT. (19),(54) Een studie van 385 volwassen LDLT gaf een 1jaarsoverleving van 81%. Biliaire complicaties traden frequent op (30% vroegtijdig, 11% laattijdig). (55) Een andere studie rapporteerde galwegcomplicaties bij 22% van de 449 LDLT. (56) Duailibi et al. vergeleek verschillende studies voor biliaire complicaties tussen LDLT en DDLT. Galwegcomplicaties traden frequenter op bij LDLT (28.7%) dan bij DDLT (15.5%). De morbiditeit en mortaliteit voor de genetisch of emotioneel gerelateerde donoren bedroeg respectievelijk 29% en < 1%. (53),(57) Brown et al. zag biliaire complicaties bij 6% van de levende donoren. (56) Split levertransplantaties maken 4% uit van alle transplantaties in Europa. (53) Azoulay et al. beschreef een gelijkaardige patiëntenoverleving tussen volledige levertransplantaties en rechter lob SLT. Linker lob SLT ging gepaard met frequenter falen van de donorlever. In die studie traden galwegcomplicaties kwamen bij 22% van de gevallen. (58) Dit kwam overeen met de gepubliceerde prevalentie van 0 25%. (59) In deze studie bedroeg het aantal LDLT 7.7% en het aantal SLT 13.7%. Er traden weinig biliaire complicaties op bij LDLT en SLT, respectievelijk 3.51% en 8.78%. Niet anastomotische biliaire complicaties traden enkel op bij volledige kadaver levertransplantaties. Univariate analyse toonde aan 34

40 dat een whole liver transplantie vergeleken met een SLT gepaard ging met meer biliaire complicaties (pwaarde RR 3.91; 95% [BI] ). Dit is in tegenspraak met de huidige literatuur waar meer galwegcomplicaties worden gezien na SLT. Een mogelijke verklaring is het gebruik van optimale donoren bij split en levende donor transplantaties, vaak met een jongere donorleeftijd. De gemiddelde leeftijd bij whole liver transplantaties bedroeg 48.8 jaar, bij SLT 30 jaar en bij LDLT 34.8 jaar (pwaarde < 0.05). Het type transplantatie was niet significant bij multivariate analyse. 2.2 Non heart beating donors Een andere strategie waarbij men tracht het aantal donoren te vergroten, is het gebruik van zogenoemde extended criteria donoren. Door het groeiend tekort aan donoren worden frequenter suboptimale, marginale, levers gebruikt voor transplantatie. Een marginale donor wordt beschouwd als een donorgaan met een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit van de acceptor. Een eerste categorie zijn donoren met een verhoogd risico op technische complicaties en dysfunctie van de donorlever, zoals een steatotische lever, een NHBD, een donorleeftijd > 65 jaar, een SLT, hoge inotrope behoeften en een langdurige ischemie tijd. Een tweede categorie van marginale donoren is die waarbij het risico bestaat op transmissie van een infectie of maligniteit. (60),(61),(62) Ondanks een verhoogd risico op primary non function werden acceptabele lange termijn resultaten bekomen. Otero et al. vergeleek de resultaten van 20 NHBD met 40 HBD. Men zag een vergelijkbare 2 jaars overleving van 80%, maar een graft overleving van 55%. NHBD gaf een verhoogde incidentie aan primary non function met een verlengde warme ischemie tijd als belangrijkste beïnvloedende parameter. Biliaire complicaties traden frequenter op bij NHBD dan bij HBD, respectievelijk 30% en 6%. (39) Verschillende studies wijzen op het belang van verlengde warme ischemie tijdens prelevatie bij NHBD waarbij schade aan de hepatocyten optreedt bovenop de letsels opgelopen tijdens koude ischemie tijd. In een retrospectieve studie van Abt et al. traden bij 33.3% van de transplantaties biliaire complicaties op waarvan 66.6% niet anastomotische stricturen in tegenstelling tot 19.2% niet anastomotische stricturen bij HBD. (63) Een verklaring kan gevonden worden in een studie van Garcia et al. waarbij de combinatie van verlengde warme ischemie en koude ischemische reperfusie letsels een verhoogde productie van vrije zuurstof radicalen zou teweegbrengen in het biliaire epitheel in vergelijking met HBD. (64) Verschillende andere studies toonden een verhoogd risico op ITBL bij NHBD. (22),(40) In deze studie werd bij 7.6% van de transplantaties een NHBD gebruikt waarvan bij 1 SLT. Biliaire complicaties traden op bij 33.3% van de NHBD. Er traden geen galwegcomplicaties op bij de NHBD split levertransplantatie. In deze studie ontbraken voldoende gegevens omtrent de WIT voor analyse. De CIT was korter bij NHBD dan bij HBD, respectievelijk 7.8 uur (± 2.21) en 8.7 uur (± 2.91). Dit verschil was echter niet significant (pwaarde 0.216). 35

41 2.3 Donor leeftijd Door het tekort aan donoren is de maximale donorleeftijd stapsgewijs toegenomen waarbij een significant deel van de donoren ouder is dan 60 jaar. Gebruik van een oudere donor gaat gepaard met een verhoogd risico, voornamelijk in associatie met leversteatose en verlengde ischemie tijd. (60),(65) Zhao et al. bestudeerde 7 levertransplantaties met donoren ouder dan 60 jaar. Vergelijkbare graft en patiëntenoverleving werden gevonden, respectievelijk 81.8% en 77.8% bij de groep > 60 jaar en 82.9% en 85.1% bij donoren < 60 jaar. (66) Borchert et al. zag bij 41 leverdonoren met een gemiddelde leeftijd van 73.4 jaar een patiëntenoverleving van 91% en een graft overleving van 86%. (67) Een andere prospectieve studie bestudeerde de verschillen tussen donoren jonger dan en donoren ouder dan 50 jaar en de invloed hiervan op de overleving. Oudere donoren stierven vaker aan centrale zenuwletsels, hadden een zwaarder gewicht en vaker voorafgaande abdominale chirurgie, gebruikten minder alcohol en drugs en hadden vaker een positieve CMV status. Geen enkele factor kon echter de verschillen in overleving verklaren. (68) In de literatuur werden reeds verschillende transplantaties gerapporteerd met donoren ouder dan 80 jaar. Petridis et al. zag anastomotische stricturen optreden bij 60% van de donoren ouder dan 80 jaar. (69) Verschillende studies toonden aan dat het gebruik van oudere donoren een risicofactor was voor de ontwikkeling van biliaire complicaties. Welling et al. zag in de univariate analyse donorleeftijd als risicofactor voor anastomotische lekkage en anastomotische stricturen. (24) Heidenhain et al. bekeek het optreden van ITBL bij 1843 levertransplantaties. De studie toonde aan dat donorleeftijd een risicofactor was voor ITBL. (44) Een andere studie bij 487 levertransplantaties met 81 niet anastomotische stricturen (16.6%) gaf een verschil in donorleeftijd tussen de groep met stricturen en de groep zonder stricturen, respectievelijk 41 en 39 jaar. Dit verschil bleek niet significant. (70) Guichelaar et al. zag geen invloed van de donorleeftijd op het ontstaan van galwegcomplicaties. (34) Een casecontrol studie van Grazi et al. vergeleek een groep met donoren ouder dan 70 jaar met een tweede groep jonger dan 40 jaar. In de eerste groep traden frequenter vasculaire complicaties op ter hoogte van de arteria hepatica. Een risicofactor voor vasculaire problemen intrinsiek aan oudere leeftijd was de aanwezigheid van veralgemeende atherosclerose. Suboptimale arteriële anastomose door atherosclerose kan leiden tot meer postoperatieve complicaties. (65) Ischemie en een arteria hepatica trombose zijn goed beschreven oorzaken van anastomotische en niet anastomotische biliaire complicaties. In deze studie lag de gemiddelde donorleeftijd significant hoger bij patiënten met biliaire complicaties (pwaarde 0.028). Bij ongeveer 1/5 van de transplantaties werd een donor ouder dan 60 jaar gebruikt waarbij zich 15 biliaire complicaties voordeden waarvan 73.3% AS. Bij donoren jonger dan 60 jaar traden 36 complicaties op. De gemiddelde leeftijd in de groep met niet anastomotische complicaties lag hoger dan in de groep zonder complicaties (pwaarde 0.012). Multivariate analyse toonde aan dat de donorleeftijd een onafhankelijke risicofactor was voor anastomotische en niet anastomotische biliaire complicaties. 36

42 2.4 HAT De bloedtoevoer van het biliaire epitheel wordt voorzien door een uitgebreid netwerk van capillairen rond de grote intrahepatische en extrahepatische galwegen: de peribiliaire vasculaire plexus. Deze plexus ontstaat uit eindtakken van de arteria hepatica en is cruciaal voor het behoud van de integriteit en de functie van het biliaire epitheel. (71) Bloedtoevoer van de supraduodenale ductus choledochus blijkt uit anatomische studies hoofdzakelijk te komen uit vaten die tijdens prelevatie worden doorgehaald. De overblijvende arteriële toevoer van de peribiliaire vasculaire plexus is afkomstig van eindtakken van de arteria hepatica waardoor de bloedtoevoer voor de donor ductus choledochus volledig afhankelijk is van de arteriële reconstructie. (38) Een trombose van de arteria hepatica treedt op in 4 10% van de volwassen levertransplantaties en is een belangrijke oorzaak van morbiditeit, retransplantatie en mortaliteit. (31),(35),(72),(73) Een HAT wordt onderverdeeld in vroeg en laattijdig, respectievelijke voor en na 30 dagen postoperatief. Een laattijdige trombose gaat frequent gepaard met biliaire complicaties en kent een minder desastreuze afloop dan een vroegtijdige trombose. Een mogelijke verklaring is het ontwikkelen van collateralen vanuit de arteria phrenica bij laattijdige trombose. (74) Een trombose van de arteria hepatica wordt door vele studies sterk geassocieerd met de ontwikkeling van gallekkages, galwegnecrose en niet anastomotische stricturen na transplantatie. (25),(34) Een HAT zou voorkomen bij de helft van de patiënten met NAS. (18),(25),(35) Orons et al. zag NAS bij 49% van de patiënten met een HAT waartegen slechts 22% bij patiënten zonder trombose. (75) In deze studie trad een trombose van de arteria hepatica op bij 6.6% van de transplantaties (n = 13). Vier patiënten met een postoperatieve trombose ontwikkelden biliaire complicaties waaronder 2 NAS. Een HAT werd gevonden bij 18.3% van de patiënten met NAS. Univariate analyse toonde HAT als risicofactor voor niet anastomotische complicaties (pwaarde 0.020). HAT ging gepaard met een relatief risico op niet anastomotische complicaties van 4.08 (95% [BI]: ). Multivariate analyse toonde HAT als onafhankelijke risicofactor voor NAS. 2.5 ABO Twee belangrijke antigen systemen bij transplantatie zijn het ABO bloedgroepsysteem en het HLA systeem (Human leukocyte antigen). Bij levertransplantaties speelt het ABO bloedgroepsysteem de belangrijkste rol. Het belang van ABO compatibiliteit is tweevoudig. Ten eerste zijn ABO antigenen terug te vinden op bijna alle cellen van het lichaam. Ten tweede zijn humane antiabo antilichamen verspreid aanwezig in het eigen lichaamsweefsel en kunnen een hyperacute rejectie induceren bij blootstelling aan lichaamsvreemde A of B antigenen. Bloedgroepantigenen bevinden zich buiten erytrocyten ook op biliaire epitheelcellen en vasculaire endotheelcellen waardoor een immunologisch proces een combinatie geeft van vasculaire en biliaire schade. Transplantatie met een mismatch tussen de bloedgroep van de acceptor en de bloedgroep van de donor wordt doorgaans vermeden, 37

43 uitgezonderd in urgente situaties. Verschillende studies tonen minder gunstige resultaten bij urgente ABO incompatibele levertransplantaties dan bij ABO compatibele transplantaties. Een ABO incompatibele levertransplantatie gaat gepaard met een hogere incidentie aan graft failure, galwegcomplicaties, arteria hepatica trombose en rejectie. (5),(76) Het gebruik van bloedgroep incompatibele donoren laat een overlevingskans van 50% toe waartegen anders een fatale afloop van de patiënt. (10) In een studie van SanchezUrdazpal et al. werden 18 ABO incompatibele transplantaties gematcht voor urgentiegraad, primaire leverziekte en leeftijd. Biliaire complicaties, voornamelijk stricturen, traden op bij 82% van de incompatibele donoren, slechts 6% bij de controlegroep. De hypothese veronderstelde een continue expressie van ABO antigenen op het biliaire en vasculaire epitheel in de donorlever. Dit zou leiden tot endotheliale schade, vasculaire trombose, directe biliaire schade en uiteindelijk ischemie van de galwegen. Een bijkomend argument in de studie was dat een HAT frequenter optrad bij ABO incompatibele transplantaties. (77) Bloedgroepincompatibiliteit kwam voor bij 2 patiënten waarvan beide patiënten met bloedgroep 0 een donor met bloedgroep B kregen. In beide gevallen betrof het een urgente retransplantatie omwille van een HAT en vena porta trombose. Bij één patiënt trad een AL op. Er werd geen verband gevonden tussen bloedgroepincompatibiliteit en galwegcomplicaties mede door het geringe aantal patiënten met bloedgroepincompatibiliteit. 2.6 CMV Bij transplantaties kan het cytomegalievirus worden overgedragen via 3 types van transmissie: i) primaire infectie van een seronegatieve patiënt door een seropositieve donor; ii) postoperatieve reactivatie van een latent virus in een seropositieve acceptor; en iii) reïnfectie waarbij een seropositieve patiënt een latent virus van een seropositieve donor krijgt die reactiveert. Na primoinfectie blijft het virus latent aanwezig in de immunocompetente gastheer. Immunosuppresie na transplantatie leidt tot virale replicatie met een symptomatische CMV infectie tot gevolg. Patiënten zonder preoperatieve immunisatie voor het CMV met een geïnfecteerde lever (primoinfectie) hebben een groter risico op onbeperkte replicatie dan patiënten met preoperatieve immuniteit (reïnfectie). Een verschillende CMV seroposiviteit tussen acceptor en donor is een gekende risicofactor op het ontwikkelen van een CMV infectie. (42) De kliniek van een CMV infectie bij orgaantransplantatie kan asymptomatisch, mild tot ernstig en zelfs lethaal verlopen. Na transplantatie ziet men meestal een mild tot matig ernstige infectie optreden met koorts, malaise, anorexie, spier en gewrichtsklachten, leukopenie of thrombocytopenie. Ter hoogte van de lever kan een hepatitis of galwegstrictuur optreden. Naast deze directe symptomen veroorzaakt CMV een bijkomend immunocompromiterend effect met opportunistische infectie tot gevolg. Sommige studies geven een relatie tussen CMV infecties en galwegcomplicaties. Een cytomegalievirus infectie na OLT werd geassocieerd met een verhoogde incidentie van anastomotische stricturen en gallekkage. (43) Hoekstra et al. zag een 38

44 verhoogde aantal niet anastomotische stricturen bij patiënten met een CMV infectie na OLT. (78) CMV inclusies zijn aangetoond in histologische specimen van galwegstricturen bij levertransplant patiënten en veronderstelden dat een CMV infectie van de galwegen resulteerde in fibrose en strictuurvorming. (43) Nochtans ontwikkelde de meerderheid van de patiënten met een CMV infectie geen niet anastomotische stricturen waardoor het exacte pathofysiologische mechanisme onbekend blijft. Alle patiënten met risico op een CMV infectie krijgen antivirale therapie gedurende 3 maanden na de transplantatie (ganciclovir en valganciclovir). Het gaat hierbij om een seronegatieve acceptor van een CMV seropositieve lever. (79) CMV incompatibiliteit werd gezien bij 51.3% van de patiënten. In de groep met complicaties kwam een verschillende CMV status voor bij 48% van de patiënten. De meest voorkomende biliaire complicaties waren AS. Er werd geen verschil aangetoond in het aantal complicaties bij een verschillende CMV status tussen donor en acceptor. Een mogelijke verklaring is dat elke risicopatiënt profylactisch intraveneus gancyclovir toegediend kreeg, waarna gedurende 3 maanden per os. Tot de risicogroep behoren patiënten met een CMV mismatch (D+/R of D/R+) en patiënten behandeld met OKTC (MuromonabCD3, een monoklonaal antilichaam). In het UZ Gent wordt in de postoperatieve periode, gedurende 3 maanden, de CMV status wekelijks bepaald via PCR (Polymerase Chain Reaction). Bij een patiënt zonder profylaxe met een positieve CMV PCR wordt ganciclovir opgestart. De preventieve toediening van gangiclovir zou een verklaring kunnen zijn voor het lage aantal postoperatieve CMV infecties en het lage aantal galwegcomplicaties. Een postoperatieve CMV infectie trad op bij 17 patiënten waarvan 3 patiënten een AS, 1 patiënt een AL en 1 patiënt een NAS ontwikkelden. 2.7 CDCD/CJ Het type galwegreconstructie kan een invloed hebben op het ontstaan van biliaire complicaties en bepaalt de behandeling. Er bestaat geen consensus over de optimale techniek en keuze hangt voornamelijk af van de onderlinggende leverziekte, discrepantie in galwegen, eerdere transplantaties of van biliaire chirurgie. CDCD en CJ zijn de twee frequentst toegepaste technieken van biliaire reconstructie. Een CDCD omvat driekwart van de reconstructies uitgevoerd na OLT. (35) Een CJ wordt beschreven als risicofactor voor anastomotische stricturen. (25),(70) Voor lekkage werd er geen verschil aangetoond tussen CDCD en CJ. (13),(23) Een recente studie van Hoekstra et al. bestudeerde de invloed van CJ op het ontstaan van niet anastomotische stricturen. De studie wou nagaan of de verhoogde incidentie aan niet anastomotische stricturen bij CJ niet te wijten was aan primaire scleroserende cholangitis (PSC), een ziekte wat CJ reconstructie noodzaakt. Multivariate analyse toonde PSC, een CJ en een postoperatieve CMV infectie als risicofactoren voor niet anastomotische stricturen. CJ als onafhankelijke risicofactor verdween bij multivariate analyse. Hieruit concludeerde men dat de associatie tussen een CJ en NAS, zoals aangetoond bij verschillende studies, verklaard kan worden 39

45 door de frequente aanleg van een CJ bij patiënten met PSC. PSC is op zijn beurt een goed beschreven risicofactor voor niet anastomotische stricturen. (78) In ruim driekwart van de transplantaties werd een CDCD aangelegd waarvan bij een derde biliaire complicaties optraden, voornamelijk AS. In het geval van een CJ traden biliaire complicaties op bij ongeveer 40%. Er traden meer NAS op bij CJ dan bij CDCD, respectievelijk 38.5% en 21.2% (niet significant). 2.8 Ttube Bij constructie van de biliaire anastomose kan een Ttube (Kehr drain) worden geplaatst. Het gebruik van een Ttube blijft controversieel, mede door de associatie met lekkage na verwijdering, verplaatsing van de tube, cholangitis en obstructie. Verschillende studies wezen op de verhoogde incidentie aan T tube gerelateerde complicaties. Scatton et al. vergeleek een groep met een Ttube met een groep zonder en zag dubbel zoveel biliaire complicaties in de groep met een Ttube dan in de groep zonder een Ttube, respectievelijk 33.3% en 15.5%. (15) Moreno et al. vergeleek de graad van biliaire complicaties tussen 50 transplantaties met een Ttube en de controle groep zonder Ttube en zag meer complicaties bij patiënten met een Ttube (niet significant). (16) Lin et al. zag het tegenovergestelde bij 51 patiënten met een Ttube. Deze groep kende in vergelijking met de groep zonder Ttube (n = 53) geen verhoogde incidentie aan biliaire complicaties. Mede door de geassocieerde complicaties hebben verschillende centra het gebruik van een Ttube verlaten. Shaked et al. toonde aan dat een Ttube een beschermende factor zou zijn in de ontwikkeling van anastomotische stricturen. (14) Deze veronderstelling werd door verschillende studies weerlegd. (17),(27),(28),(29) Sotiropoulos et al. toonde via een metaanalyse aan dat een Ttube minder anastomotische stricturen en minder niet anastomotische stricturen gaf, maar geen vermindering van het aantal interventies. Plaatsing van een Ttube gaf meer cholangitis en peritonitis. Uit de metaanalyse is gebleken dat het verlaten van een Ttube effectief, veilig en kosteneffectief was. (17) De insertieplaats van de Ttube kan aanleiding geven tot vroegtijdige gallekkage en na verwijdering van de tube kunnen stricturen en laattijdige gallekkages optreden. Tijdens reconstructie van de galwegen werd bij 38.1% van de patiënten een Ttube geplaatst waarvan ruim een derde biliaire complicaties ontwikkelde. Er werd geen verband gevonden tussen het gebruik van een Ttube en het optreden van anastomotische en niet anastomotische complicaties. Het merendeel van de biliaire complicaties waren AS. Dit gaat in tegen een mogelijk protectief effect van een Ttube voor AS. Deze bevindingen bleken echter niet significant. 2.9 CIT De associatie tussen prelevatie tijd en biliaire complicaties suggereren ischemische en/of reperfusie letsels van het biliaire epitheel met ontwikkeling van stricturen tot gevolg. Een studie van Noack in 1993 bestudeerde de gevoeligheid van biliaire epitheel van een rat tijdens anoxie en reoxygenatie. (38) 40

46 Er werd aangetoond dat biliaire epitheelcellen resistenter waren aan ischemie dan hepatocyten. Daarentegen kende het biliaire epitheel tijdens reoxygenatie een toegenomen formatie van schadelijke zuurstofpartikels in tegenstelling tot de hepatocyten. Epitheelcellen van de galwegen zijn kwetsbaarder voor reoxygenatie letsels dan voor ischemie. Verschillende studies toonden koude ischemie tijd als relevante risicofactor voor niet anastomotische stricturen. Transplantaties met een koude ischemie tijd van meer dan uur hadden een significant verhoogd risico op ITBL. (25),(34) Colonna et al. zag niet anastomotische stricturen bij 3.8% van de patiënten met een CIT > 13 uur. (25) SanchezUrdazpal et al. rapporteerde 7% intrahepatische stricturen bij een CIT <13 uur, 52% bij een CIT > 13 uur en 69% bij een CIT > 15 uur. (80) Een retrospectieve studie van Heidenhain et al. vergeleek een groep met ITBL met een groep zonder ITBL. Men zag een significant verschil in koude ischemie tijd tussen de eerste en de tweede groep, respectievelijk 10.9 en 9.3 uur. (44) In deze studie bedroeg de gemiddelde CIT 8.64 uur. Een vergelijkbare CIT werd gevonden tussen de groep met complicaties en de groep zonder complicaties, respectievelijk 8.22 en 8.82 uur. De CIT bij NAS was korter dan bij de groep zonder complicaties, respectievelijk 8.08 uur en 8.82 uur (niet significant) Donor geslacht Brooks et al. bestudeerde het verband tussen een mismatch in geslacht en de resultaten na OLT. Een studiepopulatie van 994 patiënten werden verdeeld in 4 groepen: groep 1) vrouwelijke donor voor een vrouwelijke acceptor, groep 2) vrouwelijke donor voor een mannelijke acceptor, groep 3) mannelijke donor voor een vrouwelijke acceptor en groep 4) mannelijke donor voor een mannelijke acceptor. Alle groepen vertoonden vergelijkbare resultaten betreffende biliaire complicaties. Vrouwelijke patiënten hadden de hoogste incidentie aan acute rejectie vergeleken met mannelijke patiënten. Vasculaire complicaties kwamen het meest voor in groep 3. (81) De donorpopulatie was overwegend mannelijk (63%). Zowel de groep met biliaire complicaties als de groep zonder biliaire complicaties waren beide overwegend mannelijk. Biliaire complicaties traden minder frequent op bij een mannelijke donor (pwaarde 0.039). Een mannelijke donor ging gepaard met een gedaald relatief risico van 0.63 (95% [BI] ). Donor geslacht bleek geen onafhankelijke risicofactor te zijn na multivariate analyse. Een mismatch in geslacht tussen acceptor en donor kwam voor bij ongeveer 40% van de patiënten waarvan 36% biliaire complicaties ontwikkelden. Een verschillend geslacht tussen acceptor en donor bleek geen invloed te hebben op het ontstaan van biliaire complicaties. 41

47 3. INDICATIES De meerderheid van de volwassen patiënten worden getransplanteerd omwille van een eindstadium levercirrose (58%) op basis van alcoholisme (18%) of een hepatitis C infectie (15%). Andere indicaties tot transplantaties zijn maligniteiten (13%), chronische cholestatische leverziekten (11%) en metabole aandoeningen (6%). Urgente transplantatie is nodig bij acuut leverfalen met acute virale hepatitis en drugs intoxicatie als voornaamste oorzaken (9%). Zeldzamere indicaties voor transplantatie zijn hepatorenale polycystose, Budd Chiairi syndroom en alfa1 antitrypsine deficiëntie. (10) In deze studie was een eindstadium leverziekte de voornaamste indicatie tot transplantatie met een alcoholische en een virale hepatitis als voornaamste oorzaken. Virale hepatitis werd voornamelijk veroorzaakt door HCV. Een andere belangrijke indicatie tot transplantatie was retransplantatie met als voornaamste reden graft failure. In de groep met biliaire complicaties waren ESLD en retransplantatie de voornaamste indicaties tot transplantatie. Patiënten met de ziekte van Wilson en haemochromatose ontwikkelden postoperatief geen biliaire complicaties. Voor anastomotische en niet anastomotische complicaties werden dezelfde indicaties gezien met ESLD als voornaamste indicatie voor beide groepen. Hepatitis B kwam voor bij een derde van de patiënten met anastomotische complicaties, hepatitis C bij de overige twee derde. Virale hepatitis bij niet anastomotische complicaties werd uitsluitend veroorzaakt door het hepatitis B virus. Geen enkele patiënt met een chronische cholestatische aandoening ontwikkelde een niet anastomotische complicatie. Dit in tegenstelling tot de literatuur, waar een verhoogd risico op NAS wordt gezien bij patiënten met PSC en recurrente scleroserende cholangitis. (36),(37),(41) Bij vergelijking van de verschillende indicaties voor zowel anastomotische als niet anastomotische complicaties trad geen significant verschil op in het ontstaan van complicaties. 4. BEHANDELING Biliaire complicaties worden tegenwoordig niet operatief behandeld. Endoscopische dilatatie met stentplaatsing (ERCP) wordt beschouwd als de standaard behandeling. PTC en chirurgie zijn succesvolle alternatieven. Anastomotische stricturen laten zich uitstekend endoscopisch behandelen met een succespercentage hoger dan 70%. (18),(30) Wanneer ERCP faalt of niet mogelijk is (RouxenY anastomose), is percutane stenting en drainage (PTC) succesvol bij 40 85%. (19) Niet anastomotische stricturen zijn gevreesd door de moeilijke behandeling, de nood aan herhaalde interventies, meer retransplantaties en een verhoogde mortaliteit. (4) ERCP en PTC blijven eerste keuze behandeling voor niet anastomotische stricturen met een succespercentage van 50 70%. (19),(46) Diffuus verspreide intrahepatische stricturen zijn moeilijk percutaan of endoscopisch te behandelen en vereisen retransplantatie in 50% van de gevallen. Het type behandeling voor een gallekkage hangt af van de 42

48 lokalisatie en van de ernst van lekkage. Bij een minimaal anastomotisch lek met een intacte anastomose zijn endoscopische sfincterectomie, stentplaatsing of PTC eerste keuze behandeling met een succespercentage van 90%. (23),(48) Bij falen van endoscopische en percutane therapie is chirurgisch herstel van de CDCD of constructie van een CJ aangewezen. Lekkage van grote hoeveelheden gal met een ernstige verstoring van de anastomose vereist chirurgische revisie. Een gallek ter hoogte van de T tube insertieplaats wordt behandeld door het openen van de Ttube, endoscopische sfincterectomie, endoscopische stenting of percutane transhepatische drainage. Lekkage na verwijdering van de Ttube zal in de helft van de gevallen spontaan sluiten bij een conservatieve behandeling. Bij persisteren van de lekkage is endoscopische, percutane of chirurgische behandeling genoodzaakt. (12) In deze studie was de eerste keuze behandeling voor galwegcomplicaties een ERCP. PTC en chirurgie waren tweede keuze behandeling. AS en NAS werden voornamelijk behandeld via ERCP en/of PTC. AL werden uitsluitend chirurgisch behandeld. ERCP bleek een succesvolle eerste keuze behandeling te zijn voor AS in tegenstelling tot NAS met succespercentages van respectievelijk 86.7% en 50%. NAS werden succesvol behandeld met PTC of via de combinatie met ERCP met een succespercentage van 100% voor beide behandelingen. Eén patiënt met een NAS werd onmiddellijk geretransplanteerd. AL werden primair chirurgisch behandeld met goede resultaten. De reden waarom geen ERCP of PTC werd gebruikt is niet duidelijk. Een mogelijke verklaring is de aanwezigheid van ernstige lekkage met een verbroken anastomose. Bij het simultaan optreden van een anastomotisch gallek met een strictuur bleek PTC een succesvolle behandeling in tegenstelling tot de combinatie van ERCP met PTC. Hierbij dient rekening gehouden te worden met het lage aantal patiënten met dergelijke complicaties. Chirurgische behandeling na falen van ERCP en PTC was bij alle patiënten een succesvol alternatief. 5. OVERLEVING EN RETRANSPLANTATIE 5.1 Overleving De huidige overleving, 1 jaar na transplantatie, bedraagt 85 90%; na 5 jaar is dit 75%. (4),(5),(10) Gebaseerd op de gegevens van European Liver Transplant Registry (2007) was de 1, 5 en 10 jaars overleving respectievelijk 83%, 71% en 61%. (9) Van de 177 getransplanteerde patiënten overleden 29 na transplantatie (16.4%) waarvan 2 patiënten na retransplantatie. De gemiddelde overleving vanaf transplantatie tot overlijden bedroeg 7 maanden. De reden van overlijden werd niet mee in rekening gebracht. Ongeveer een vijfde van de patiënten met biliaire complicaties overleed tijdens de studieperiode. Personen met niet anastomotische complicaties overleden sneller na transplantatie in vergelijking met personen met anastomotische complicaties (pwaarde 0.630). In de groep zonder complicaties overleden 19 patiënten (14.7%) kort na transplantatie (5 maand). De groep met biliaire complicaties, zowel anastomotisch als niet anastomotisch, bleek een lagere overleving te hebben vergeleken met de groep zonder complicaties. Een significant verschil 43

49 werd echter niet aangetoond. De aanwezigheid van galwegcomplicaties werd niet geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. 5.2 Retransplantatie Retransplantatie is de enige behandeling voor irreversibele graft dysfunctie en is verantwoordelijk voor 8% 17% van alle transplantaties. De 5jaars overleving voor een eerste en tweede retransplantatie bedragen respectievelijk 57% en 45%. (10) Markmann et al. zag een 1, 5 en 10jaars overleving van respectievelijk 62%, 47% en 45% bij 356 retransplanties. (82) Retransplantaties zijn nodig in ongeveer een derde van de gevallen omwille van galwegcomplicaties, bij een derde omwille van een arteria hepatica trombose en bij een derde omwille van primary non function, acute rejectie, vena porta trombose, sepsis en HBV en HCV hepatitis. (83) In totaal werden 20 retransplantaties (11.2%) uitgevoerd bij 19 patiënten. De gemiddelde periode tot retransplantatie bedroeg 5 maanden. In de groep met biliaire complicaties werd 16.7% geretransplanteerd waartegen slecht 8.9% in de groep zonder complicaties. Het aantal retransplantaties bleek hoger in de groep met complicaties dan in de groep zonder complicaties, echter zonder significant verschil. De aanwezigheid van galwegcomplicaties gaf geen verhoogd risico op retransplantatie. Van de patiënten met een retransplantatie overleed 36.84%. Er kon geen verband worden aangetoond tussen een retransplantatie en een verhoogde kans op overlijden. 44

50 CONCLUSIE Galwegcomplicaties worden beschouwd als de technische Achillespees van orthotope levertransplantaties en zullen ook in de toekomst een belangrijke complicatie na levertransplantatie blijven. Naast een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit hebben biliaire complicaties een grote impact op de levenskwaliteit door regelmatige controles, frequente beeldvorming, invasieve procedures en zelfs retransplantatie. Stricturen en lekkage zijn de belangrijkste biliaire complicaties. De huidige diagnostiek en behandeling van galwegcomplicaties is endoscopisch middels ERCP. Bij het falen van de behandeling bieden PTC en chirurgie een succesvol alternatief. In totaal werden 197 transplantaties uitgevoerd bij 177 patiënten waarbij 57 galwegcomplicaties (28.9%) optraden. Analyse toonde donorleeftijd, donor gestalte, donor geslacht en een HBD whole liver donor als risicofactoren voor biliaire complicaties. De donorleeftijd was de enige onafhankelijke risicofactor voor biliaire complicaties. De donorleeftijd en een arteria hepatica trombose waren beiden onafhankelijke risicofactoren voor niet anastomotische complicaties. De toenemende nood aan leverdonoren heeft geleid tot het gebruik van extended criteria donors. Bij oudere donoren worden vergelijkbare patiënt en graftoverleving bekomen, maar worden meer biliaire complicaties gezien. Bij het gebruik van oudere donoren moet men rekening houden met andere risicofactoren, zoals een hoge graad van steatose of een verlengde ischemie tijd. Niet anastomotische complicaties ter hoogte van de intrahepatische galwegen worden toegeschreven aan ischemische letsels aan de peribiliaire vasculaire plexus. Een goed beschreven risicofactor is een trombose van de arteria hepatica na transplantatie met een ontoereikende bloedtoevoer van de plexus tot gevolg. Er werd geen verband gevonden tussen het optreden van biliaire complicaties en andere risicofactoren zoals acceptorleeftijd, mismatch in geslacht, MELD score, bloedgroepincompatibiliteit, de koude ischemie tijd, CMV infectie en gebruik van een Ttube. Anastomotische complicaties werden succesvol behandeld met herhaalde stentplaatsing via ERCP (succespercentage = 86.7%). ERCP voor niet anastomotische complicaties bleek minder effectief (succespercentage = 50%). Niet anastomotische complicaties behandeld met PTC of PTC in combinatie met ERCP zijn 100% succesvol. Eén niet anastomotische complicatie werd onmiddellijk geretransplanteerd. Zestien procent van de patiënten overleed na de transplantatie. Eén op tien patiënten werd geretransplanteerd voornamelijk door falen van de donorlever. Biliaire complicaties bleken geassocieerd met een lagere overleving en een hogere nood tot retransplantatie, echter zonder significantie. 45

51 REFERENTIELIJST 1. Calne R.Y. A new technique for biliary drainage in orthotopic liver transplantation utilizing the gall bladder as a pedicle graft conduit between the donor and recipient common bile ducts. Ann Surg (5): Starzl T.E., Marchioro T.L., Vonkaulla K.N., Hermann G., Brittain R.S., Waddell W.R. Homotransplantation of the Liver in Humans. Surg Gynecol Obstet. 1963; 117: Polak W.G., Peeters P.M., Slooff M.J. The evolution of surgical techniques in clinical liver transplantation. A review. Clin Transplant. 2009; 23 (4): Verdonk R.C., Van den Berg A.P., Slooff M.J., Porte R.J., Haagsma E.B. Liver transplantation: an update. Neth J Med. 2007; 65 (10): Abbasoglu O. Liver transplantation: yesterday, today and tomorrow. World J Gastroenterol. 2008; 14 (20): Busuttil R.W., Goss J.A. Split liver transplantation. Ann Surg. 1999; 229 (3): Raia S., Nery J.R., Mies S. Liver transplantation from live donors. Lancet. 1989; 2 (8661): Strong R.W., Lynch S.V., Ong T.H., Matsunami H., Koido Y., Balderson G.A. Successful liver transplantation from a living donor to her son. N Engl J Med. 1990; 322 (21): European Liver Transplant Registry [cited 2009]; Available from: Adam R., Hoti E. Liver transplantation: the current situation. Semin Liver Dis. 2009; 29 (1): Brown R.S. Hepatitis C and liver transplantation. Nature. 2005; 436 (7053): Wojcicki M., Milkiewicz P., Silva M. Biliary tract complications after liver transplantation: a review. Dig Surg. 2008; 25 (4): Greif F., Bronsther O.L., Van Thiel D.H., Casavilla A., Iwatsuki S., Tzakis A., et al. The incidence, timing, and management of biliary tract complications after orthotopic liver transplantation. Ann Surg. 1994; 219 (1): Shaked A. Use of T tube in liver transplantation. Liver Transpl Surg. 1997; 3 (5 Suppl 1): S Scatton O., Meunier B., Cherqui D., Boillot O., Sauvanet A., Boudjema K., et al. Randomized trial of choledochocholedochostomy with or without a T tube in orthotopic liver transplantation. Ann Surg. 2001; 233 (3): ElolaOlaso A.M., Diaz J.C., Gonzalez E.M., Garcia Garcia I., Domene P.O., Olivares S., et al. Preliminary study of choledochocholedochostomy without T tube in liver transplantation: a comparative study. Transplant Proc. 2005; 37 (9): Sotiropoulos G.C., Sgourakis G., Radtke A., Molmenti E.P., Goumas K., Mylona S., et al. Orthotopic liver transplantation: Ttube or not Ttube? Systematic review and metaanalysis of results. Transplantation. 2009; 87 (11): Hampe T., Dogan A., Encke J., Mehrabi A., Schemmer P., Schmidt J., et al. Biliary complications after liver transplantation. Clin Transplant. 2006; 20 Suppl 17: Williams E.D., Draganov P.V. Endoscopic management of biliary strictures after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2009; 15 (30):

52 20. Sharma S., Gurakar A., Jabbour N. Biliary strictures following liver transplantation: past, present and preventive strategies. Liver Transpl. 2008; 14 (6): Verdonk R.C., Buis C.I., Porte R.J., Van der Jagt E.J., Limburg A.J., Van den Berg A.P., et al. Anastomotic biliary strictures after liver transplantation: causes and consequences. Liver Transpl. 2006; 12 (5): Lee H.W., Suh K.S., Shin W.Y., Cho E.H., Yi N.J., Lee J.M., et al. Classification and prognosis of intrahepatic biliary stricture after liver transplantation. Liver Transpl. 2007; 13 (12): Buck D.G., Zajko A.B. Biliary complications after orthotopic liver transplantation. Tech Vasc Interv Radiol. 2008; 11 (1): Welling T.H., Heidt D.G., Englesbe M.J., Magee J.C., Sung R.S., Campbell D.A., et al. Biliary complications following liver transplantation in the model for endstage liver disease era: effect of donor, recipient, and technical factors. Liver Transpl. 2008; 14 (1): Colonna J.O., 2nd, Shaked A., Gomes A.S., Colquhoun S.D., Jurim O., McDiarmid S.V., et al. Biliary strictures complicating liver transplantation. Incidence, pathogenesis, management, and outcome. Ann Surg. 1992; 216 (3): Tung B.Y., Kimmey M.B. Biliary complications of orthotopic liver transplantation. Dig Dis. 1999; 17 (3): Randall J.L. Evolution of the new paradigm. Prim Care. 1996; 23 (1): Rolles K., Dawson K., Novell R., Hayter B., Davidson B., Burroughs A. Biliary anastomosis after liver transplantation does not benefit from T tube splintage. Transplantation. 1994; 57 (3): Lin C.H., Yu J.C., Chen T.W., Chuang C.H., Tsai Y.C., Chen S.Y., et al. The experience of biliary tract complications after liver transplantation. Transplant Proc. 2007; 39 (10): Sharma S., Gurakar A., Camci C., Jabbour N. Avoiding pitfalls: what an endoscopist should know in liver transplantationpart II. Dig Dis Sci. 2009; 54 (7): Mosca S., Militerno G., Guardascione M.A., Amitrano L., Picciotto F.P., Cuomo O. Late biliary tract complications after orthotopic liver transplantation: diagnostic and therapeutic role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15 (6): Schwartz D.A., Petersen B.T., Poterucha J.J., Gostout C.J. Endoscopic therapy of anastomotic bile duct strictures occurring after liver transplantation. Gastrointest Endosc. 2000; 51 (2): Kulaksiz H., Weiss K.H., Gotthardt D., Adler G., Stremmel W., Schaible A., et al. Is stenting necessary after balloon dilation of posttransplantation biliary strictures? Results of a prospective comparative study. Endoscopy. 2008; 40 (9): Guichelaar M.M., Benson J.T., Malinchoc M., Krom R.A., Wiesner R.H., Charlton M.R. Risk factors for and clinical course of nonanastomotic biliary strictures after liver transplantation. Am J Transplant. 2003; 3 (7): Pascher A., Neuhaus P. Biliary complications after deceaseddonor orthotopic liver transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006; 13 (6): Buis C.I., Hoekstra H., Verdonk R.C., Porte R.J. Causes and consequences of ischemictype biliary lesions after liver transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006; 13 (6):

53 37. Campbell W.L., Sheng R., Zajko A.B., AbuElmagd K., Demetris A.J. Intrahepatic biliary strictures after liver transplantation. Radiology. 1994; 191 (3): Noack K., Bronk S.F., Kato A., Gores G.J. The greater vulnerability of bile duct cells to reoxygenation injury than to anoxia. Implications for the pathogenesis of biliary strictures after liver transplantation. Transplantation. 1993; 56 (3): Otero A., GomezGutierrez M., Suarez F., Arnal F., FernandezGarcia A., Aguirrezabalaga J., et al. Liver transplantation from Maastricht category 2 nonheartbeating donors. Transplantation. 2003; 76 (7): Suarez F., Otero A., Solla M., Arnal F., Lorenzo M.J., Marini M., et al. Biliary complications after liver transplantation from maastricht category2 nonheartbeating donors. Transplantation. 2008; 85 (1): Nishida S., Nakamura N., Kadono J., Komokata T., Sakata R., Madariaga J.R., et al. Intrahepatic biliary strictures after liver transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006; 13 (6): Patel R., Paya C.V. Infections in solidorgan transplant recipients. Clin Microbiol Rev. 1997; 10 (1): Halme L., Hockerstedt K., Lautenschlager I. Cytomegalovirus infection and development of biliary complications after liver transplantation. Transplantation. 2003; 75 (11): Heidenhain C., Pratschke J., Puhl G., Neumann U., Pascher A., VeltzkeSchlieker W., et al. Incidence of and risk factors for ischemictype biliary lesions following orthotopic liver transplantation. Transpl Int. 23 (1): Verdonk R.C., Buis C.I., Van der Jagt E.J., Gouw A.S., Limburg A.J., Slooff M.J., et al. Nonanastomotic biliary strictures after liver transplantation, part 2: Management, outcome, and risk factors for disease progression. Liver Transpl. 2007; 13 (5): Thuluvath P.J., Atassi T., Lee J. An endoscopic approach to biliary complications following orthotopic liver transplantation. Liver Int. 2003; 23 (3): Shuhart M.C., Kowdley K.V., McVicar J.P., Rohrmann C.A., McDonald M.F., Wadland D.W., et al. Predictors of bile leaks after Ttube removal in orthotopic liver transplant recipients. Liver Transpl Surg. 1998; 4 (1): Moser M.A., Wall W.J. Management of biliary problems after liver transplantation. Liver Transpl. 2001; 7 (11 Suppl 1): S Saab S., Martin P., Soliman G.Y., Machicado G.A., Roth B.E., Kunder G., et al. Endoscopic management of biliary leaks after Ttube removal in liver transplant recipients: nasobiliary drainage versus biliary stenting. Liver Transpl. 2000; 6 (5): Khuroo M.S., Al Ashgar H., Khuroo N.S., Khan M.Q., Khalaf H.A., AlSebayel M., et al. Biliary disease after liver transplantation: the experience of the King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20 (2): Barriga J., Thompson R., ShokouhAmiri H., Davila R., Ismail M.K., Waters B., et al. Biliary strictures after liver transplantation. Predictive factors for response to endoscopic management and longterm outcome. Am J Med Sci. 2008; 335 (6): Qian Y.B., Liu C.L., Lo C.M., Fan S.T. Risk factors for biliary complications after liver transplantation. Arch Surg. 2004; 139 (10):

54 53. Adam R., McMaster P., O'Grady J.G., Castaing D., Klempnauer J.L., Jamieson N., et al. Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl. 2003; 9 (12): Fondevila C., Ghobrial R.M., Fuster J., Bombuy E., GarciaValdecasas J.C., Busuttil R.W. Biliary complications after adult living donor liver transplantation. Transplant Proc. 2003; 35 (5): Olthoff K.M., Merion R.M., Ghobrial R.M., Abecassis M.M., Fair J.H., Fisher R.A., et al. Outcomes of 385 adulttoadult living donor liver transplant recipients: a report from the A2ALL Consortium. Ann Surg. 2005; 242 (3): , discussion Brown R.S., Jr., Russo M.W., Lai M., Shiffman M.L., Richardson M.C., Everhart J.E., et al. A survey of liver transplantation from living adult donors in the United States. N Engl J Med. 2003; 348 (9): Duailibi D.F., Ribeiro M.A., Jr. Biliary complications following deceased and living donor liver transplantation: a review. Transplant Proc. 42 (2): Azoulay D., Castaing D., Adam R., Savier E., Delvart V., Karam V., et al. Splitliver transplantation for two adult recipients: feasibility and longterm outcomes. Ann Surg. 2001; 233 (4): Renz J.F., Emond J.C., Yersiz H., Ascher N.L., Busuttil R.W. Splitliver transplantation in the United States: outcomes of a national survey. Ann Surg. 2004; 239 (2): Attia M., Silva M.A., Mirza D.F. The marginal liver donoran update. Transpl Int. 2008; 21 (8): Busuttil R.W., Tanaka K. The utility of marginal donors in liver transplantation. Liver Transpl. 2003; 9 (7): Cameron A.M., Ghobrial R.M., Yersiz H., Farmer D.G., Lipshutz G.S., Gordon S.A., et al. Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a singlecenter experience in over 1000 liver transplants. Ann Surg. 2006; 243 (6): ; discussion Abt P., Crawford M., Desai N., Markmann J., Olthoff K., Shaked A. Liver transplantation from controlled nonheartbeating donors: an increased incidence of biliary complications. Transplantation. 2003; 75 (10): GarciaValdecasas J.C., Tabet J., Valero R., Deulofeu R., Taura P., Rull R., et al. Evaluation of ischemic injury during liver procurement from nonheartbeating donors. Eur Surg Res. 1999; 31 (6): Grazi G.L., Cescon M., Ravaioli M., Ercolani G., Pierangeli F., D'Errico A., et al. A revised consideration on the use of very aged donors for liver transplantation. Am J Transplant. 2001; 1 (1): Zhao Y., Lo C., Liu C., Fan S. Use of elderly donors (> 60 years) for liver transplantation. Asian J Surg. 2004; 27 (2): Borchert D., Glanemann M., Mogl M., Langrehr J., P. N. Adult liver transplantation using liver grafts from donors over 70 years of age. Transplant Proc. 2005; 37 (2): Hoofnagle J.H., Lombardero M., Zetterman R.K., Lake J., Porayko M., Everhart J., et al. Donor age and outcome of liver transplantation. Hepatology. 1996; 24 (1):

55 69. Petridis I., Gruttadauria S., Nadalin S., Vigano J., di Francesco F., Pietrosi G., et al. Liver transplantation using donors older than 80 years: a singlecenter experience. Transplant Proc. 2008; 40 (6): Buis C.I., Verdonk R.C., Van der Jagt E.J., van der Hilst C.S., Slooff M.J., Haagsma E.B., et al. Nonanastomotic biliary strictures after liver transplantation, part 1: Radiological features and risk factors for early vs. late presentation. Liver Transpl. 2007; 13 (5): Strazzabosco M., Fabris L. Functional anatomy of normal bile ducts. Anat Rec (Hoboken). 2008; 291 (6): Karatzas T., LykakiKaratzas E., Webb M., Nery J., Tsaroucha A., Demirbas A., et al. Vascular complications, treatment, and outcome following orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 1997; 29 (7): Stange B.J., Glanemann M., Nuessler N.C., Settmacher U., Steinmuller T., Neuhaus P. Hepatic artery thrombosis after adult liver transplantation. Liver Transpl. 2003; 9 (6): Bekker J., Ploem S., de Jong K.P. Early hepatic artery thrombosis after liver transplantation: a systematic review of the incidence, outcome and risk factors. Am J Transplant. 2009; 9 (4): Orons P.D., Sheng R., Zajko A.B. Hepatic artery stenosis in liver transplant recipients: prevalence and cholangiographic appearance of associated biliary complications. AJR Am J Roentgenol. 1995; 165 (5): Rydberg L. ABOincompatibility in solid organ transplantation. Transfus Med. 2001; 11 (4): SanchezUrdazpal L., Batts K.P., Gores G.J., Moore S.B., Sterioff S., Wiesner R.H., et al. Increased bile duct complications in liver transplantation across the ABO barrier. Ann Surg. 1993; 218 (2): Hoekstra H., Buis C.I., Verdonk R.C., van der Hilst C.S., van der Jagt E.J., Haagsma E.B., et al. Is RouxenY choledochojejunostomy an independent risk factor for nonanastomotic biliary strictures after liver transplantation? Liver Transpl. 2009; 15 (8): Huprikar S. Update in infectious diseases in liver transplant recipients. Clin Liver Dis. 2007; 11 (2): SanchezUrdazpal L., Gores G.J., Ward E.M., Maus T.P., Wahlstrom H.E., Moore S.B., et al. Ischemictype biliary complications after orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1992; 16 (1): Brooks B.K., Levy M.F., Jennings L.W., Abbasoglu O., Vodapally M., Goldstein R.M., et al. Influence of donor and recipient gender on the outcome of liver transplantation. Transplantation. 1996; 62 (12): Markmann J.F., Markowitz J.S., Yersiz H., Morrisey M., Farmer D.G., Farmer D.A., et al. Longterm survival after retransplantation of the liver. Ann Surg. 1997; 226 (4): ; discussion Gustafsson B.I., Backman L., Friman S., Herlenius G., Lindner P., Mjornstedt L., et al. Retransplantation of the liver. Transplant Proc. 2006; 38 (5):

56 BIJLAGE P = P =

57 P = P =

58 P = P =

59 P = P =

60 P =