Risicominimalisatiemateriaal betreffende MIRCERA (methoxypolyethyleenglycolepoëtine beta) voor nefrologen (i.o.)

Transcriptie

1 Risicominimalisatiemateriaal betreffende MIRCERA (methoxypolyethyleenglycolepoëtine beta) voor nefrologen (i.o.) Het stellen van de diagnose van anti-erytropoëtineantilichaam-gemedieerde pure red cell aplasie (PRCA) en het melden van bijwerkingen gerelateerd aan MIRCERA Dit risicominimalisatiemateriaal werd goedgekeurd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) op Roche EU RMP versie 11.0.

2 Inhoud 1. MIRCERA en anti-erytropoëtine-antilichaam-gemedieerde pure red cell aplasie (AEAB-gemedieerde PRCA) 2. Doel van dit risicominimalisatiemateriaal 3. Verlies van werkzaamheid van ESA-behandeling 3.1 Wat moet ik doen als MIRCERA zijn werkzaamheid verliest nadat het werkzaam was bij een patiënt? 3.2 Wat zijn de meest voorkomende oorzaken? 4. Wat gebeurt er bij AEAB-gemedieerde PRCA? 4.1 Bevindingen in bloed en beenmerg 4.2 Wanneer treedt het op? 4.3 Staken van de behandeling met MIRCERA 5. Diagnose van PRCA 5.1 Hemoglobinedaling 5.2 Antilichaamtesten 5.3 Beenmergonderzoek 6. Follow up na PRCA-diagnose 7. Melden van bijwerkingen 8. Vragenlijst 9. Hoe verder informatie te verkrijgen? Testmethodes 2

3 1. MIRCERA en anti-erytropoëtine-antilichaamgemedieerde pure red cell aplasie (AEABgemedieerde PRCA) MIRCERA is een erytropoëtine-stimulerend middel, of ESA. Een zelden ( 1/ tot <1/1.000) voorkomende bijwerking van ESA s is anti-erytropoëtine-antilichaam-gemedieerde pure red cell aplasie of AEAB-gemedieerde PRCA. 2. Doel van dit risicominimalisatiemateriaal Dit risicominimalisatiemateriaal voor MIRCERA (methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta) is beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Dit materiaal beschrijft aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen. Het doel van dit risicominimalisatiemateriaal is: het verhogen van de vroegtijdige alertheid op en kennis over AEAB-gemedieerde PRCA, gerelateerd aan ESA s artsen te stimuleren bijwerkingen van MIRCERA te melden, met name AEAB-gemedieerde PRCA het verhogen van de bewustwording van het belang van het verzamelen van gedetailleerde informatie over AEABgemedieerde PRCA met behulp van een vragenlijst ingevuld door de arts het informeren over het aanbod van Roche om kosteloos antilichaamtesten aan te bieden na ontvangst van een vermoedelijke melding van AEAB-gemedieerde PRCA. Inclusief meldingen waarvan verminderde werkzaamheid met onbekende oorzaak is geassocieerd met MIRCERA. Raadpleeg voor de volledige details over dit onderwerp ook de Samenvatting van de Productkenmerken van MIRCERA, met name rubriek 4.4: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, betreffende belangrijke feiten over erytropoëse stimulerende-middelen / MIRCERA en AEAB-gemedieerde PRCA. 3

4 3. Verlies van werkzaamheid van ESA-behandeling 3.1 Wat moet ik doen als MIRCERA zijn werkzaamheid verliest nadat het werkzaam was bij een patiënt? Onderzoek de belangrijkste mogelijke oorzaken: Hemolyse Ondervoeding IJzerdeficiëntie Aluminiumtoxiciteit Chronisch bloedverlies Inadequate dialyse Ontstekingsstoornissen Multipel myeloom, myelofibrose Overige maligniteiten Hyperparathyreoïdie / osteitis fibrosa Vitaminedeficiëntie - zoals foliumzuur of vitamine B 12 Hemoglobinopathie - zoals alfa- en beta-thalassemie of sikkelcelanemie Bijwerkingen van comedicatie - zoals cytotoxische en immunosuppressieve geneesmiddelen en angiotensineconverterend-enzym-remmers (ACE-remmers) Als geen van deze condities gevonden wordt tijdens de diagnose, moet de anemie volledig onderzocht worden (zie rubriek 5). 3.2 Wat zijn de meest voorkomende oorzaken? Voor verworven PRCA, zijn de volgende oorzaken het meest voorkomend: Lymfoproliferatieve aandoeningen Infecties - zoals parvovirus B19 Systemische auto-immuun ziektes - zoals systemische lupus, reumatoïde artritis Geneesmiddelen - zoals azathioprine, isoniazide, fenytoïne Thymoom - in ongeveer 5% van de gevallen Idiopathisch - in ongeveer 50% van de gevallen 4

5 4. Wat gebeurt er bij AEAB-gemedieerde PRCA? Epoëtine staat de terminale rijping van erytroïde precursor cellen toe en dus de behandeling van anemie als gevolg van chronische nierziekte. AEAB-gemedieerde PRCA is een verworven immuunziekte waarbij de erytropoëse wordt geremd door erytropoëtinespecifieke neutraliserende antilichamen. 4.1 Bevindingen in bloed en beenmerg De huidige diagnostische criteria voor PRCA zijn als volgt gedefinieerd: een daling in hemoglobine van ongeveer 0,1 g/dl/dag reticulocytentelling lager dan 10 tot 20x10 9 /l geen grote wijzigingen in het aantal witte bloedcellen, het aantal trombocyten, of het aantal gedifferentieerde leukocyten normale cellulariteit van het beenmerg, minder dan 1% erytroblasten (in sommige gevallen tot 5% pro-erytroblasten of basofiele erytroblasten), normale myeloïde cellen en megakaryocyten. 4.2 Wanneer treedt het op? Het kortste interval dat gemeld werd tussen de start van de behandeling en het optreden van PRCA, was binnen 2 maanden en het langste interval 90 maanden. 4.3 Staken van de behandeling met MIRCERA Er is consensus dat de behandeling met ESA s gestaakt moet worden bij alle patiënten waarbij AEAB-gemedieerde PRCA is vastgesteld. U moet: onderzoeken of er anti-erytropoëtine antilichamen aanwezig zijn, een beenmergonderzoek uitvoeren. Patiënten mogen niet worden omgezet naar een andere recombinante ESA, vanwege de kruisreactiviteit van antilichamen met endogene erytropoëtine en alle andere recombinante ESA moleculen. 5

6 5. Diagnose van PRCA 5.1 Hemoglobinedaling Europese richtlijnen (European Best Practice Guidelines on Anaemia) adviseren om nadrukkelijk aan PRCA te denken wanneer een met een ESA behandelde patiënt: een plotselinge snelle daling in Hb-concentratie van ongeveer 0,5 1 g/dl/week heeft, ondanks de doorlopende ESA behandeling, of wanneer transfusies van 1 2 units rode bloedcellen per week nodig zijn om het Hb-niveau te handhaven. In deze gevallen dient een beoordeling van het complete bloedbeeld uitgevoerd te worden d.m.v. een bloedfilm-onderzoek en het tellen van de reticulocyten. Een reticulocytentelling lager dan 10 tot 20x10 9 /l wijst sterk op PRCA. 5.2 Antilichaamtesten Op verzoek van een arts, zal Roche het testen of hertesten van serumsamples in een referentielaboratorium aanbieden. Wanneer er sprake is van vermoedelijke of bevestigde AEAB-gemedieerde PRCA of een onverklaard verminderde werkzaamheid (zoals gedocumenteerd in een melding van een bijwerking en/of de vragenlijst) zullen deze testen kosteloos worden uitgevoerd. Afname-instructies zullen naar de arts worden gestuurd. Zie rubriek Hoe verder informatie te verkrijgen?. 6

7 5.3 Beenmergonderzoek Een snelle en aanhoudende verlaging van de reticulocytentellingen vormt aanleiding voor een beenmergonderzoek. PRCA wordt gekarakteriseerd door normale cellulariteit < 1% erytroblasten in sommige gevallen tot 5% erytroblasten met bewijs voor een rode bloedcel precursor blokkade myeloïde en megakaryotische vertakkingen zijn normaal Resultaten van beenmergonderzoek helpen om PRCA te onderscheiden van aplastische anemie en myelodysplastisch syndroom. Als beenmergonderzoek niet mogelijk is, kan een vermoedelijke diagnose worden gesteld, maar de mate van be trouwbaarheid kan dan lager zijn. 6. Follow up na PRCA-diagnose De reticulocytentelling dient regelmatig gecontroleerd te worden gedurende de follow up periode. Dit is de meest geschikte laboratoriumparameter voor rode bloedcelproductie. De reticulocytentelling geeft een indicatie van de beenmergactiviteit met betrekking tot de dagelijkse rode bloedcelproductie. Een daling in hemoglobine zal voorafgegaan worden door een wijziging in de snelheid van de rode bloedcelproductie. Een ongewijzigde reticulocytentelling suggereert dat de behandeling werkzaam is. Elke verlaging in reticulocytentelling moet worden onderzocht. Eén van de voorgestelde diagnostische criteria voor AEAB-gemedieerde PRCA was een absolute reticulocytentelling van 10 tot 20 x 10 9 /l. 7

8 7. Melden van bijwerkingen Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In Nederland kunt u vermoedelijke bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product (zie rubriek 9). Het is belangrijk zoveel mogelijk te weten te komen over vermoedelijke gevallen van AEAB-gemedieerde PRCA mogelijk gerelateerd aan MIRCERA-behandeling. U dient het melden van een bijwerking te overwegen als er: sprake is van bevestigde AEAB-gemedieerde PRCA zoals positieve AEAB-bevindingen of beenmergonderzoek waaruit PRCA blijkt sprake is van vermoedelijke AEAB-gemedieerde PRCA met onvoldoende of geen uitsluitende resultaten, waaronder followup van bijgewerkte onderzoeksresultaten en bijgewerkte resultaten van doorlopende controle van deze patiënten sprake is van onverklaard verminderde werkzaamheid, in het bijzonder: na het uitsluiten van alternatieve oorzaken van PRCA (zie rubriek 3) als een patiënt eerder een stabiele hemoglobineconcentratie had na vaststellen van de MIRCERA-dosis (d.w.z. niet tijdens de titratie). Verminderde werkzaamheid kan zichtbaar worden door refractaire anemie, grote dosisverhoging van de al vastgestelde dosis MIRCERA of afname van werkzaamheid. Onderzoek gevallen van vermoedelijke AEAB-gemedieerde PRCA of onverklaard verminderde werkzaamheid door middel van anti-erytropoëtine antilichaamtesten en hematologische consultatie. 8

9 8. Vragenlijst Na ontvangst van een melding van een bijwerking van AEABgemedieerde PRCA of verminderde werkzaamheid zal Roche een vragenlijst naar de rapporterende arts sturen. De vragenlijst heeft als titel: MIRCERA - Guided Questionnaire for: Anti-Erythropoietin Anti body Mediated Pure Red Cell Aplasia, Inadequate Response to Epoetin Treatment, Anemia Refractory to Epoetin Treatment, Unex plained Loss of Effect of Epoetin Treatment De informatie die al is ontvangen, zal in de vragenlijst opgenomen worden. Indien nodig, zullen deze verzamelde gegevens ondersteuning bieden bij de communicatie over een substantiële wijziging, bijvoorbeeld via een update van de productinformatie. De vragenlijst verzamelt gegevens over bijvoorbeeld: diagnostische resultaten die de diagnose of klinische verdenking bevestigen relevante co-morbiditeiten of comedicatie alternatieve condities die een plotselinge daling in hemoglobine kunnen verklaren blootstelling aan de verschillende epoëtines die op de markt zijn met betrekking tot de aanvang van de eerste signalen/ symptomen die zouden kunnen wijzen op AEAB-gemedieerde PRCA. Deze vragenlijst wordt alleen gebruikt wanneer MIRCERA buiten een klinische studie om wordt gebruikt. In klinische studies, zal het studieprotocol leidend zijn in hoe een mogelijke AEAB-gemedieerde PRCA of verminderde werkzaamheid gemeld moet worden. 9

10 9. Hoe verder informatie te verkrijgen? Voor meer informatie over het melden van bijwerkingen met de vragenlijst En voor meer informatie over antilichaamtesten en transport van monsters Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a 3440 AA Woerden Tel: +31 (0) Fax: +31 (0) Voor meer informatie over MIRCERA inclusief literatuur Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a 3440 AA Woerden Tel: +31 (0) Fax: +31 (0) Aanvullende informatie betreffende MIRCERA is beschikbaar in de Samenvatting van de Productkenmerken en de bijsluiter op 10

11 Testmethodes Er zijn twee testmethodes gebruikt tijdens het onderzoeksprogram ma van MIRCERA en zullen gebruikt worden door onderzoekers voor toekomstig onderzoek naar de ervaring met dit geneesmiddel na het op de markt brengen. De eerste methode is een bridging ELISA-test, een methode waar mee anti-erytropoëtine antilichamen en anti- methoxypolyethyleen glycol-epoëtine beta antilichamen (anti-mircera) gekwantificeerd kunnen worden. De tweede methode is een neutraliserende antilichaamtest, een functionele assay gebaseerd op het gebruik van een standaard in vitro test om erytropoëtine of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta activiteit te bepalen. In deze test wordt de erytropoëtine of methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta gestimuleerde proliferatie van een cellijn, die de erytropoëtine-receptor tot expressie brengt, onderzocht, in de aan- en afwezigheid van patiëntenserum. De aan wezigheid van neutraliserende anti-erytropoëtine of antimethoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta antilichamen vermindert of onderdrukt celdeling. Deze methode kan eventueel worden toegepast op monsters waarbij een verschil gevonden werd tussen de antilichaamtiters bepaald door middel van de antilichaam-elisatest en de klinische diagnose. Aangezien de antilichaam-elisa-test een gevoeligheid heeft die een aantal maal hoger ligt dan die van de neutraliserende antilichaamtest, wordt niet verwacht dat deze laatste methode extra klinisch relevante informatie zal opleveren bij monsters waarin een lage antilichaamtiter werd gemeten of bij bevestigde PRCA. 11

12