niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) van epidemiologie tot behandeling Tim Schreuder, maag-darm darm-leverarts Slingeland Ziekenhuis Doetinchem Medisch Centrum de Veluwe, Apeldoorn
Definitie NAFLD en NASH NAFL NonAlcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrose,, HCC Steatose (macrovesicular) Steatose, inflammatie,, ballooning, + mallory hyaline + fibrose Inflammatie, Fibrose stad IV + steatose
Epidemiologie Natuurlijk beloop Pathofysiologie Symptomen en diagnostiek Behandeling
Epidemiologie (1) Bron: World Health Organization Bron: International Obesity Task Force
Epidemiologie (2) Sterke relatie MS, IR en NAFLD (~ 98%) Rekensom: 47.000.000 mensen in VS met MS Prevalentie NAFLD 3-24% 3 Clark et al. Gastroenterology 2006;40:S5-10 Prevalentie NAFLD bij extreme obesitas 84-96% Prevalentie NASH 2-3% 2 Yu et al. Rev Gastroenterol Disord 2002;2:11-9
Epidemiologie (3) Toenemende indicatie voor LTx Angulo P. Liver Transplantaton 2006
Natuurlijk beloop (1) n=420 (1980-2000), Rochester Epidemiology Project Mean follow-up 7.6 year Adams et al, Gastroenterology 2005;129:113-121 121
Natuurlijk beloop (2) n=129 (1988-1993), 1993), Linköping ping,, Zweden 100 90 p = 0.006 80 70 60 50 40 Reference NAFLD 30 20 10 0 survival cardiovascular Ekstedt et al. Abstract 91, EASL 2006 Vienna
Natuurlijk beloop (3) Wat weten we tot dusver... NAFL steato-hepatitis/fibrose/cirrose < 5% na 5-17 jr fu Bellentani et al. J Hepatol 2005;42:3 NASH met/zonder fibrose cirrose 25% na 3-8 jr fu Matteoni et al. Gastroenterology 1999;116:1413-19 Cirrose slechte prognose 33% lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in korte fu Cirrose aanwijzingen voor HCC (~27%) Hui et al. Hepatology 2003;38:420-27 27
Pathofysiologie (1) Two-hits -theorietheorie 1. Stapeling van vet als eerste hit 2. Oxidatieve stress als tweede hit
Pathofysiologie (2) Accumulatie van vet ~ first hit
Pathofysiologie (3) Mitochondriale toxiciteit & oxidatieve stress ~ second hit Mitochondriale dysfunctie - Verminderde effectiviteit CPT-1 (transport naar mitochondrien) Colberg et al. J Clin Invest 1995;95:1846-53 53 Simoneau et al. FASEB J 1999;13:2051-60 - 50% reductie mitochondriale DNA copies Antonetti et al. J Clin Invest 1995;95:1383-88 88 Cortez-Pinto et al. JAMA 1999;282:1659-64 64 Sanyal et al. Gastroenterology 2001;120:1183-92
Pathofysiologie (4) Sneeuwbal... Lipiden peroxidatie en ROS LeClercq et al. J Clin Invest 2001;105:1067-75 75 Cytokines (TNF-a, IL-6) ) en adipokines (adiponectine) Kadowaki et al. Endocr Rev 2005;26:439-51 51 Trujillo et al. Endocr Rev 2006;27:762-78 78 Yamauchi et al. Nat Med 2002;8:1288-95 SNP s bekend geassocieerd met NAFLD (ADIPOR1, PPARD, PNPLA3) Stefan et al. Diabetologia 2005;48:2282-91 Thamer et al. J Clin Endocrin Metab 2008;93:1497-1500 1500 Sookoian et al. Hepatology 2011 epub ahead
Symptomen en diagnostiek (1) Asymptomatisch (40-100%) en vaak aanwijzingen voor MS (obesitas( obesitas, hypertensie) Laboratoriumonderzoek Vaak bij toeval gevonden leverenzymstoornissen Echter nl ALT geeft geen garantie, bij IR en metabool syndroom Fracanzani et al. Hepatology 2008;48:792-8 Aanwijzingen voor MS (dyslipidemie( dyslipidemie,, diabetes)
Symptomen en diagnostiek (2) Beeldvormend onderzoek - echo Kwalitatief en semi-kwantitatief Sensitiviteit 80-100% (obesitas( 40%) Joy et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:539-43 Mottin et al. Obes Surg 2004;14:635-7 Ongeschikt bij milde steatose/fibrose en geen onderscheid NASH/fibrose Perez et al. J Clin Gastroenterol 2007;41:624-29 29
Symptomen en diagnostiek (3) Kwantitatief L/S attenuation Beeldvormend onderzoek - MRI/CT Stralingsbelasting in geval van CT Ongeschikt bij hemosiderosis Mendler et al. J Hepatol 1998;28:785-94 94 Geen onderscheid NASH/fibrose
Symptomen en diagnostiek (4) Beeldvormend onderzoek - MRS In onderzoeksfase Verschil in resonantie H-atomen Verschil in verzadigde en overzadigde vetzuren QuickTime en een -decompressor zijn vereist om deze afbeelding weer te geven. Verzadigde vetzuur een r weer te geven. Onverzadigde vetzuur Van Werven et al. Am J Roentgen 2011
Symptomen en diagnostiek (5) Beeldvormend onderzoek - Fibroscan Beoordeling liver stiffness (kpa) F1-F4 F4 stadiering AUROC 0.79-0.98 0.98 M vs XL probe
Symptomen en diagnostiek (6) Gouden standaard Leverbiopt Lobulaire inflammatie Hepatocyte ballooning Gemengd cel-infiltraat Nadelen: 1. Sampling error Abstract 167, AASLD 2004, Boston Holund et al. Scand J Gastroenterol 1980;15:329-35 35 2. Complicaties (bloeding, pijn) Castera et al. Hepatology 1999;30:1529-30
Behandeling (1) Behandeling MS Nastreven gewichtsreductie 10% Cytoprotectiva (UDCA) niet beter dan placebo! Insulin-sensitizers sensitizers (metformin/thiazoledinediones) Anti-oxidanten (o.a. Vitamine E)
Behandeling (2) Dieet/lichamelijke activiteit Auteur Therapie n Duur Effect op PA Andersen Dieet 41 4-23 mnd Verschillend Vajro Dieet/exercise exercise 9 30 mnd Verbetering Ueno Dieet/exercise 25 3 mnd Verbetering Hickman Dieet/exercise 14 15 mnd Verbetering
Behandeling (3) Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7
Behandeling (4) Thiazoledinediones
Behandeling (5) Thiazoledinediones Auteur Therapie N Duur Effect op PA Neuschwander Rosiglitazone 30 12 mnd Verbetering Promrat Pioglitazone 18 12 mnd Verbetering Sanyal Pioglitazone 20 6 mnd Verbetering Ono Pioglitazone/ troglitazone 32 4-12 mnd Geen PA, wel verbetering leverenzymen
Behandeling (6) TZD, n=18 (2 DM) Promrat et al. Hepatology 2004;39:188-96 96
Take home messages NAFLD zeer frequent voorkomend Sterke associatie met IR, metabool syndroom en obesitas Diagnostiek met bloedonderzoek, beeldvorming en bij twijfel over diagnose of verdenking F3-4 leverbiopt Behandeling varieert van lifestyle modificatie tot medicamenteuze interventie