Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk inleiding en begripsbepaling INLEIDING EN BEGRIPSBEPALING Misselijkheid is een subjectieve gewaarwording, die moeilijk valt te definiëren. Het is een onaangenaam gevoel in de buik, vaak gepaard gaande met ziektegevoel en (aandrang tot) braken. Braken is het krachtig uitstoten van de maaginhoud via de mond. Kokhalzen ( retching ) is een ritmische beweging in de vorm van heftige oprispingen, die al dan niet gevolgd kan worden door braken. Regurgitatie is het passief opgeven van de inhoud van de slokdarm in de mond. Het gaat niet gepaard met misselijkheid. Misselijkheid en braken treden vaak, maar niet altijd in combinatie met elkaar op. Het gaat vaak gepaard met speekselvloed, bleekheid, zweten, tachycardie en neiging tot defecatie. Misselijkheid en braken hebben niet alleen een zeer negatieve invloed op de kwaliteit van leven, maar hebben ook prognostische betekenis. De aanwezigheid en ernst van de misselijkheid en het braken is een onafhankelijke prognostische factor ten aanzien van de overleving. Misselijkheid treedt op bij 30-50% en braken bij 10-30% van de patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. De prevalentie is sterk afhankelijk van geslacht, leeftijd, diagnose en stadium van de ziekte. Misselijkheid en braken treden vaker op bij vrouwen en op jongere leeftijd. Ze komen vaker dan gemiddeld voor bij patiënten met een mammacarcinoom, gynaecologische tumoren of maagcarcinoom en relatief minder vaak bij patiënten met een bronchuscarcinoom of hersentumor. Zestig tot zeventig procent van de patiënten, die opioïden gebruiken heeft last van misselijkheid, met name in de eerste week van de behandeling. Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk Etiologie ETIOLOGIE Het optreden van misselijkheid en braken wordt gereguleerd door het braakcentrum, gelokaliseerd in de hersenstam. Hierbij zijn verschillende neurotransmitters betrokken. Het braakcentrum bevat vooral morfine-, histamine-, serotonine (5HT2)-, en acetylcholine-receptoren. De belangrijkste afferente banen zijn afkomstig van (zie figuur 1): de chemoreceptor trigger zone, eveneens gelokaliseerd in de hersenstam; deze zone bevat vooral (centrale) dopamine-2-, Neurokinine-1 (NK1) - en serotonine (5HT3)-receptoren de nervus vagus (perifere dopamine-, acetylcholine en serotonine (5HT3 en 4)-receptoren) het evenwichtsorgaan (histamine- en acetylcholinereceptoren) hogere corticale centra (serotonine (5HT3)-receptoren, histamine- en acetylcholinereceptoren) Perifere stimulatie van chemo- en mechanoreceptoren in maag, darm, lever en peritoneum kan via de nervus vagus aanleiding geven tot activatie van het braakcentrum. Medicamenten, hypercalciëmie en metabolieten (b.v. bij nierinsufficiëntie) kunnen via centrale stimulatie van de receptoren in de chemoreceptor trigger zone het braakcentrum activeren. Vestibulaire en psychogene factoren oefenen hun invloed uit via de afferente banen vanuit respectievelijk het evenwichtsorgaan en de hogere corticale centra. Bij al deze processen spelen verschillende neurotransmitters (o.a. dopamine, substance P, serotonine, histamine en acetylcholine) een belangrijke rol. Het braakcentrum stimuleert het diafragma (via de nervus phrenicus), het dwarsgestreepte spierweefsel van de buik en de thorax (via de spinale zenuwen) en het spierweefsel van de maag, oesophagus, larynx en farynx (via de nervus vagus). Deze stimulatie leidt tot het gevoel van misselijkheid en het optreden van kokhalzen c.q. braken.
Vestibulaire centra Hogere centra Hist AC 5HT3 AC Hist Chemoreceptor trigger zone Braakcentrum (hersenstam) NK1 D2 5HT3 5HT2 AC Hist Mu Mechano- en chemoreceptoren in darm, lever, serosa en andere viscera Nervus vagus 5HT3 5HT4 AC D2 Figuur 1. Pathofysiologie van misselijkheid en braken. Hist = Histaminereceptor; AC = Acetylcholinereceptor; NK1 = Neurokinine 1-receptor; D2 = Dopamine-2-receptor; 5HT2/3/4 = serotonine-receptoren; Mu = µ-opioïdreceptor. Er zijn diverse oorzaken van misselijkheid en/of braken bekend, die tegelijkertijd kunnen voorkomen en elkaar kunnen versterken. In 30% van de gevallen zijn er meerdere factoren aanwijsbaar. 1. Vertraagde maagontlediging (35%) gastroparese ( floppy stomach syndrome ) t.g.v. medicamenten (opioïden, middelen met anticholinerge (bij)werking) of paraneoplastische autonome neuropathie (vaak als onderdeel van het anorexie-cachexie syndroom) obstructie van de pylorus of het duodenum, b.v. door pancreascarcinoom opvulling ( small stomach syndrome ) c.q. compressie ( squashed stomach syndrome ) van de maagholte door maagcarcinoom resp. hepatomegalie gastritis of ulcus o peptisch o medicamenteus: aspirine, NSAID s, mucolytica, antibiotica, ijzerpreparaten 2. Chemisch/metabool (30%) medicamenten: o o opioïden; deze middelen kunnen behalve door een chemische, centrale stimulatie ook door het induceren van een gastroparese of door overprikkelbaarheid van het vestibulaire apparaat leiden tot misselijkheid en braken. chemotherapie; het optreden van misselijkheid en braken is sterk afhankelijk van de dosering en van de aard van de gebruikte middelen. Sterk emetogeen zijn o.a. cisplatinum, dacarbazine, cyclofosfamide in hoge doseringen en mitoxine; matig emetogeen zijn carboplatin, cyclofosfamide, ifosfamide, etoposide, anthracyclines, cytarabine en procarbazine; weinig of niet emetogeen zijn paclitaxel, docetaxel, methotrexaat, 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, topotecan, chloorambucil, vinca-alkaloïden en bleomycine. Misselijkheid en
o braken kunnen acuut (binnen 24 uur na toediening) en chronisch (>24 uur na toediening) optreden; waarschijnlijk spelen hierbij verschillende mechanismen een rol. Naast farmacologische factoren (gemedieerd door o.a. serotonine en substance P) kunnen psychogene factoren (conditionering, angst en spanning, mede in de hand gewerkt door slechte ervaringen met eerdere chemotherapie) een rol spelen. andere medicamenten (o.a. anti-epileptica, theofylline, digoxine, SSRI s, anaesthetica) hypercalciëmie hyponatriëmie nierinsufficiëntie 3. Abdominaal (25%) peritonitis carcinomatosa (met of zonder ascites) obstipatie ileus (tumorgerelateerd of benigne oorzaken) levermetastasen (door rekking van het leverkapsel) radiotherapie van wervelkolom, buik of kleine bekken infecties van slokdarm (Candida) of maagdarmkanaal, pancreatitis, cholecystitis, hepatitis hoesten of hik met reflectoir braken 4. Cerebraal hersenmetastasen of primaire hersentumor met verhoogde intracraniële druk meningitis (carcinomatosa, infectieus, chemisch) pijn psychogene factoren (angst, depressie, conditionering) 5. Vestibulair medicamenteus (opioïden, aspirine) aandoening labyrint: wagenziekte, ziekte van Ménière of labyrintitis tumor van binnen- of middenoor/schedelbasis Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk Diagnostiek DIAGNOSTIEK Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de pijlers van de diagnostiek. Het vaststellen van de oorzaak en de ernst van de klachten is essentieel om de goede behandeling in te stellen. Eventueel kan aanvullend onderzoek worden verricht. ANAMNESE Vraag naar: medische voorgeschiedenis duur, beloop en ernst van de misselijkheid frequentie en hoeveelheid van het kokhalzen en/of braken; aanwezigheid van voedselresten relatie c.q. ontbreken van relatie tussen misselijkheid en braken; verbetering van misselijkheid na braken beïnvloedende factoren (voeding, houdingsverandering of beweging, recente radiotherapie of chemotherapie) gebruik van anti-emetica en het effect daarvan bijkomende klachten zoals: anorexie, slik- of passageklachten, maagklachten, snelle verzadiging en/of vol gevoel na het eten, buikpijn of -krampen, opgezette buik, rommelingen in de buik, obstipatie, dorst, polyurie, pijn, hoesten, hik, duizeligheid, gehoorsklachten, hoofdpijn, neurologische stoornissen gewichtsbeloop angst, spanning, somberheid alcoholgebruik
(wijziging van) medicatie De anamnese kan belangrijke informatie opleveren over de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken: Het opgeven van onverteerd, niet zuur voedsel direct na het slikken wijst op een afwijking in de oesophagus; hierbij is er geen sprake van braken, maar van regurgitatie. Het opgeven van grote hoeveelheden braaksel enige uren na de maaltijd, waarbij nogal eens de hik optreedt, wijst op een vertraagde maagontlediging, ten gevolge van een partiële obstructie van de pylorus of het duodenum. Heftig braken, waarbij snelle dehydratie wijst op de, zeldzaam voorkomende, totale obstructie van pylorus of duodenum. Kleine hoeveelheden braken zonder tekenen van maagretentie passen bij een opvulling van de maagholte door tumor of externe compressie door b.v. hepatomegalie of ascites ( squashed stomach syndrome ) Kleine hoeveelheden braken met een wisselende mate van misselijkheid en een uitgezette maag met vocht wijst op een maagatonie ( floppy stomach syndrome). Dit kan optreden als een bijwerking van medicatie (m.n. opioïden) of als uiting van een paraneoplastische autonome neuropathie. Braken in combinatie met toename omvang van de buik en kortademigheid kan wijzen op ascites. Fecaal braken, met de daarbij behorende typische geur, wijst op een obstructie lager in de tractus digestivus. Houdingsafhankelijke misselijkheid en braken kunnen optreden bij stase van de maag, infiltratie van het mesenterium/peritoneum of bij overprikkelbaarheid van het vestibulaire apparaat (als zeldzame bijwerking van opioïden of t.g.v. tumor in binnen- of middenoor) (Ochtend)braken (vaak zonder misselijkheid) gecombineerd met hoofdpijn en/of neurologische uitval wijst op intracraniële drukverhoging. Braken in combinatie met dorst, polyurie, obstipatie, sufheid en/of verwardheid kan wijzen op hypercalciëmie. LICHAMELIJK ONDERZOEK algehele conditie: voedingstoestand, hydratietoestand psychische gesteldheid inspectie van de mond en farynx buikonderzoek: operatielittekens, peristaltiek, tekenen van ascites (shifting dullness = houdingsafhankelijke demping bij percussie, undulatie = opwekken van vloeistofgolf in de flanken), uitgezette maag (clapotage), levergrootte, abnormale weerstanden, drukpijn, rectaal toucher fundusonderzoek/neurologisch onderzoek bij verdenking op intracraniële drukverhoging inspectie van het braaksel. Grote hoeveelheden met voedselresten wijzen op obstructie van de pylorus of het duodenum of op een (lage) ileus. Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk Diagnostiek AANVULLENDE DIAGNOSTIEK Op indicatie kan aanvullend onderzoek worden verricht: bloedonderzoek: - ter vaststelling van dehydratie en/of kaliumverlies: nierfunctie, kalium - ter vaststelling van hypercalciëmie: totaal calcium (bij laag serumalbumine corrigeren voor het albumine volgens de volgende formule: gecorrigeerd Ca = Gemeten Ca + (40 serumalbumine) x 0,025) of Ca 2+ (hoeft niet te worden gecorrigeerd voor laag serumalbumine) - bij verdenking op levermetastasen: leverfunctie - bij verdenking op hyponatriëmie: natrium - bij gebruik van medicamenten van digoxine, anti-epileptica, theofylline: spiegels
beeldvormende diagnostiek: - bij verdenking op obstipatie of ileus: X-buikoverzicht - bij verdenking op obstructie van de maag, levermetastasen, ascites of peritonitis carcinomatosa: echo of CT-scan van de buik - bij verdenking op hersenmetastasen of meningitis carcinomatosa: CT-scan of MRI van de hersenen) bij verdenking op gastritis, ulcus, compressie of obstructie van de maag: gastroscopie Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk Behandeling BEHANDELING Waar mogelijk moet de behandeling gericht zijn op de oorzaak: gerichte anti-tumortherapie (chirurgie, radiotherapie of chemotherapie) moet alleen worden overwogen bij een redelijke kans op response en een geringe kans op (ernstige) bijwerkingen aanpassen c.q. staken van medicatie; bij opioïden: overweeg opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg bij obstructie van maaguitgang of duodenum: - bij een levensverwachting van weken tot maanden kan plaatsing van een stent worden overwogen - bij een levensverwachting van enkele maanden of langer kan worden overwogen om een gastrojejunostomie aan te laten leggen door de chirurg behandeling van ulcus pepticum, gastritis, pancreatitis, obstipatie, pijn of hoesten behandeling van - hypercalciëmie (APD 90 mg i.v. + 3-4 l 0,9% NaCl/24 uur; dit impliceert vrijwel altijd opname) - hyponatriëmie (vochtbeperking of 0,9% NaCl i.v.) bij ascites: overweeg ontlastende ascitespunctie bij ileus: - Overleg met chirurg over mogelijkheid en wenselijkheid van chirurgie - Indien chirurgie geen optie: conservatieve therapie: * evt. maaghevel (neussonde) in acute stadium (m.n. bij heftig braken) * somatotostatine-analoga: octreotide 3 dd 100-300 microgram s.c./300-900 microgram per 24 uur continu s.c. of i.v. (met name bij heftig braken) of (in stabiele fase, bij bewezen werkzaamheid van octreotide) lanreotide PR 30 mg i.m. 1x per 2 weken. * butylscopolamine 60-120 mg/24 uur s.c. of i.v. * bij persisterende misselijkheid en braken ondanks medicamenteuze therapie: continue maagdrainage m.b.v. PEG-katheter bij hersenmetastasen: corticosteroïden (dexamethason 1 dd 4 mg) en eventueel radiotherapie De symptomatische behandeling bestaat uit niet-medicamenteuze therapie, medicamenteuze therapie, informatie en begeleiding. NIET-MEDICAMENTEUZE THERAPIE Misselijkheid en braken kunnen belangrijke lichamelijke en psychosociale gevolgen hebben. De interventies zullen hierop gericht moeten zijn. De niet-medicamenteuze therapie van misselijkheid en braken bestaat in eerste instantie uit algemene en voedingsadviezen: aanwezigheid van emmer, tissues en water om de mond te spoelen rustige omgeving en frisse lucht vermijd de aanblik en de geur van eten goede mondhygiëne rechtopzittende houding gedurende 30-45 minuten na voedselinname kleine, frequente maaltijden; vermijd te vet, te warm, sterk gekruid en geurig eten; in sommige gevallen kan het eten beter koud worden opgediend; laat de patiënt eten wat hij
lekker vindt en goed verdraagt. rinken van cola zuigen op een ijsklontje probeer te zorgen voor een gevulde maag bij heftig braken (mits er geen sprake is van een maagretentie) overweeg consult van een diëtiste Indien op grond van anamnese, lichamelijk onderzoek en evt. laboratoriumonderzoek er aanwijzingen zijn voor (dreigende) dehydratie kan parenterale vochttoediening worden overwogen; indien er sprake is van hypokaliëmie, moet kalium i.v. worden gesuppleerd. Het gebruik van een maagsonde heeft een beperkte plaats in de palliatieve fase, tenzij er sprake is van een totale obstructie van de pylorus of het duododenum, een ileus of een niet te behandelen maagatonie. Bij onbehandelbaar braken kan in deze situaties een maagsonde via de neus of een PEG-katheter gebruikt worden als hevel om de maaginhoud af te laten lopen en zo braken te voorkomen. Psychologische technieken worden met name toegepast bij misselijkheid en braken door chemotherapie, vooral als psychische factoren (angst en spanning) en conditionering een belangrijke rol spelen. Ze zijn werkzaam door het te weeg brengen van ontspanning, afleiding en/of gevoel van zelfcontrole. In eerste instantie is instructie door een psycholoog noodzakelijk. In veel gevallen kan de patiënt de techniek daarna zelfstandig toepassen. De volgende technieken kunnen worden toegepast: afleiding ontspanningsoefeningen geleide fantasie systematische desensitisatie zelfhypnose biofeedback De gekozen benadering moet worden afgestemd op de copingstijl van de patiënt. De ene patiënt zal meer baat hebben bij een lichaamsgerichte benadering gericht op ontspanning, terwijl voor de andere een meer actieve gedragstherapeutische wijze van hanteren aangewezen is. MEDICAMENTEUZE THERAPIE Kennis van de etiologie is noodzakelijk om gericht anti-emetica toe te dienen. Anti-emetica kunnen oraal, rectaal, transdermaal of parenteraal worden toegediend. De orale toediening heeft de voorkeur. Bij chronische misselijkheid (waarbij er vaak sprake is van verminderde maagontlediging) en braken moeten anti-emetica rectaal of eventueel parenteraal worden toegediend. Geneesmiddel/ Toedieningsvormen Metoclopramide Tablet, drank, zetpillen, injectie Domperidon Tablet, suspensie, zetpil Haloperidol Tablet, druppels, injectie Werkingsmechanisme Dosering Bijzonderheden Dopamine-2- (centraal + perifeer) Zwakke serotonine(5ht3)- Prokineticum (bevordert maagontlediging) Dopamine-2 (perifeer) Prokineticum (bevordert maagontlediging) Dopamine-2- (centraal) 3-4 dd 10-20 mg p.o. of supp. 40-100 mg/24 hr s.c. of i.v. 3-4 dd 10 mg p.o 3-4 dd 60 mg supp 2 dd 1-2 mg p.o. 5 mg/24 hr s.c. of i.v. Kan koliekachtige buikpijn bij ileus doen verergeren Niet combineren met anticholinergica Extrapiramidale bijwerkingen Alternatief voor metoclopramide bij extrapiramidale bijwerkingen O.a. bij misselijkheid t.g.v. opioïden Ondansetron Serotonine (5HT3)- 2 dd 8 mg p.o. M.n. bij chemotherapie of
Tablet, smelttablet, stroop, zetpil, injectie Granisetron Tablet, injectie Tropisetron Tablet, injectie Dexamethason Tablet, injectie Aprepitant Tablet Cyclizine Tablet, zetpil Scopolamine Pleister Levomepromazine Tablet, injectie (centraal + perifeer) Serotonine (5HT3)- (centraal + perifeer) Serotonine (5HT3)- (centraal + perifeer) Vermindering hersenoedeem Andere mechanismen onbekend Neurokinine-1 (NK1)- Antihistaminicum Anticholinergicum (centraal) Anticholinergicum Dopamine-2- Antihistaminicum Anticholinergicum 1 dd 16 mg supp. 16-32 mg/24 hr s.c. of i.v. 2 dd 1 mg p.o. 1-3 dd 3 mg i.v. radiotherapie. Obstipatie als bijwerking M.n. bij chemotherapie of radiotherapie. Obstipatie als bijwerking 1 dd 5 mg p.o. of i.v. M.n. bij chemotherapie of radiotherapie. Obstipatie als bijwerking 1 dd 2-4 mg p.o., s.c. of i.v. 1 dd 125 mg op dag 1 1 dd 80 mg op dag 2-5 3-4 dd 50 mg p.o. 3 dd 100 mg supp. 1-2 pleisters à 1.5 mg om de 3 dagen 12.5-25 mg p.o. a.n. 6.25-25 mg/24 hr s.c. of i.v. M.n. bij chemotherapie of verhoogde hersendruk. Bij therapieresistente misselijkheid en braken Niet combineren met prokinetica Alleen vergoed bij recept voor chronisch gebruik Achter het oor plakken Wordt niet vergoed Wordt niet vergoed Tabel 1. Anti-emetica. Eerste keuze In eerste instantie wordt gekozen voor monotherapie. De keuze van het anti-emeticum is afhankelijk van de oorzaak (zie ook Tabel 1): Bij vertraagde maagontlediging of abdominale oorzaken (exclusief ileus, zie boven): - metoclopramide 3-4 dd 10-20 mg p.o. of supp./40-100 mg/24 hr s.c. of i.v. - domperidon 3-4 dd 10-20 mg p.o. of 3-4 dd 60 mg supp Bij chemotherapie of radiotherapie: - bij radiotherapie of chemotherapie <24 uur na toediening: ondansetron 2 dd 8 mg p.o./1 dd 16 mg supp. of granisetron 2 dd 1 mg p.p., evt. in combinatie met dexamethason 1 dd 4 mg p.o. - bij chemotherapie >24 uur na toediening: metoclopramide 3-4 dd 20 mg p.o. of supp., evt. in combinatie met dexamethason 1 dd 4 mg p.o. - bij onvoldoende reactie op bovengenoemde middelen (m.n. bij chemotherapie >24 uur na toediening) aprepitant 1 dd 400 mg p.o. op dag 1 en 1 dd 300 mg op dag 2-5 p.o. Bij andere chemische/metabole oorzaken: - haloperidol 2 dd 1-2 mg p.o. - alternatief: metoclopramide 3-4 dd 10-20 mg p.o. of supp. Bij hersenmetastasen, niet reagerend op dexamethason, of bij meningitis carcinomatosa - cyclizine 3-4 dd 50 mg p.o. of 3 dd 100 mg supp. - alternatief: haloperidol 2 dd 1-2 mg p.o. Bij vestibulaire oorzaken - scopolamine TTS 1-2 pleisters à 1.5 mg per 72 uur - alternatief: cyclizine 3-4 dd 50 mg p.o. of 3 dd 100 mg supp. Indien psychische factoren mede een rol spelen: oxazepam 3 dd 10 mg p.o. of lorazepam 1-2 mg p.o. of i.v. Tweede keuze In ongeveer 30% van de gevallen is een combinatie van verschillende anti-emetica geïndiceerd. Dit heeft alleen zin als deze op verschillende neurotransmitters aangrijpen. Bij onvoldoende
reactie op monotherapie kan gekozen worden voor de volgende combinaties: metoclopramide + dexamethason 2 dd 2-4 mg p.o. haloperidol + dexamethason haloperidol + cyclizine Derde keuze Indien de combinatie van metoclopramide of haloperidol met dexamethason onvoldoende resultaat oplevert, kunnen worden overwogen: serotonine(5ht3)-en: ondansetron 2 dd 8 mg p.o./1 dd 16 mg supp. of granisetron 2 dd 1 mg p.p., in principe in combinatie met dexamethason 1 dd 4 mg p.o. Bezwaren: hoge kosten, obstipatie als bijwerking. levomepromazine 12,5-25 mg p.o. a.n. (wordt niet vergoed, maar is goedkoop) Bij persisterend braken en wanneer er geen rectale toedieningsvorm is c.q. de rectale toediening niet uitvoerbaar is, kan parenterale toediening worden overwogen van: metoclopramide: 40-100 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie haloperidol 2-5 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie dexamethason: 1 dd 2-4 mg s.c. (bij voorkeur niet als continue infusie) ondansetron 16 mg/24 uur s.c. of i.v. levomepromazine 12,5-25 mg s.c. a.n. Bijlage bij richtlijn Misselijkheid en braken, hoofdstuk Behandeling INFORMATIE EN BEGELEIDING Geef informatie over de mogelijke oorzaak en verwachte duur van de misselijkheid en het braken Wijs op de verschijnselen en risico s van eventuele dehydratie Bespreek de veranderde rol van de voeding in relatie tot de prognose Geef informatie over de toediening en bijwerkingen van anti-emetica Bespreek de eventuele invloed van psychische factoren