O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Diagnostiek, pathogenese en behandeling van anemie bij chronische ziekten Auteur Trefwoorden G. Vreugdenhil anemie, chronische ziekten, erytropoëtine, hepcidine, ijzermetabolisme, tumornecrosefactor Samenvatting Anemie bij chronische ziekten is één van de frequentst optredende vormen van anemie. Deze aandoening kan optreden bij zowel acute als chronische ontstekingen, infecties en maligne aandoeningen. Het betreft in de regel een geringe anemie. Het belangrijkste probleem is de differentiaaldiagnose en het feit dat deze entiteit nogal eens gezien wordt naast andere oorzaken van anemie. De aanwezigheid van ontstekingsparameters en het niet afwijkend zijn van andere parameters, alsmede klinische parameters wijzen vaak in de richting van anemie bij chronische ziekten. Een onderscheid met ijzerdeficiëntie kan soms lastig te bepalen zijn, omdat bij beide de MCV vaak is. Na aanpassing van de ferritineonderwaarde in verband met het acutefasereactiepatroon van dit eiwit, kan ijzergebrek veelal worden vastgesteld. Bij twijfel kan een beenmergaspiraat worden verricht, waardoor kleurbaar ijzer kan worden aangetoond. Andere oorzaken zoals een myelodysplastisch syndroom, kunnen hiermee ook worden uitgesloten. Pathofysiologisch zijn er meerdere factoren te onderscheiden, die waarschijnlijk allemaal een grotere of kleinere rol spelen. Zulke factoren zijn bijvoorbeeld een verminderde ijzerbeschikbaarheid voor erytroblasten, remming door cytokinen en een verminderde respons op erytropoëtine. De hoeksteen van de behandeling is de therapie van de onderliggende ziekte en/of coëxistente oorzaken van de anemie. Bij chronische inflammatoire ziekten (bijvoorbeeld reumatoïde artritis) en sommige maligniteiten kan behandeling met recombinant humaan erytropoëtine worden overwogen. (Ned Tijdschr Hematol 2006;3:53-58) Inleiding Anemie komt vaak voor bij patiënten met chronische ziekten. Vaak is de anemie direct of indirect gerelateerd aan de onderliggende ziekte zoals bij nierfalen door een deficiënte productie van erytropoëtine (EPO). Andere voorbeelden zijn bloedverlies bij de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, hemolyse bij bepaalde bloedziekten en een verminderde aanmaak bij beenmerginfiltratie (solide tumoren, non- Hodgkin-lymfoom (NHL), leukemie en de ziekte van Kahler). Anemie kan ook als complicatie bij een chronische ziekte ontstaan door inadequate voeding of als bijwerking van geneesmiddelen. Combinaties van factoren zijn vanzelfsprekend ook mogelijk. De bovenstaande opsomming, waarbij anemie wordt geassocieerd met een chronische ziekte, is niet compleet, maar dient om een meer specifieke vorm van anemie die aan chronische ziekten gerelateerd is, te onderscheiden: anemia of chronic disorders (ACD). Dit type anemie kan in principe bij elke chronische ziekte optreden (zie Tabel 1) en is daardoor één van de meest voorkomende oorzaken van anemie, met uitzondering van ijzergebreksanemie in ontwikkelingslanden. In de jaren vijftig van de vorige eeuw werd ACD door Cartwright en Wintrobe gedefinieerd als een anemie, waarbij sprake is van een serumijzer, een normale of e ijzerbindingscapaciteit en een verminderde ijzerverzadiging van transferrine, alsmede een aantal sideroblasten en een toegenomen hoeveelheid extracellulair kleurbaar ijzer in het beenmerg. 1 Andere oorzaken van anemie dienen te worden uitgesloten. 53 v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Tabel 1. Enkele voorbeelden van aandoeningen die geassocieerd worden met anemia of chronic disorders. Auto-immuunziekten reumatoïde artritis SLE poly-/dermatomyositis scleroderma vasculitis Maligniteit solide tumoren ziekte van Hodgkin/NHL ziekte van Kahler acute/chronische leukemie (Chronische) infecties virale infecties schimmelinfecties bacteriële infecties endocarditis osteomyelitis pyelonefritis decubitus abces TBC SLE=systemische lupus erythematodes, NHL=non-Hodgkin-lymfoom. Chronische inflammatoire ziekten sarcoïdose ziekte van Crohn/colitis ulcerosa ACD ontwikkelt zich langzaam en niet progressief binnen een maand na het ontstaan van de onderliggende ziekte. De mate van anemie, waarbij de Hbwaarde overigens zelden onder 70% van de normaalwaarde komt, correleert tot op zekere hoogte met de ziekteactiviteit. 2 Het MCV is meestal normaal tot licht, terwijl het reticulocytenaantal vaak laag is voor de mate van anemie. Diagnostiek De criteria van Cartwright en Wintrobe suggereren dat naast het uitsluiten van andere oorzaken van anemie (bijvoorbeeld anamnese gericht op bloedverlies, toxiciteit van geneesmiddelen, alsmede een adequaat lichamelijk onderzoek) een beenmergaspiraat met ijzerkleuring noodzakelijk is. In de praktijk is dit echter zelden nodig. Sinds de studies van Cartwright en Wintrobe zijn er vele onderzoeken gepubliceerd met de vraagstelling of (eenvoudig) bloedonderzoek correleert met bevindingen in het beenmerg zoals standaard morfologisch onderzoek en ijzerkleuring van het beenmerg. Een lage hoeveelheid ijzer ( Perls Prussian Blue -kleuring) past bij ijzergebrek. Daarnaast kan een normale tot toegenomen hoeveelheid ijzer passen bij ACD. Vaak wordt het ijzer extracellulair gezien in het aspiraat. ACD is een diagnose die slechts per exclusionem gesteld mag worden. Het gaat er dus vooral om dat de oorzaken van de anemie gelegen in het beenmerg (bijvoorbeeld myelodysplastisch syndroom, myeloproliferatieve, solide of lymfoproliferatieve ziekten met beenmerglokalisatie) en ijzergebrek als onwaarschijnlijk kunnen worden aangemerkt, zonder dat een beenmergaspiraat dient te worden verricht. Vitamine B12- en/of foliumzuurdeficiënties kunnen voorkomen, maar geven een macrocytair bloedbeeld, tenzij een co-existente ijzerdeficiëntie aanwezig is. Het routinematig bepalen van ACD levert veelal weinig op. Bij patiënten bij wie de diagnose ACD wordt overwogen, is in de regel sprake van verhoogde ontstekingsparameters zoals BSE, C-reactieve proteïne (CRP) en een verhoogd leukocytenaantal. Het onderscheid tussen ACD en vooral MDS-type refractaire anemie of refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) kan lastig zijn, omdat bij onderzoek van de leukocytendifferentiatie geen afwijkingen gevonden hoeven te worden. Meestal is het bloedbeeld bij MDS macrocytair en wijzen dysplastische afwijkingen in de rode- of myeloïdereeks op MDS. Bovendien kan de BSE verhoogd zijn. Bij twijfel, zoals het geval zou kunnen zijn als er geen evidente onderliggende chronische ziekte vastgesteld kan worden, dient een beenmergaspiraat verricht te worden. De voorspelling van aan- of afwezigheid van ijzergebrek kan daarnaast een probleem zijn. Bij chronische ziekten (met name van inflammatoire en infectieuze aard, maar ook bij maligniteiten) wordt vaak een acutefasereactie gezien. Hierdoor kunnen de gebruikelijke parameters voor de ijzervoorraad ontoereikend zijn, aangezien hierbij het ferritine stijgt, het serumijzer daalt en de totale ijzerbindingscapaciteit (TYBC) ook vaak daalt (zie Tabel 2 op pagina 55). Door deze veranderingen zal de combinatie die suggestief is voor ijzergebrek, namelijk een laag MCV, ferritine en serumijzer en een verhoogde TYBC, veelal afwezig zijn bij deze patiënten, terwijl ze wel degelijk ijzergebrek kunnen hebben. Door enerzijds de cut-offwaarde van MCV en vooral ferritine enigszins naar boven aan te passen en door anderzijds het CRP te bepalen als uiting van een acutefasereactie, lukt het meestal om ijzergebrek vast te stellen. 3-5 Een ferritinewaarde van >50 ug/l in een patiëntenpopulatie met reumatoïde artritis (RA) sloot ijzergebrek meestal uit. 6 De waarde van de serumtransferrinereceptor (stfr) blijkt niet beter te zijn dan de overige parameters en kan, mede om die reden, in de meeste laboratoria niet worden bepaald. 7 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 54
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Tabel 2. Diagnostiek van anemia of chronic disorders (ACD), ijzergebrek en combinatie van ACD en ijzergebrek bij een chronische ziekte. ACD IJzergebrek Combinatie MCV Serum ijzer TYBC Ferritine* Kleurbaar ijzer (beenmerg) normaal/licht normaal/licht verhoogd verhoogd verhoogd normaal/licht normaal/licht verhoogd normaal/verhoogd/ normaal/licht verhoogd * bij de combinatie van ACD en ijzergebrek bij een chronische ziekte, wijst een ferritineconcentratie van lager dan 50 ug/l vaak op ijzergebrek. TYCB= totale ijzerbindingscapaciteit. Pathofysiologie Gedurende de laatste 30-40 jaar is veel onderzoek verricht naar de pathofysiologie van ACD (zie Tabel 3). Men dacht aanvankelijk aan factoren als hemolyse en verminderde ijzerabsorptie in de darm. 8,9 Een consistent kortere erytrocytenoverlevingsduur is uiteindelijk nooit vastgesteld. Verschillende onderzoekers vonden een wat lagere ijzerabsorptie. Dat zou echter een epifenomeen kunnen zijn, of zelfs een feedbackeffect van de per definitie normaal tot licht verhoogde ijzervoorraad bij ACD. Bij ijzergebrek is de ijzerabsorptie immers juist compensatoir verhoogd. De mechanismen van het ontstaan van ACD die het meest onderzocht zijn, betreffen de verminderde groei van erytroïde precursors, de verminderde gevoeligheid voor EPO, de mogelijk remmende effecten van cytokinen en een gestoord ijzermetabolisme, evenals mogelijke interacties tussen deze factoren. 1. Verminderde groei van erytroïde precursors. Als in beenmergkweken de erytroïde groei wordt onderzocht, vindt men (in vergelijking met het beenmerg van gezonde individuen) een aantal precursors van de rode reeks, ondanks EPO-stimulatie. 10,11 2. Verminderde EPO-productie als reactie op de anemie en verminderde gevoeligheid van erytroïde voorlopers voor EPO-spiegels, zijn normaal tot licht. Dit is een relatief verminderde gevoeligheid, omdat blijkt dat bij toediening van EPO aan patiënten met een actieve RA, de Hb-waarde bij de meeste patiënten tot normale waarden stijgt. 12 Bij het multipele myeloom (MM) kan EPO-toediening ook tot een Hbstijging leiden bij patiënten die op dat moment geen chemotherapie kregen. 13 3. Remmende effecten van cytokinen. Bij actieve ontstekingen zijn de serumspiegels van TNF-α en IL-2 vaak verhoogd. Toediening aan proefdieren gaf een ACD-beeld te zien. De erytroïde voorlopers lijken in vitro gevoeliger voor deze stoffen, wat mogelijk de verminderde gevoeligheid voor EPO verklaart. 14 Anti-TNF-toediening aan RA-patiënten verbeterde de anemie. 15 4. Gestoord ijzermetabolisme. Het concept van ijzerretentie door het mononucleaire fagocytensysteem is al een oude theorie. Hierdoor zou minder ijzer ter beschikking komen voor erytroïde precursors in het beenmerg. Een blokkade van de erytroblastmembraan is ook een mogelijkheid, aangezien immers meestal voldoende kleurbaar extracellulair ijzer in het beenmergcompartiment aanwezig is. Een blokkade kan er echter voor zorgen dat het ijzer niet beschikbaar komt voor Hb-synthese. 16 Strikt genomen wordt de meerderheid van deze fenomenen ook gezien bij MDS. De bevindingen hebben dan ook geen diagnostische betekenis. Het is echter aannemelijk dat de trigger, die tot deze mechanismen leidt, verschilt. Zo zijn bijvoorbeeld nooit cytogenetische afwijkingen vastgesteld bij ACD. De overeenkomsten illustreren daarentegen ook dat een aantal van de genoemde observaties epifenomenen betreft. Deze epifenomenen zijn min of meer gerelateerd aan verminderde erytroïde groei, door welke oorzaak dan ook. Verder onderzoek lijkt dan ook noodzakelijk. Hepcidine is een acutefase-eiwit dat in de lever gesynthetiseerd wordt en dat gekenmerkt wordt door antibacteriële eigenschappen. Een injectie met bijvoorbeeld terpentine in proefdieren gaf een zesvoudige stijging van dit eiwit en een tweevoudige daling in serumijzer te zien. 17 Pigeon et al. toonden aan dat bij hogere ijzerinname (oraal en parenteraal) en bij ijzerstapeling, de mrna-synthese van hepcidine verhoogd was. 18 Deze blokkade van ijzertransport vindt waarschijnlijk op meerdere plaatsen in het lichaam plaats. Aangezien de hepcidineproductie toeneemt als re- 55 v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Tabel 3. Mogelijke stoornissen in ijzermetabolisme bij anemia of chronic disorders. ijzerabsorptie in de darm ijzerretentie bij MPS ijzertransport door erytroblastmembraan hepcidineproductie MPS= myeloproliferatief syndroom (?) verhoogd, primair of secundair, primair of secundair verhoogd (blokkade ijzertransport) actie op een ontsteking en een infectie, lijkt dit eiwit een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van ACD door remming van de erytropoëse door iron starvation. Hypoxie en anemie leiden daarentegen tot suppressie van de hepcidineproductie. 20 De cellulaire concentraties van ferritine en transferrinereceptoren worden geregeld door ijzerregulerende eiwitten. Hepcidine zelf heeft geen ijzerregulerende elementen, maar de promoter ervan wel. Via een negatieve feedback bij ijzerstapeling kan hierdoor de hepcidineproductie afnemen. Bij hemochromatose wordt vaak een hepcidinedeficiëntie gezien. Therapeutische mogelijkheden Aangezien er een verband bestaat tussen het ontstaan en de mate van anemie en de onderliggende ziekte, dient de ACD-behandeling gericht te zijn op de onderliggende ziekte. Als illustratie hiervan valt te vermelden dat de Hb-waarde bij RA in het verleden wel als parameter van ziekteactiviteit gold. Hoewel die relatie uiteraard nog steeds bestaat, zijn er betere parameters voor het vaststellen van de RA-activiteit. Indien de onderliggende ziekte niet (volledig) te behandelen is, lijkt het waardevol om te kijken naar andere behandelingsmogelijkheden van ACD. Afgezien van wetenschappelijke interesse, dient hierbij bekeken te worden of er wel een indicatie bestaat voor de behandeling van de aandoening. De Hbwaarde is immers meestal niet lager dan 5,5-6,0 mmol/l. Behandeling is dan onder andere aangewezen bij patiënten met hartfalen en/of COPD. Verder is het vanzelfsprekend van belang co-existente oorzaken van anemie uit te sluiten en te behandelen (bijvoorbeeld de hoge prevalentie van ijzerdeficiëntie bij RA, bloedverlies bij colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en hemolyse bij het NHL). Naast behandeling van de onderliggende ziekte, vormen behandelingen die gericht zijn op de vermindering van cytokinespiegels en de effecten hiervan op het erytroblastniveau, de verbetering van het ijzeraanbod aan de erytroblast en de directe stimulatie van erytroïde groei (EPO), theoretische mogelijkheden. Grote onderzoeken die specifiek gericht zijn op de ACD-behandeling zijn weinig verricht, aangezien de anemie zelden ernstig is. Wel zijn er therapeutische strategieën voor de onderliggende ziekte, die eveneens invloed kunnen hebben op het mechanisme van het ontstaan van ACD (anti-tnf bij RA, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn). Veel ervaring is ook opgedaan met EPO-behandeling bij chemotherapiegeïnduceerde anemie bij patiënten met diverse maligniteiten. De meeste ervaring met een EPO-behandeling bij ACD-patiënten is opgedaan bij patiënten die ook RA hebben. De dosis is hoger dan bij patiënten met (pre)terminale nierinsufficiëntie, grotendeels vanwege het feit dat er bij RA geen absolute EPO-deficiëntie is, maar wel een verminderde gevoeligheid van erytroblasten voor EPO. De respons bij RA-patiënten is hoog, indien er geen coexistente oorzaken voor anemie bestaan. Er treedt een duidelijke ijzermobilisatie op, zodanig dat vaak ijzerbehandeling dient te worden toegevoegd. In een studie werd een verbetering in de klinische parameters van RA-activiteit waargenomen. Dit werd mogelijk veroorzaakt door de ijzermobilisatie, aangezien ijzer pro-inflammatoire eigenschappen kan hebben. Ofschoon de anemie bij de RA- en ACD-patiënten zelden ernstig was, werd toch een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven waargenomen. Dezelfde verbetering van kwaliteit van leven wordt ook gezien bij de EPO-behandeling bij patiënten die chemotherapie ondergingen en anemie hadden. Zoals eerder aangegeven, toont dit type anemie overeenkomsten met ACD. In het verleden is gepostuleerd dat ijzermobilisatie zou kunnen leiden tot verbetering van de anemie. Met name in de jaren zeventig van de vorige eeuw werd verondersteld dat ijzerretentie bij het myeloproliferatief syndroom (MPS) een oorzaak zou kunnen zijn van ACD. Er zijn aanwijzingen dat dit een rol kan spelen, maar het is ook mogelijk dat dit gegeven louter het gevolg is van een verminderde erytropoëse, c.q. een epifenomeen. Hetzelfde geldt voor het geobserveerde verminderde ijzertransport door de erytroblastmembraan. IJzerchelatoren mobiliseren ijzer om het vervolgens te kunnen uitscheiden via urine en ontlasting. Bij RA werd in twee kleine studies mogelijk een n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 56
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Aanwijzingen voor de praktijk 1. Als anemie optreedt bij patiënten met chronische inflammatoire ziekten, infecties en/of maligniteiten, dient men rekening te houden met meerdere co-existente oorzaken. Naast een adequate anamnese en een lichamelijk onderzoek, dient men, afhankelijk van de presentatie, bloedonderzoek te verrichten dat gericht is op deze oorzaken. 2. Het serumferritine blijft een belangrijke parameter voor de diagnose van ACD, vooral ter onderscheid van ijzergebreksanemie. De ondergrens van ferritine dient men echter naar boven aan te passen vanwege het acutefasekarakter van dit eiwit. Bepaling van de serumtransferrinereceptor heeft in de regel geen meerwaarde. Zelden is een beenmergaspiraat noodzakelijk. 3. Indien andere oorzaken zijn uitgesloten en de diagnose ACD gesteld is, zal de anemie verminderen of verdwijnen tijdens de behandeling van de onderliggende ziekte. Hierdoor is specifieke therapie, vanwege het vaak geringe karaker, zelden nodig. Als de onderliggende ziekte, en dus de ACD, niet goed te controleren is, kan behandeling met transfusie of EPO overwogen worden bij ernstige symptomen of hart- en/of longziekten. Hb-stijging waargenomen na toediening van ijzerchelatoren. Die waarneming zou de ijzerretentietheorie kunnen ondersteunen, ware het niet dat die observaties later niet bevestigd zijn. De reden hiervoor was overigens dat er veel toxiciteit van ijzerchelatoren bij de RA-patiënten gezien werd. Vanuit een theoretisch oogpunt zouden hepcidineantagonisten gunstig moeten werken bij ACD. Door daling van de hepcidinespiegel of door remming van het effect komt er meer ijzer ter beschikking voor erytropoëse, c.q. hemoglobinisatie. Dergelijke stoffen zijn echter nog niet voorhanden. Conclusie ACD is een frequent voorkomende oorzaak van anemie, die per exclusionem vastgesteld dient te worden. Hoewel al meer dan vijftig jaar onderzoek naar de oorzaak van deze anemie wordt gedaan, blijft het onduidelijk waarom het lichaam baat zou hebben bij (in principe meestal geringe) anemie, als er sprake is van een ontsteking, infectie of maligniteit. Aangezien RA een klassiek en frequent voorkomend voorbeeld is van een inflammatoire ziekte, is ACD vooral onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Bij dat ziektebeeld wordt verondersteld dat ijzerovermaat de artritis zou kunnen onderhouden, zodat het retineren van ijzer in het mononucleaire fagocytensysteem beschermend zou kunnen werken. Het wellicht onbedoelde neveneffect is anemie, omdat het aanwezige ijzer onvoldoende beschikbaar komt voor erytropoëse/hemoglobinisatie. Men kan echter evengoed redeneren dat de genoemde bevindingen epifenomenen zijn die niet betrokken zijn bij het ontstaan van ACD. De ijzervoorraad is in feite per definitie verhoogd bij ACD, primair dan wel secundair. De ijzervoorraad normaliseert weer als de onderliggende kwaal geneest of herstelt. Indien het niet lukt de ziekte onder controle te krijgen, blijkt EPO-behandeling ook ijzermobilisatie te kunnen bewerkstelligen. Dit gegeven kan ook impliceren dat eenvoudigweg de erytropoëse/hemoglobinisatie op een laag pitje staat en dat daardoor het ijzer in het MPS blijft en dat, als de erytropoëse weer gestimuleerd wordt, het ijzer gewoon ter beschikking staat. Het ontwikkelen en toedienen van hepcidineantagonisten kan verduidelijken of de ijzerretentie nu oorzaak of gevolg is. Er is nog een lange weg te gaan voordat het mechanisme van deze anemie volledig is ontrafeld. Recent publiceerden Weiss en Goodnough een artikel over ACD. 21 Dit artikel kan worden beschouwd als een zekere aanvulling met een wat uitgebreider overzicht van de onderzoeken die op dit terrein hebben plaatsgevonden. Referenties 1. Cartwright GE, Wintrobe MM. The anaemia of infection XVII: A review. Adv Int Med 1952;5:165-226. 57 v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
2. Cartwright GE, Lee GR. The anaemia of chronic disorders. Br J Haematol 1971;21:147-52. 3. Wick M, Pinggera W, Lehmann P. Diagnosis of iron distribution diagnosis and therapy. In: Springer Verlag, ed. Clinical aspects and laboratory iron metabolism, anemias. Vienna; 2003;83-92. 4. Mast EA, Blinder M, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG, et al. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin in several poulations. Clin Chem 1998;44:45-51. 5. Baynes RD, Bothwell TH, Bezwoda WR, Gear AJ, Atkinson P. Hematologic and iron related measurements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Pathol 1987;2:196-200. 6. Vreugdenhil G, Wognum AW, Van Eijk HG, Swaak AJ. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron vitamin B12 and folic acid deficiency and erythropoietin responsiveness. Ann Rheum Dis 1990;49:93-8. 7. Wians FH, Urban JE, Keffer JH, Kroft SH. Discriminating between iron deficiency anemia and anemia of chronic disease using traditional indices of iron status vs transferrin receptor concentration. Am J Clin Pathol 2001;115:112-8. 8. Hansen NE. The anaemia of chronic disorders: a bag of unsolved questions. Scand J Haematol 1983;31:397-402. 9. Vreugdenhil G, Swaak AJ. Anaemia in rheumatoid arthritis: pathogenesis, diagnosis and treatment. Rheumatol Int 1990;9:243-57. 10. Papadaki HA, Kritikos HD, Gemetzi C, Koutala H, Marsh JC, Boumpas DT, et al. Bone marrow progenitor cell reserve and function and stromal cell function are defective in rheumatoid arthritis: evidence for a tumor necrosis factor-alpha mediated effect. Blood 2002;99:1610-7. 11. Jongen-Lavrencic M, Peeters HR, Backx B, Touw IP, Vreugdenhil G, Swaak AJ. Recombinant human erythropoietin counteracts the inhibition of in vitro erythrpoiesis by tumor necrosis factor alpha in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1994;14:109-13. 12. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Vreugdenhil G, Swaak AJ. Effect of recombinant human erythropoietin on anaemia and disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: a randomized placebo-controlled double-blind 52 weeks clinical trial. Ann Rheum Dis 1996;55:739-44. 13. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegard G, Bokemeyer C, Gascon P, et al. The European cancer anaemia survey (ECAS): a large multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence and treatment of anaemia in cancer. Eur J Cancer 2004;40:2293-306. 14. Means RT, Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91:416-20. 15. Davis D, Charles PJ, Potter A, Feldman M, Maini RN, Elliott MJ. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis : in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade. Br J Rheumatol 1997;36:950-6. 16. Vreugdenhil G, Kroos MJ, Van Eijk HG, Lowenberg B, Swaak AJ. Impaired iron uptake and transferrin binding by erythroblasts in the anaemia of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1990;29:335-9. 17. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation. J Clin Invest 2002;110:1037-41. 18. Pigeon C, Iliyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse-liver specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276:7811-9. 19. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism amd mediator of inflammation. Blood 2003;102:783-8. 20. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, Loda MF, Wolsdorf JL, Andrews NC, et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease. Blood 2002;100:3776-81. 21. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23. Ontvangen 27 december 2004, geaccepteerd 6 december 2005. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dr. G. Vreugdenhil, internist-hemato-oncoloog Maxima Medisch Centrum Locatie Veldhoven Afdeling Interne Geneeskunde Postbus 7777 5500 MB Veldhoven Tel.: 040 888 82 31 E-mailadres: g.vreugdenhil@mmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r. 2-2 0 0 6 58