Niet-technische samenvatting Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Niet-technische samenvatting 2015245. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project"

Agnes Brigitta de Boer
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Niet-technische samenvatting Algemene gegevens 1.1 Titel van het project De rol van Nucleaire Hormoon Receptoren in de regulatie van het glucose- en lipidemetabolisme en de ontwikkeling van type 2 diabetes 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal 5) 5 jaar Type 2 diabetes, obesitas, metabool syndroom, genregulatie, nucleaire receptoren 2 Categorie van het project 2.1 In welke categorie valt het project. U kunt meerdere mogelijkheden kiezen. x Fundamenteel onderzoek x Translationeel of toegepast onderzoek Wettelijk vereist onderzoek of routinematige productie Onderzoek ter bescherming van het milieu in het belang van de gezondheid of het welzijn van mens of dier Onderzoek gericht op het behoud van de diersoort Hoger onderwijs of opleiding Forensisch onderzoek Instandhouding van kolonies van genetisch gemodificeerde dieren, niet gebruikt in andere dierproeven

2 3 Projectbeschrijving 3.1 Beschrijf de doelstellingen van het project (bv de wetenschappelijke vraagstelling of het wetenschappelijk en/of maatschappelijke belang) Suikerziekte (type 2 diabetes) en overgewicht vormen een steeds groter medisch en sociaal-economisch probleem. Ze zijn het gevolg van overmatige voedselinname en een tekort aan lichaamsbeweging. Deze ziekten, samen met hart- en vaatziekten en bepaalde vormen van kanker (darm-, prostaat en borstkanker), zijn onderdeel van het "metabool syndroom" en worden alle gekenmerkt door een onbalans in de vet- en suikerstofwisseling. Bij type 2 diabetes spelen enerzijds insulineresistentie en anderzijds verminderde insulineafgifte een rol. Insulineresistentie kan lang door het lichaam worden gecompenseerd door het verhogen van de insulineproductie, maar wanneer dit niet meer lukt, leidt het tot diabetes. In dit project doen we onderzoek naar de rol van nucleaire hormoon receptoren (NHRs) in de vet- en suikerstofwisseling en de ontwikkeling van type 2 diabetes. NHRs zijn transcriptiefactoren, een familie van receptoren die bepalen hoe het lichaam op de buitenwereld reageert. Ze worden geactiveerd door stoffen in de voeding zoals vetzuren, cholesterol en vitaminen, maar ook door hormonen die in het lichaam worden geproduceerd. Op dit moment is 13 procent van alle geregistreerde geneesmiddelen gericht op regulatie van NHRs. Voorbeelden daarvan zijn fibraten (tegen een te hoog cholesterolgehalte) en thiazolidinediones (tegen insulineresistentie). Daarmee is de NHR-familie één van de succesvolste drug targets. De dierproeven in dit werkprogramma hebben als doel om de rol van NHRs in de regulatie van de energiehuishouding te bestuderen. Hierbij maken we gebruik van muismodellen waarbij specifieke NHRs uitgeschakeld of juist geactiveerd zijn. Aangezien sommige genregulaties die de mens plaatsvinden niet geconserveerd zijn in muizen maar wel in ratten wordt in dit project ook een beperkt aantal ratten gebruikt. Met dit onderzoek willen we op moleculair niveau inzicht verkrijgen in de processen die betrokken zijn bij het ontstaan en beloop van type 2 diabetes. Inzicht in deze processen zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en/of strategieën voor de behandeling van type 2 diabetes. 3.2 Welke opbrengsten worden van dit project verwacht en hoe dragen deze bij aan het wetenschappelijke en/of maatschappelijke belang? 3.3 Welke diersoorten en geschatte aantallen We verwachten meer inzicht te krijgen in het ziekteproces en de risicofactoren van type 2 diabetes. Om dit mogelijk te maken moeten we nieuwe diermodellen genereren en karakteriseren. Daarmee kunnen we niet alleen het effect van een gen of genmutatie op de ontwikkeling van type 2 diabetes onderzoeken, maar ook het onderliggende mechanisme ontrafelen. Dit zal uiteindelijk leiden tot een verbetering van preventie en therapie en daarmee tot een vermindering van de sociale en economische belasting van de samenleving. Muizen: Ratten: 680

3 zullen worden gebruikt? 3.4 Wat zijn bij dit project de verwachte negatieve gevolgen voor het welzijn van de proefdieren? Binnen dit onderzoeksprogramma wordt gestreefd naar de ontwikkeling van diermodellen die gevoelig zijn voor overgewicht, insulineresistentie en type 2 diabetes. De muizen die worden gegenereerd, zullen onder andere genmutaties dragen die ook bij de mens voorkomen. Omdat de genetische samenstellingen van de mens en de muis in hoge mate vergelijkbaar zijn, zijn ook de gevolgen van de veranderingen goed vergelijkbaar. Over het algemeen zullen de meeste dieren gezond zijn en zullen er speciale diëten en overige stressfactoren nodig zijn om de ziekteverschijnselen op te wekken. Deze diëten worden in de regel goed geaccepteerd. Het is echter mogelijk dat het effect van de genmutatie van te voren niet goed wordt ingeschat, omdat de effecten alleen kunnen worden beredeneerd op grond van verwachte functie van het gen. 3.5 Hoe worden de dierproeven in het project ingedeeld naar de verwachte ernst? 3.6 Wat is de bestemming van de dieren na afloop? Matig Dood in het kader van de proef 4 Drie V s 4.1 Vervanging Geef aan waarom het gebruik van dieren nodig is voor de beschreven doelstelling en waarom proefdiervrije alternatieven niet gebruikt kunnen worden. Type 2 diabetes is een complex ziektebeeld, waarbij allerlei verschillende metabole processen en omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Het is niet mogelijk om het verloop van deze ziekte uitsluitend in vitro (d.w.z. in weefsel buiten het lichaam) te bestuderen. De transgene muismodellen betekenen een enorme doorbraak voor ons onderzoek. Tegenwoordig beschikken we over muismodellen die gevoelig zijn voor het ontwikkelen van onder andere obesitas, type 2 diabetes en gerelateerde metabole ziekten. Deze modellen maken het mogelijk om een stap verder te gaan en de rol van andere genen en omgevingsfactoren bij type 2 diabetes gedetailleerd in kaart te brengen. Proefdiervrije alternatieven bestaan niet voor het voorgestelde onderzoek, omdat het hele organisme met een normaal functionerend lichaam moet worden bestudeerd. Geïsoleerde cellen of organen voldoen hier niet aan. Ook dieren met een eenvoudiger bouwplan dan de muis zijn ongeschikt, omdat fysiologische regelprocessen teveel afwijken van die van de mens,

4 waardoor de resultaten onvoldoende vergelijkbaar zijn. Daar waar biologische (deel)processen in celkweek kunnen worden bestudeerd, zal dat ook gedaan worden. Genetisch gemodificeerde dieren kunnen overigens ook een belangrijke bijdrage leveren aan in vitro studies, omdat van deze dieren celculturen kunnen worden gekweekt die het bestuderen van bepaalde biologische processen mogelijk maken. 4.2 Vermindering Leg uit hoe kan worden verzekerd dat een zo gering mogelijk aantal dieren wordt gebruikt. Statische berekeningen (power analyse) worden gebruikt om het aantal benodigde dieren tot een minimum te beperken. Uiteraard worden de ervaringen die binnen ons laboratorium zijn opgedaan, meegenomen bij deze power berekeningen. Daarnaast wordt er in dit voorgestelde onderzoek veelvuldig gebruikt gemaakt van metingen waarvoor geen lichamelijke ingreep nodig is. Hierdoor hoeven er op minder tijdstippen dieren te worden gedood. 4.3 Verfijning Verklaar de keuze voor de diersoort(en). Verklaar waarom de gekozen diermodel(len) de meest verfijnde zijn, gelet op de doelstellingen van het project. Zoals hierboven aangegeven is er geen geschikt alternatief voor genetisch, pathologisch en biochemisch onderzoek aan complexe ziekten. Aangezien de muis in genetisch opzicht opmerkelijk weinig verschilt van de mens is dit dier zeer geschikt voor translationeel onderzoek. Daarnaast leveren deze modellen ziektebeelden op die vergelijkbaar zijn met ziektebeelden bij de mens. Vermeld welke algemene maatregelen genomen worden om de negatieve (schadelijke) gevolgen voor het welzijn van de proefdieren zo beperkt mogelijk te houden. Het voortschrijden van het ziektebeeld zal bij de dieren uitvoerig geobserveerd worden. Hierdoor kunnen dieren tijdig worden getermineerd. Goede monitoring zal bovendien helpen voorkomen dat het vooraf vastgestelde ongeriefniveau wordt overschreden. Adequaat gebruik van verdoving zal ongerief bij metingen verminderen. Daarnaast wordt aandacht gegeven aan een voorspoedig herstel na operaties d.m.v. extra warmte en zacht voer. Er zal veel werk gedaan worden met materialen (zoals celkweken) die uit transgene dieren zijn verkregen. Deze bronnen zullen een belangrijke bijdrage leveren aan het ontrafelen van de oorzaken en het ontstaan van type 2 diabetes. 5 In te vullen door de CCD

5 Publicatie datum 12 oktober 2015 Beoordeling achteraf

Vergelijkbare documenten

Niet-technische samenvatting Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Niet-technische samenvatting Algemene gegevens. 2 Categorie van het project Niet-technische samenvatting 2015246 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Het ontrafelen van de rol die darmflora speelt in het ontstaan van hart- en vaatziekten 1.2 Looptijd van het project 1.3